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Tossicologia = scienza dei veleni Disciplina che studia la natura degli effetti ed i meccanismi di azione lesiva che i composti possono svolgere nei confronti.

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1 Tossicologia = scienza dei veleni Disciplina che studia la natura degli effetti ed i meccanismi di azione lesiva che i composti possono svolgere nei confronti dei sistemi biologici. Oltre che alla valutazione qualitativa degli effetti, la tossicologia è rivolta allo studio quantitativo dello spettro e delle alterazioni biologiche prodotte dall’esposizione a sostanze chimiche. Nel termine “effetto” non è necessariamente insita una connotazione negativa e il termine “tossicologia” è parzialmente sovrapponibile con quello di “farmacologia” sebbene storicamente la tossicologia si sia sempre occupata principalmente delle conseguenze avverse derivanti dall’assunzione di sostanze chimiche.

2 Tossicologia: suddivisa in: T. descrittiva (si occupa della esecuzione di test di tossicità su animali da esperimento); T. dei meccanismi (studia i processi mediante i quali le sostanze esplicano gli effetti tossici sull’organismo); T. normativa (valutazione del rischio connesso all’immissione di una sostanza chimica nel mercato o nell’ambiente). Tossicologia clinica: si occupa del trattamento dei pazienti intossicati da farmaci o da altre sostanze chimiche. Tossicologia ambientale: studia l’impatto che gli inquinanti ambientali hanno sull’uomo, sugli altri organismi biologici e sull’ecosistema. Tossicologia Forense: studia il rapporto tra uomo ed agente tossico in relazione all’applicazione di specifici disposti di legge attraverso la identificazione della sostanza tossica sia nell’organismo umano (liquidi biologici, organi, ecc.) che in altri substrati (materiale in sequestro del mercato clandestino, ecc.) e la valutazione del danno da questa prodotto.

3 Paracelso (XVI secolo): “qualsiasi sostanza è velenosa e nessuna è priva di capacità venefica: solamente la dose fa in modo che una sostanza non sia velenosa” Viene racchiuso il principio secondo il quale ogni sostanza chimica può essere tossica per l’organismo una volta superata la così detta “dose-soglia”

4 DEFINIZIONI MEDICO LEGALE DI VELENO Per veleno si può intendere “ogni sostanza che introdotta nell’organismo cagiona uno stato di malattia ed eventualmente la morte con meccanismo chimico o biochimico”. “Veleno è ogni sostanza che provoca avvelenamento”, Molte sostanze, a seconda della dose e delle circostanze possono agire terapeuticamente o nuocere come veleni.

5 NORMATIVE ED OBBLIGHI IN TEMA DI AVVELENAMENTO Norme del Codice Penale relative all’avvelenamento Art Avvelenamento di acque o di sostanze alimentari. [I]. Chiunque avvelena acque o sostanze destinate all'alimentazione, prima che siano attinte o distribuite per il consumo, è punito con la reclusione non inferiore a quindici anni. [II]. Se dal fatto deriva la morte di alcuno, si applica l'ergastolo Art Altre circostanze aggravanti. Ergastolo. Si applica la pena dell’ergastolo se il fatto preveduto dall’articolo 575 (omicidio) è commesso: 1) omissis; 2) col mezzo di sostanze venefiche, ovvero con un altro mezzo insidioso; 3) con premeditazione; 4) omissis.

6 NORMATIVE ED OBBLIGHI IN TEMA DI AVVELENAMENTO Norme del Codice Penale relative all’avvelenamento Art Nei casi preveduti dagli articoli 582 (lesione personale), 583 (circostanze aggravanti per la lesione personale) e 584 (omicidio preterintenzionale ), la pena è aumentata da un terzo alla metà, se concorre alcuna delle circostanze aggravanti prevedute dall'articolo 576; ed è aumentata fino a un terzo, se concorre alcuna delle circostanze aggravanti prevedute dall'articolo 577, ovvero se il fatto è commesso con armi o con sostanze corrosive circostanze aggravanti sostanze corrosive

7 PERIZIA E CONSULENZA TECNICA

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9 NEL CASO DI ACCERTAMENTO DELLE CAUSE DELLA MORTE IL MAGISTRATO PONE AL PERITO/CONSULENTE IL SEGUENTE QUESITO: “ACCERTI IL PERITO L’EPOCA DELLA MORTE, LA CAUSE ED I MEZZI CHE LA PROVOCARONO. RIFERISCA SU OGNI NOTIZIA UTILE ALLE INDAGINI.”

10 Le sostanze tossiche possono agire con:  Meccanismo chimico  tossicità locale.  Meccanismo biochimico  tossicità sistemica. L’avvelenamento può essere:  Acuto  Cronico Gli effetti tossici possono essere:  Immediati  Ritardati  Reversibili  Irreversibili

11 Fattori che influenzano gli effetti lesivi di un tossico Gli effetti lesivi di una sostanza tossica sono influenzati da fattori estrinseci e da fattori intrinseci. 1. Fattori estrinseci:  natura del tossico  composizione chimica  presenza di impurezze  stabilità e solubilità  vie di somministrazione  endovenosa  inalatoria  intraperitoneale  sottocutanea  intramuscolare  orale  topica

12 INTERAZIONE TRA PIÙ SOSTANZE TOSSICHE  Effetto additivo (si manifesta quando l’effetto combinato di due o più composti chimici è uguale a quello della somma degli effetti individuali di ogni agente. In pratica ogni sostanza tossica agisce come se non fossero presenti anche le altre)  Effetto sinergico (si verifica quando l’effetto combinato di due o più sostanze tossiche è maggiore della somma degli effetti di ogni sostanza presa in considerazione singolarmente)  Potenziamento  Antagonismo  funzionale  chimico  farmacocinetico  recettoriale

13 INTERAZIONE TRA PIÙ SOSTANZE TOSSICHE TOLLERANZA Diminuita risposta all’effetto tossico di una sostanza dovuta ad una precedente esposizione alla stessa o ad una sostanza strutturalmente analoga; si può verificare per:  diminuita quantità di sostanza che raggiunge il sito;  ridotta reattività.

14 DIAGNOSI MEDICO-LEGALE DI AVVELENAMENTO Criteri  circostanziale  anamestico-clinico  anatomopatologico  chimico-tossicologico 1. Circostanziale indagini di sopralluogo 2. Criterio anamestico-clinico Notizie attinenti la storia del sospetto avvelenamento relative alla persona, alle modalità dell’evento, sintomatologia ed eventuale cartella clinica.

15 DIAGNOSI MEDICO-LEGALE DI AVVELENAMENTO 3. Criterio anatomopatologico Utilizza i dati rilevati nel corso dell’esame necroscopico:  esame esterno;  esame autoptico (alterazioni macroscopiche);  quadro anatomopatologico (alterazioni microscopiche). L’indagine autoptica spesso non fornisce dati indicativi della natura del veleno dato che il quadro anatomopatologico, in molti casi di avvelenamento acuto, è caratterizzato unicamente da una congestione poliviscerale non patognomonica. Tuttavia, il criterio anatomopatologico, unitamente al criterio anamnestico-circostanziale, sono fondamentali ai fini della decisione di eseguire, o meno, le successive indagini chimico-tossicologiche e di procedere al corretto repertamento dei campioni biologici da utilizzare per l’esame tossicologico.

16 DIAGNOSI MEDICO-LEGALE DI AVVELENAMENTO 3. Criterio anatomopatologico Di solito l’analisi tossicologica viene effettuata:  quando si hanno reperti macroscopici compatibili o indicativi di avvelenamento;  quando si ha un sospetto generico di avvelenamento;  quando è necessario stabilire se alla vittima di un delitto siano state somministrate sostanze in grado di alterare le sue capacità reattive o di difesa;  per il soddisfacimento del criterio medico-legale di esclusione di altra causa;  talora, nei guidatori rimasti vittime di incidente stradale al fine di ricostruire la dinamica o le cause del sinistro.

17 DIAGNOSI MEDICO-LEGALE DI AVVELENAMENTO 4. Criterio chimico-tossicologico Attiene all’accertamento di una lesività di tipo tossico responsabile della morte mediante la determinazione della natura della sostanza tossica e la sua quantizzazione nei visceri e nei liquidi biologici. Tale criterio si articola in due fasi:  processo di acquisizione del dato;  interpretazione dei dati acquisiti.

18 DIAGNOSI MEDICO-LEGALE DI AVVELENAMENTO 4. Criterio chimico-tossicologico 1. Prima fase Processo di acquisizione del dato chimico-tossicologico A. Dato qualitativo la natura del tossico esogeno deve essere accertata in maniera assolutamente specifica; tale dato si acquisisce attraverso due tipi di indagine:  indagine mirata: la ricerca è limitata ad una sostanza o a sostanze appartenenti ad uno stesso gruppo;  indagine generica: non disponendo di alcun indizio sulla natura della sostanza eventualmente presente, la ricerca può essere affrontata secondo due modalità:  mediante una serie di indagini mirate;  utilizzando metodiche estrattive tradizionali valide per la maggior parte degli xenobiotici organici, e reazioni comuni ad un vasto gruppo di sostanze.

19 DIAGNOSI MEDICO-LEGALE DI AVVELENAMENTO 4. Criterio chimico-tossicologico B. Dato quantitativo necessario per valutare se il tossico è presente a concentrazioni terapeutiche o tossiche; tale dato si acquisisce attraverso due momenti tecnici:  la separazione (cioè il recupero dell’analita dal materiale biologico) utilizzando una metodica estrattiva idonea ed opportuno standard interno;  il rilievo mediante metodiche standardizzate di sicura affidabilità analitica e riproducibilità.

20 DIAGNOSI MEDICO-LEGALE DI AVVELENAMENTO 4. Criterio chimico-tossicologico 2. Seconda fase Interpretazione del dato chimico-tossicologico A. Rappresentatività del dato valutare se i dati acquisiti rispecchiano la situazione tossicologica in atto al momento della morte (trasformazioni putrefattive possono alterare i dati per modificazioni a carico dell’analita o della matrice biologica); B. Criterio tossicocinetico mira a determinare il quantitativo totale del tossico presente nel corpo al momento della morte ed a risalire alla quantità assunta; presuppone l’esatta conoscenza dei dati farmacocinetici della sostanza e di eventuali metaboliti, nonché la conoscenza dell’intervallo di tempo intercorso tra l’assunzione del tossico e la morte. C. Criterio comparativo consiste nel comparare i dati in nostro possesso con i range di valori terapeutici, tossici e letali di riferimento riportati in letteratura.

21 DIAGNOSI MEDICO-LEGALE DI AVVELENAMENTO PROCESSO DIAGNOSTICO DI SINTESI Accertamento del nesso di causalità tra presenza del tossico ed evento letale attraverso la convergenza dei vari criteri. Si parla di veleno senza avvelenamento quando è presente un tossico esobiogeno senza che vi sia stato avvelenamento. L’abuso di sostanze stupefacenti e psicofarmaci nonché la maggiore sensibilità delle sofisticate tecniche analitiche ora disponibili rende questa evenienza sempre più frequente. Si parla di avvelenamento senza veleno quando la sostanza tossica non viene rilevata perché escreta o degradata o assunta a basse dosi.

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23 I PIU’ IMPORTANTI FATTORI CONDIZIONANTI L’INTERPRETAZIONE DEL DATO ANALITICO SONO: FATTORI PRE-ANALITICI FATTORI ANALITICI FATTORI FARMACOCINETICI FATTORI FARMACODINAMICI

24 grado di putrefazione perdita composti idrosolubili (minore concentrazione delle sostanze) inapplicabilità del criterio comparativo (mancanza di riferimenti) In tossicologia forense l’interpretazione delle risultanze analitiche può essere condizionata da: Fattori pre-analitici e analitici modalità di campionamento modalità di conservazione provenienza del materiale biologico tecnica analitica adottata per l’acquisizione del dato da cadavere da vivente per scopi forensi per scopi diagnostici biodegradazioni metaboliche neoformazioni post-mortali ridistribuzione post-mortale su tessuto fresco su tessuto putrefatto

25 Da cadavere PRELIEVO E CONSERVAZIONE DI CAMPIONI DI VISCERI E LIQUIDI BIOLOGICI Per la diagnosi medico-legale di avvelenamento i campioni che vengono prelevati nel corso dell’esame autoptico sono i seguenti:  sangue  bile  urine  encefalo  polmoni  fegato  reni  matrici pilifere  umor vitreo  contenuto gastrico ….. Ogni singolo campione prelevato viene posto separatamente in contenitori a chiusura ermetica e subito posti a –20 °C fino al momento dell’analisi.

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27 SU VIVENTE PER SCOPI DIAGNOSTICI accertamenti in casi di presunto avvelenamento (dato qualitativo e quantitativo) problemi legati a: tossici a lunga incubazione cronologia degli eventi (va considerata l’attività vitale del soggetto in vita)

28 SU VIVENTE PER SCOPI FORENSI NUOVO CODICE DELLA STRADA problema della disponibilità dei campioni (normativa inadeguata alla possibilità di effettuare il campionamento di reperti adeguati su sangue (dato significativo ma di difficile interpretazione sulle basse concentrazioni su urine (non significativo ai fini della utilizzabilità per fini forensi)

29 ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE DEI TOSSICI NELL’ORGANISMO (Fattori farmacocinetici e farmacodinamici) Sia per la scelta del campione da analizzare che per l’interpretazione dei risultati di una indagine tossicologica, è necessario conoscere la disposizione del farmaco ed il suo metabolismo (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione). Di seguito viene riportato il destino metabolico del farmaco, o del veleno, dall’introduzione nell’organismo alla sua eliminazione:

30 DIFFUSIONE E RIDISTRIBUZIONE POST-MORTALE Uno tra i principali problemi, incidenti sulla interpretazione del dato tossicologico, è rappresentato, dopo la morte, dal gradiente di diffusione delle sostanze tossiche che migrano dai siti di alta concentrazione (organi) al sangue (es. diffusione dal fegato e dai polmoni verso vena cava inferiore e arterie e vene polmonari dai quali vasi può avvenire la diffusione nella cavità cardiaca). Per molti tossici la concentrazione nel sangue cadaverico è drammaticamente sito-dipendente la concentrazione nel sangue cadaverico può non essere speculare a quella ante-mortem. Può quindi accadere che una valutazione sui livelli di tossicità porti ad una falsa interpretazione di overdose letale.

31 DIFFUSIONE E RIDISTRIBUZIONE POST-MORTALE Solo uno studio approfondito dei livelli in vari distretti coprorei e in campioni di sangue prelevati da vari siti si presenta come l’unica soluzione ad interpretare una reale intossicazione con esito fatale. Altri problemi interpretativi si presentano poi quando la putrefazione è in stato avanzato e dove non solo la diffusione e ridistribuzione post-mortale vengono accentuate, ma si possono verificare laterazioni o decomposizioni delle sostanze ricercate con conseguenti difficoltà interpretative. Inoltre in alcuni casi è possibile che avvenga una neoproduzione della stessa sostanza che deve essere valutata. Un caso caratteristico è quello della neoproduzione di alcool durante la putrefazione che può incidere anche notevolmente sulla valutazione del tasso alcoolemico specie per discernere se l’acool rilevato possa essere dovuto ad ingestione o neoproduzione durante la putrefazione.

32 ACCERTAMENTO ALCOOLEMICO SU CADAVERE Si deve tener conto della neoproduzione di alcool etilico durante la putrefazione I batteri presenti nella putrefazione attaccano gli zuccheri con produzione di alcool etilico che si ritrova nel sangue mentre altri liquidi biologici come urina e umor vitro non sono alterati. IN CASI DOVE SI SOSPETTI UN’AZIONE PUTREFATTIVA L’ALCOOLEMIA NON DEVE QUINDI ESSERE DETERMINATA SUL SANGUE MA SOLO SU LIQUIDI BIOLOGICI ALTERNATIVI

33 NEOPRODUZIONE DI ALCOOL ETILICO Da tempo è conosciuta e discussa la produzione di alcool etilico ad opera di microorganismi presenti nei processi putrefattivi.La letteratura scientifica è piuttosto discordante sui valori di Blood Alcohol Concentration (BAC) da utilizzare per dare una corretta interpretazione di assunzione o neoproduzione di alcool, ( mg/100ml). Nel caso di basse concentrazioni postmortali di alcool nel sangue alcuni autori propongono di valutare la contemporanea negatività di altre matrici quali urine ed umor vitreo più idonee per la valutazione di assunzione di alcool perché meno soggette alla neoformazione di alcool.

34 RELAZIONE TRA LIVELLI EMATICI E URINARI RAPPORTO URINA/SANGUE 1,33:1

35 RAPPORTO TRA SANGUE E VARI LIQUIDI BIOLOGICI UTILIZZABILI PER INTERPRETARE IL DATO ALCOLOLEMICO SU CADAVERI IN STATO DI PUTREFAZIONE

36 METODO DI CALCOLO MEDIANTE REGRESSIONE LINEARE

37 L’umor vitreo (UV), detto anche corpo vitreo, è una sostanza gelatinosa, trasparente ed incolore situata all’interno del bulbo oculare. Si ritiene che possa costituire una valida matrice in alternativa al sangue nei casi in cui questo non sia disponibile (shock emorragico, putrefazione, soggetti carbonizzati, etc.). Le sostanze stupefacenti debolmente legate alle proteine plasmatiche, quelle con sufficiente liposolubilità per attraversare la barriera emato/retinica e quelle con basso peso molecolare (e idrosolubili) possono diffondere dal torrente ematico all’umor vitreo. UMOR VITREO

38 L’utilizzo dell’umor vitreo presenta numerosi vantaggi: estrema facilità di prelievo; particolare posizione anatomica che lo protegge dagli insulti esterni; sufficiente isolamento dall’ambiente circostante, con minore possibilità di contaminazione e/o decomposizione rispetto ad altri substrati organici. Studi recenti hanno inoltre dimostrato che l’umor vitreo è un substrato che subisce meno, rispetto ad altri distretti, il fenomeno della ridistribuzione postmortale. Inoltre, tale matrice biologica fornisce risultati più omogenei e riproducibili posta l’assenza di sostanze lipidiche interferenti; ciò lo rende più facilmente analizzabile rispetto ai campioni di encefalo o di altri ad elevato contenuto lipidico. UMOR VITREO

39 N. Barbera, V. Arcifa, V. Rimmaudo, G. Spadaro e G. Romano UMOR VITREO E’ da rilevare che il rapporto [Morfina] S/UV si mantiene nettamente superiore ad 1 sino alla prima ora in ragione del fatto che la morfina attraversa la barriera emato-retinica con una certa lentezza. Successivamente, si ha una netta inversione di tale rapporto, in seguito alla rapida riduzione delle concentrazioni ematiche di morfina.

40 N. Barbera, V. Arcifa, V. Rimmaudo, G. Spadaro e G. Romano UMOR VITREO raffronto morfina-6-mam umor vitreo/encefalo

41 NESSO DI CASUALITA’ La dimostrazione dell’esistenza di un nesso causale tra l’agente tossico ed evento letale o tra presenza del tossico ed alterazione comportamentale, costituisce, allorquando si operi in termini di imputabilità e/o perseguibilità amministrativa e/o penale, uno dei requisiti fondamentali per la diagnosi di avvelenamento e per la valutazione dello stato soggettivo. Esigenza che nella prassi tossicologico-forense, articolata sul duplice fronte degli accertamenti condotti su vivente o su materiale cadaverico, è soddisfatta solo dall’esatta interpretazione dei risultati analitici il cui ottenimento, sotto il profilo tecnico-operativo, è legato alla scelta delle procedure di analisi, alle modalità di acquisizione, di conservazione e manipolazione dei campioni e alle capacità di valutazione delle modificazioni discendenti dallo stato di degradazione del materiale biologico.


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