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“NAO: un nuovo approccio terapeutico per la Fibrillazione atriale” Ospedale San Giacomo di Novi Ligure (AL) 9 Maggio 2014 Dott. Sergio Agosti Cardiologo,

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1 “NAO: un nuovo approccio terapeutico per la Fibrillazione atriale” Ospedale San Giacomo di Novi Ligure (AL) 9 Maggio 2014 Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) NAO: utilizzo pratico nel mondo reale

2 Fibrillazione atriale (FA) FA è il più comune disturbo del ritmo cardiaco 1 Si stima che 1 individuo su 4 di età ≥ 40 anni svilupperà FA 1 Nel 2010 erano 6,3 milioni i pazienti di USA – Europa e In Italia con una FA diagnosticata 2 A causa dell’invecchiamento della popolazione, si prevede che questo numero raddoppierà entro i prossimi 30 anni 3 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110: Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec Go AS, et al. JAMA 2001;285:

3 La prevalenza della FA aumenta con l’età Go AS, et al. JAMA 2001;285: prevalenza di FA (%) Popolazione generale Età >60 anni>80 anni 0,95 % 3,8 % 9,0 %

4 Agosti S, Morelloni S. Investigators

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6 FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Edoxaban Apixaban RivaroxabanDabigatran AVERROES Pubblicato 2011 AVERROES Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 ENGAGE AF TIMI 48 Pubblicato 2013 ENGAGE AF TIMI 48 Pubblicato 2013 ROCKET Pubblicato 2011 ROCKET Pubblicato 2011 RE-LY Pubblicato 2009 RE-LY Pubblicato 2009

7 TAO e NAO nell’FA in Italia Warfarin: 1960 Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013 Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013 Apixaban (Eliquis): gennaio 2014 Edoxaban (Lixiana): 2015?

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9 Guidelines for AF management 9 ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429; CCS guidelines: Skanes AC et al. Can J Cardiol 2012;28:125–136; You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S;

10 Come comportarsi di fronte ad indicazione a NAO…..

11 A quali pazienti somministrare NAO

12 Selezione all’ingresso

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14 Attuali autorizzazioni NAO FDAEMA Dabigatran-Prevenzione stroke in FANV -Prevenzione TVP dopo chirurgia ortopedica Rivaroxaban-Prevenzione stroke in FANV -Prevenzione TVP dopo chirurgia ortopedica -Trattamento TEV (TVP o TEP) -Prevenzione stroke in FANV -Prevenzione TVP dopo chirurgia ortopedica -Trattamento TEV (TVP o TEP) Apixaban-Prevenzione stroke in FANV -Prevenzione TVP dopo chirurgia ortopedica

15 Criteri di inclusione trials NAO 1. FA non valvolare documentata e 2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus: a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica b. LVEF <40% c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore d. Età ≥75 anni e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione

16 Piano Terapeutico

17 Criteri di inclusione trials NAO

18 Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato ai NAO

19 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

20 “Stressare” l’importanza della compliance

21 QD per Xarelto ed Edoxaban BID per Eliquis e Pradaxa ( durante i pasti)

22 22 Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* Dispnea Vertigini Edemi periferici Affaticabilità Tosse Dolore toracico Artralgia Mal di schiena Rinofaringite Diarrea Infezione delle vie urinarie Infezione delle vie aeree superiori Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: RE-LY ® : eventi avversi più comuni

23 Cosa fare in caso di dimenticanza

24 The 6-hour rule Time since missed doseRecommendation <6 hoursThe patient should take the ‘missed’ dose >6 hoursThe patient should wait until their next scheduled dose

25 Conoscere la funzione renale (clearance creatinina) ed epatica del paziente

26 Funzione renale prima di iniziare la terapia NAO 80% di Dabigatran escreto per via renale 30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale

27 Peso (Kg) x (140 – età) Formula di Cockcroft e Gault Creatininemia (mg/dl) x 72 X 0.85 (donne) GFR (ml/min): Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

28 Peso (Kg) x (140 – età) Creatininemia (mg/dl) x 72 X 0.85 (donne) GFR (ml/min): Sesso: femmina Età: 89 anni Creatinina: 1 mg/dl Peso: 47 kg GFR 28 ml/min

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30 NAO Funzione epatica prima di iniziare la terapia Dabigatran non ha metabolismo epatico 70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica

31 Decidere la dose giusta

32 DABIGATRANRIVAROXABAN ClCr <15 ml/minnon raccomandato ClCr ml/minnon raccomandato (75 mg BID in USA) ClCr ml/min110 mg BID ClCr ml/min15 mg/die ClCr >50ml/min150 mg BID20 mg/die Dosaggio NAO nell’IR

33 APIXABAN Se due di tre: età >80 anni Creatinina > 1,5 mg/dl peso <60 Kg Utilizzare 2,5 mg BID Altrimenti 5 mg BID ClCr ml/min Utilizzare 2,5 BID

34 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

35 Controlli clinici: QUANTI?

36 Controlli clinici: COSA CHIEDERE? Terapia concomitante Diatesi emorragica Compliance (BID)

37 Paziente Fragile

38 Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Controlli clinici:

39 NO Monitoraggio - SI Misurazione Dabigatran etexilato APTT: qualitativo TT e ECT: quantitativi

40 Apixaban e Rivaroxaban PT (tempo di protrombina): qualitativo Test anti-Fxa: quantitativo

41 -Dabigatran-Apixaban-Rivaroxaban NAO: controlli clinici -Apixaban-Rivaroxaban

42 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

43 Come gestire lo switch

44 Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start NAO INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi: /TH Warfarin NAO LMWH NAO Start NAO 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start NAO al momento della sospensione Infusione continua NAO

45 Warfarin NAO Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità: INR<2 per Dabigatran e Apixaban INR<3 per Rivaroxaban o unificare tutti a INR<2?

46 O unificare tutti a INR<2? ROCKET AF ha mostrato un eccesso di sanguinamenti maggiori e minori, durante i primi 7 giorni di trattamenti con NAO nei pazienti TAO- experienced (1,54% rivaroxaban, 0,2% TAO) 1 nessun aumento di sanguinamento negli stessi pazienti del RELY e ARISTOTELE 2 1 Ann Inter Med 2013; 158; Circulation 2010; 122:

47 NAO Warfarin NB Poiché NAO possono determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione dei NAO Funzione renale (ClCr) Start Warfarin 3 gg prima della sospensione di NAO Start Warfarin 2 gg prima della sospensione di NAO ClCr > 50 ml/minClCr ml/min

48 Switching tra i NAO dispepsia con il Pradaxa mancanza di efficacia (Apixaban e Rivaroxaban non sono superiori per lo Ischemico) scarsa compliace (da BID a QOD) allergie

49 Cardioversione

50 CARDIOVERSIONE ELETTRICA : STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM BID = twice daily. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr n: Dabigatran 150 mg BID Warfarin Stroke/systemic embolism (%) P=0.71 P= Dabigatran 110 mg BID

51 Quale gestione in ambito chirurgico

52 un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni ARISTOTELE: procedure su pazienti NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…) NAO: chirurgia elettiva

53 Sospensione NAO: pre intervento

54 IN SINTESI sospendere Rivaroxaban e Apixaban 1-2 giorni prima per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina

55 Quale gestione sugli impianti di PM e ICD (HRD)

56 Dabigatran: impianto PM e ICD (HRD) Am J Cardiol Apr 15;111(8): Studio su 25 pazienti Impianto o sostituzione HRD senza embricazione con LWMH Utilizzato Dabigatran 150 mg o 75 mg Ultima dose pre impianto 16 ore in media (range 1-48 h) Prima dose post impianto 17 ore in media (range 2-48) 11 pazienti non hanno interrotto il Dabigatran Nessuna complicanza seria emorragica o tromboembolica

57 Pazienti con SCA

58 Nello studio RE-LY ® : 3,4 – Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA oppure clopidogrel durante lo studio – Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento – Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro fattori di rischio ed alle loro preferenze RE-LY ® : analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti 1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4. Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40 Dabigatran: SCA

59 Gestione dei pazienti con SCA in NAO In caso di STEMI: PCI primaria (approccio radiale) Non raccomandata UFH o LWMH fino alla scomparsa dell’effetto dei NAO In caso di NSTEMI: Se non è urgente, posticipare coronarografia fino ad una riduzione dell’effetto dei NAO Scoagulazione periprocedurale (UFH o bivalirudina) Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

60 Interazioni farmacologiche

61 Interazioni Warfarin-farmaci CYP 450

62 Cellule intestinali P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab Dabigatran etexilato J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran

63 Metab Livelli plasmatici di Dabigatran J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran etexilato Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna P-gp Cellule intestinali

64 Dabigatran etexilate e glicoproteine-P DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details. Dec 2011 Verapamil (forte P-gp inibitore) Amiodarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore) UTILIZZO CON CAUTELA

65 KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE CONTROINDICAZIONE Dabigatran etexilato

66 CYP3A4 and P-GP inhibitors -May ↑ the serum concentration of rivaroxaban and apixaban (Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir) CYP3A4 and P-GP inducers -May ↓ the serum concentration of rivaroxaban and apixaban Anticoagulants -↑ risk of bleeding NSAIDs and platelet aggregation inhibitors -↑ risk of bleeding Rivaroxaban e Apixaban Drug Interactions

67 Protesi meccaniche?

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71 Cosa fare in caso di complicanza emorragica

72 Pazienti con emorragia Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave con pericolo di vita Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Considerare rFVlla o PCC* Filtrazione su carbone* *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127 E l’antidoto…? Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti

73 Esiste un antidoto?

74 Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB) Ha conformazione simile alla trombina Elevatissima affinità (350 vv vs trombina) Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto) dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti Blood May 2;121(18): AHA Congress 19/11/2013 Fase II (145 volontari sani) ben tollerato immediato, completo e mantenuto blocco dell’anticoagulazione nessun effetto procoagulante

75 Antidoto Fattore X Andexanet alfa Fase II (volontari sani), su inibitori Fattore X Bolo e infusione ev per 2 h Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante Nessun effetto procoagulante

76 Sanguinamenti intracranici

77 Proteine vitamina K dipendenti proteina Matrix GLA (o MGP) Emorragie cerebrali Ictus emorragico

78 Managing Rivaroxaban

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80 GRAZIE PER L’ATTENZIONE Mail:


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