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L’impiego di nab-paclitaxel nel trattamento terapeutico del carcinoma mammario metastatico (in prima/seconda linea) Dott.ssa Agnese Latorre Istituto Tumori.

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1 L’impiego di nab-paclitaxel nel trattamento terapeutico del carcinoma mammario metastatico (in prima/seconda linea) Dott.ssa Agnese Latorre Istituto Tumori ”Giovanni Paolo II” Oncologia Medica – Bari Direttore: Dr. Vito Lorusso Ostuni, 23 ottobre 2012

2 Descrizione del paziente Donna di 63 anni, in abs, sottoposta a MR dx ad ottobre del 2000 per CDI G3 T3N+(3/25)M0. RE 20%, RPg 35%, Mib-1 32%. CMF adiuvante per 6 cicli + Tamoxifene A Novembre del 2003 viene sottoposta a MR sx per CLI T1N0M0 G1. RE-, RPg < 5%, Mib-1 10%. Navelbine adiuvante x os per 3 cicli + Anastrozolo adiuvante per 5 anni.

3 Diagnosi A settembre 2008 comparsa di linfoadenopatia in sovraclaveare dx. Agobiopsia: E.I. metastasi linfonodale di ca. solido G3, compatibile con l’origine mammaria. TAC T-B: interessamento linfonodale in sede preclaveare e in fossa sovraclaveare. dx PET TB: iperaccumulo (SUV max 7,8) in sede sovraclaveare dx, riferibile a linfoadenopatia.

4 Intervento: CT di 1°linea Ottobre 2008: inizia CT di 1° linea con Doxorubicina Liposomiale non pegilata + CTX (protocollo di studio) x 6 cicli con RC cutanea e linfonodale. Segue RT complementare su regione sovraclaveare dx (D.T. 50 Gy dal 21/07/09 al 25/08/09) con residuo voluminoso linfedema dell’arto superiore omolaterale. Inizia terapia di mantenimento con Exemestane.

5 Storia Clinica: 2° recidiva Gennaio 2010: recidiva locale cutanea a livello della spalla dx e della parete toracica in sede pericicatriziale. PET TB: piccole linfoadenopatie ad ↑ uptake in sede laterocervicale e sovraclaveare dx (SUV max 4,5). TAC negativa. BIOPSIA delle lesioni cutanee allo scopo di ottenere una caratterizzazione IIC EI: infiltrazione cutanea e sottocutanea di CD della mammella. ER 70%, PgR 20%, MiB/1 35%. HER2/neu: 1+.

6 Intervento: CT di 2°linea - Febbraio 2010: inizia CT con Taxotere 50 mg/mq e Gemcitabina 1000 mg/mq ogni 2 settimane x 10 somministrazioni, fino a luglio, ottenendo una RC cutanea. Sospende il trattamento CT per tossicità gastroenterologica (diarrea G3) e neurotossicità G3. TC T-B negativa. CEA e CA15.3 nella norma. - Agosto 2010: inizia terapia ormonale di mantenimento con Fulvestrant 250 mg ogni 28 giorni.

7 Storia Clinica: 3° recidiva - A Dicembre 2010: (solo 5 mesi ) nuova recidiva locale cutanea in regione deltoidea e parete toracica ant. - TC- TB: negativa oncologicamente. - RM SPALLA DX: ispessimento distrettuale della cute e del sottocute, con tralci fibrosi che in profondità raggiungono il versante esterno del muscolo deltoide. Alcune nodulazioni sottocutanee (del diametro tra 5 e 7 mm) a ridosso del muscolo deltoide senza evidenti segni di infiltrazione diretta del muscolo e dell’osso.

8 Intervento - La pz. non desidera intraprendere un nuovo trattamento CT. - Sospende Fulvestrant e inizia terapia con Letrozole ( gennaio 2010) ottenendo una RP.

9 Storia Clinica: 3° recidiva Dicembre 2011: franca PRO clinica cutanea alla spalla e parete toracica ant. e post. ( indurimento e arrossamento della cute con piccoli noduli rossastri rilevati in sede pericicatriziale) CEA e CA15-3 nella norma. CA125: 65 mg/dL. TC- TB: negativa oncologicamente.

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11 “Based on the available data, the Task Force recommends sequential monotherapy as the preferred choice in advanced disease, in the absence of rapid clinical progression, life- threatening visceral metastases, or the need for rapid symptom and/or disease control.” Decisione Terapeutica:

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13 Randomisation (1:1) n = 460 NAB-P 260 mg/m 2 iv over 30 min q3w No standard premedication Paclitaxel 175 mg/m 2 iv over 3 hrs q3w Standard premedication with dexamethasone and antihistamines Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 Phase III Trial of nab-Paclitaxel Compared with Polyethylated Castor Oil-Based Paclitaxel in Women with Breast Cancer

14 Trial CA-O12 Prior Chemotherapy nab-Paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Anthra (Adj and/or M1) 77%78% Anthra for M1 50%58% Prior Chemo for M1 None 1 regimen 2 regimens > 2 regimens 42% 41% 10% 7% 40% 43% 16% 2% Gradishar et al. J Clin Oncol 23: Nov 2005.

15 Fase III: ABRAXANE ® prolungato “time to disease progression” in tutti i pazien ti Note: P value from log-rank test Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 P = HR = 0.75 Paclitaxel (n = 224) NAB-P (n = 229) Median = 23.0 wks (19.4–26.1) Median = 16.9 wks (15.1–20.9) Proportion not progressed Wk Median TTP was significantly longer with NAB-P vs. solvent-based paclitaxel for all patients (23.0 vs weeks; HR = 0.726; P = 0.002)

16 Heavily pre-treated, taxane-refractory patients PATIENT COHORTS nab-Paclitaxel QW Regimen Phase II Trial in Taxane-Refractory MBC: Trial Design Study initiated at 100 mg/m 2 qw 3 of 4 wks. Because minimal toxicities were observed at this dose and schedule, protocol was amended to include additional cohort of patients to receive 125 mg/m 2 qw 3 of 4 wks. Each cohort was analyzed separately. Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856 nab-Paclitaxel 100 mg/m 2 qw 3/4 n = 106 nab-Paclitaxel 125 mg/m 2 qw 3/4 n = 75

17 qw or q3w ABRAXANE ® vs q3w docetaxel: (RECIST) sperimentatore-ORR Gradishar W, et al. J Clin Oncol, 2009; 27(22): A vs B; P = A vs C; P = B vs C; NS NS, not significant ABRAXANE ® A vs D NS B vs D P = C vs D P < mg/m 2 q3w (A: n = 76) 100 mg/m 2 3q4w (B: n = 76) 150 mg/m 2 3q4w (C: n = 74) Docetaxel 100 mg/m 2 q3w (D: n = 74) ORR

18 Intervento Sospende Letrozolo. In data 24/11/2011 inizia CT con nab-paclitaxel 260 mg/mq q 3/w. Dopo il 1° ciclo la pz rinvia la CT di una settimana per neutropenia G2 e neuropatia G1. Continua la CT ogni 21 gg. con supporto di G-CSF 4 fl x ciclo Dopo il 4° ciclo RP cutanea >75%. TC-TB negativa Continua nab-paclitaxel

19 Follow up: dopo 4 cicli di nab-paclitaxel

20 dopo 6 cicli di nab-paclitaxel: - RC cutanea - Neurotossicità G2-3 - Ipertrigliceridemia (332mg/dl) - SCAN osseo: neg - TC T-B: neg. - continua nab-paclitaxel

21 Follow up: dopo 6 cicli di nab-paclitaxel

22 Controllo degli eventi avversi  a partire dall’8° ciclo il nab-paclitaxel viene ridotto alla dose di 220mg/mq (per neuropatia G3)  terapia di supporto per la neurotossicità (neurotrofici, vitaminici)  controllo con la dieta della ipertrigliceridemia  profilassi secondaria della neutropenia con G-CSF

23 Outcome 1  A luglio 2012 comparsa di 2 millimetrici nodulini sottocutanei in regione deltoidea.  continua nab-paclitaxel. Stretto f.u. dei micronoduli sottocutanei che si mantengono in sostanziale SD  miglioramento della neurotossicità (G1)  ECOG PS =0; riduzione del linfedema dell’arto sup. dx.  Ca125 44; CEA e CA15.3 nella norma.

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25 Riepilogo caso clinico - Fasi del trattamento ed evoluzione clinica corrispondente PeriodoTrattamentoEvoluzione clinica 18/10/2000 M R dx +CMF+TAM adiuvante 25/11/2003MR sx +Navelbine + Anastrozolo adiuvante 10/ 2008 DL non pegilata + CTX x 6 cicli + RT + Exemestane(mant.) RC 1/2010Taxotere + Gemcitabina q 2/w x 10 somministrazioni Terapia interrotta per tossicità RC 8/2010 Fulvestrant (mantenimento) PD 12/2010 Letrozolo RP 11/2011Nab-paclitaxel (14 cicli) RC

26 Outcome 2  la paziente ha effettuato in data il 14° ciclo di CT con nab-paclitaxel a 220mg/mq  è in attesa di effettuare la TC –TB di rivalutazione  non lamenta alcun effetto collaterale eccetto parestesie G1 mani e piedi e alopecia G3   gli esami di routine sono nella norma eccetto TG 244 mg/dl  non effettua esami di controllo interciclo  ottima QoL; PS =0

27 Conclusions QW nab-paclitaxel at 100 mg/m 2 and 125 mg/m 2 achieved ─ Disease control in 26% and 36% of pts, respectively ─ PFS of 3.0 mo and 3.5 mo ─ OS of 9.2 mo and 9.1 mo There was no significant difference in OS between patients who achieved an objective response and non-responders who had SD ≥ 16 wks nab-Paclitaxel 100 mg/m 2 was well tolerated with no HSR and a low rate of treatment cessation for peripheral neuropathy Minimal myelosuppression; grade 4 neutropenia and leukopaenia occurred in < 5% of patients in both cohorts Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856


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