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Alessandro Peri Dip. Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia Università degli Studi di Firenze IPONATREMIE E SINDROME DA INAPPROPRIATA.

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1 Alessandro Peri Dip. Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia Università degli Studi di Firenze IPONATREMIE E SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH

2 IPONATREMIA Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sodio al di sotto di 135 mEq/L UN PROBLEMA CLINICO RILEVANTE IPONATREMIA NEL 15-30% DEI PAZIENTI RICOVERATI Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10th, 300–313

3 CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE IPOTONICHE NON IPOTONICHE Osmolarità plasmatica 2x[Na + ]pl. + glicemia (mg/dl)/18 + azotemia (mg/dl)/2.8

4 CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE IPOTONICHE NON IPOTONICHE Pseudo-iponatremia Presenza di concause di iponatremia Iperglicemia (ogni  di 100 mg/dl oltre 100 provoca  natremia di circa 2 mEq/L) IPONa. CON  Osm. Pl. IPONa. CON = Osm. Pl.

5 IPONATREMIE IPOTONICHE Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589 ESPRESSIONE DI UN ECCESSO DI H 2 O RISPETTO AL CONTENUTO DI Na + CHE PUO’ ESSERE NORMALE, INCREMENTATO O DIMINUITO ECCESSO DI H 2 O ECCESSIVO INTAKE DI H 2 O CON NORMALE CAPACITA’ ESCRETORIA ALTERATA CAPACITA’ ESCRETORIA RENALE DI H 2 O Polidipsia primaria In base al volume extra-cellulare (VEC) IpoNa + con  VEC IpoNa + con = VEC IpoNa + con  VEC

6 Vol. extracell. Cause H2OH2ONa + Na + extracellulare H 2 O corporea totale Na + = Na + H2OH2O H2OH2O Ipovolemia Perdite gastrointestinali M. Addison Diuretici Nefropatie Na + -disperd. Cerebral salt wasting s. Euvolemia SIADH Ipocortisolismo (  ACTH) Ipotiroidismo Ipervolemia Insufficienza cardiaca Cirrosi Sindrome nefrosica Insufficienza renale IPONATREMIE IPOTONICHE X

7 Terminologia: da SIADH  (s. da inappropriata secrezione di ADH a SIAD  (s. da inappropriata antidiuresi). Feldman et al., 2005

8 CAUSE DI SIAD(H) NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH) ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi. DISORDINI NEUROLOGICI Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici FARMACI MALATTIE POLMONARI Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva MISCELLANEA Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea

9 SIAD(H) E PATOLOGIE POLMONARI Secrezione ectopica di ADH da parte di neoplasie polmonari maligne. Ridotto tono inibitorio vagale sulla secrezione di ADH.

10 CAUSE DI SIAD(H) NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH) ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi. DISORDINI NEUROLOGICI Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici FARMACI MALATTIE POLMONARI Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva MISCELLANEA Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea

11 FARMACI E SIAD(H) Oppioidi (morfina) Inibitori re-uptake serotonina Antidepressivi triciclici (es. amitriptilina) Antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni) Antitumorali (vincristina, vinblastina, ciclofosfamide e.v.) Bromocriptina Carbamazepina “Ecstasy” FANS Sulfaniluree I generazione (clorpropamide,tolbutamide) Ciclofosfamide e.v. Carbamazepina Inibitori pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo )  SECREZIONE ADH  SENSIBILITA’ AD ADH Amiodarone

12 SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI Iponatremia ipotonica “ Inappropriata” osmolalità urinaria (>100 mOsm/kg H 2 0) Clinicamente euvolemia (assenza di edemi o segni deplezione volume) Normale funzione renale, surrenalica, tiroidea “Inappropriata” eliminazione urinaria di Na + (>30 mEq/L) con normale assunzione Na + e H 2 0 Bartter FC and Schwartz WB 1967 Am J Med 42: 790–806 No recente uso di diuretici

13 Test carico idrico (20 ml/kg) ( escrezione 100 mOsm/kg ) L ivelli di AVP (inappropriatamente elevati per Osm pl ) Reynolds RM and Seckl JR 2005 Clin Endocrinol 63: SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MINORI

14 Considera: iperglicemia o pseudoiponatremia Iponatremia Osmolalità plasm ridotta normale/alta VEC aumentato normale ridotto Osmolalità urin >100mosm Kg H 2 0<100mosm Kg H 2 0 Considera: scompenso cardiaco, cirrosi, s. nefrosica Considera: polidipsia Considera: perdita di liquidi gastro- int., m. di Addison, “Cerebral salt- wasting syndrome”, nefropatie Na- disperdenti, diuretici Considera: SIAD(H), ipocortisolismo, ipotiroidismo Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab Flowchart diagnostica delle iponatremie

15 TERAPIA DELLE IPONATREMIE Valutazioni fondamentali: Caratterizzazione del tipo di iponatremia. Individuazione della eziologia. Se possibile, rimuovere la causa. Valutare la presenza o meno di sintomi (dipendono sia dall’entità del deficit di Na che dalla rapidità con cui il deficit si è instaurato). Di solito sono prevedibili sintomi neurologici più o meno marcati per Na < mEq/l

16 Na + <120 mEq/LNa + <110 mEq/L Letargia Anoressia Nausea, vomito Irritabilità Cefalea Debolezza muscolare Crampi Sonnolenza Confusione Depressione riflessi Estensione plantare Convulsioni Coma Morte IPONATREMIA: CLINICA Modificato da Baylis PH 2003 Int J Biochem Cell B 35: 1495–1499

17 TERAPIA IPONATREMIA SINTOMATICA EUVOLEMIA RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMO O IPOSURRENALISMO VALUTARE VEC IPOVOLEMIAIPERVOLEMIA Sal. isotonica ev (0.9%) Sal. ipertonica (3%) + FUROSEMIDE DURATA ACUTA (<36-48h ) Sal. ipertonica (3%) + FUROSEMIDE CRONICA 1-2 mEq/L/h 0.5 mEq/L/h

18 TERAPIA IPONATREMIA ASINTOMATICA RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMO O IPOSURRENALISMO VALUTARE VEC EUVOLEMIA IPOVOLEMIA IPERVOLEMIA IDRATAZIONE per os o ev con Sal. isotonica (0.9%) RESTRIZIONE IDRICA (+ dieta ipersodica 10g/die) RESTRIZIONE IDRICA + FUROSEMIDE

19 TERAPIA IPONATREMIA: LA “RESTRIZIONE IDRICA ” Somministrare liquidi pari al volume urinario del giorno precedente ml In assenza del volume urinario si consiglia di iniziare con ml/die Non deve essere fatta “a caso”

20 ….we recommend a target rate of correction that does not exceed 8 mEq/L/24h Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589 In linea di massima provocare un aumento del Na + pl. di 0.5 mEq/L/h (solo in casi gravi e sintomatici, 1-2 mEq/L/h, nelle fasi iniziali). Sono stati descritti casi di MPC con incrementi di Na + di 9-10 mEq/L/24h o 19 mEq/L/48h TERAPIA IPONATREMIA Quale velocità di correzione? REGOLA FONDAMENTALE: evitare correzioni troppo rapide!!

21 Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589 i.e. taurine, glutamate, myoinositol, phosphocreatin

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23 ALTRI INTERVENTI FARMACOLOGICI NELLE IPONATREMIE NORMO- ED IPERVOLEMICHE IERIOGGI...E DOMANI Demeclociclina Causa DI nefrogenico Effetto ritardato Possibile nefrotossicità Litio Causa DI nefrogenico Effetti coll. SNC Cardiotossicità Fenitoina  Secrezione ADH Scarsa efficacia Urea Diuresi osmotica No in insf. ren. o epat Scarsa palatabilità Antagonisti *non-peptidici V2R *antag. peptidici: risultati non soddisfacenti per effetti misti anche di tipo agonista

24 da: Chen et al., Nat Cl Pr Nephrol, 2:82-95, 2007 I VAPTANI, legandosi ai recettori V2, bloccano l’azione dell’AVP sulla ritenzione di H 2 O, agendo quindi con effetto “acquaretico” (eliminazione di H 2 O pura e non elettroliti!).

25 H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O V2RV2R AVP AQP2 TUBULO COLLETTORE AC cAMP ATP PKA GαsGαs MECCANISMO D’AZIONE DEI VAPTANI Effetto acquaretico urine sangue P P P P

26 Schrier et al., NEJM, 355: , 2006 Tolvaptan Placebo VAPTANI E CORREZIONE DELLA IPONATREMIA

27 Na (mEq/l) Giorno Salina ipertonica + furosemide Restriz. idrica Tolvaptan 15 mg/die Tolvaptan 30 mg/die Tolvaptan 15 mg/die Tolvaptan 15 mg ogni 2 gg ESEMPIO DI TRATTAMENTO CON TOLVAPTAN Caso di iponatremia secondaria a SIAD(H) in paz con polmonite * Netto miglioramento delle condizioni generali *

28 Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10th, 300–313 Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589 Feldman BJ et al 2005 N Eng J Med Med 352: 1884–1890 (SIADH nefrogenica) Palmer BF 2003 Trends Endocrinol Metab 14: (Cerebral Salt Wasting syndrome) Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3: Schrier RW et al N Engl J Med 355: (SALT2 trial) Indicazioni bibliografiche Turchin A et al 2003 N Eng J Med 349: (Pseudoiponatremia) Peri A 2012 J Clin Endocrinol Metab 98:


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