Definizione La tossicologia è la branca della medicina, il cui interesse si estende anche alla chimica, che studia sintomi, meccanismi e trattamenti degli.

Tossicologia Sperimentale Animale: Studi in Acuto, a Medio e a Lungo Termine Milano, 24 Ottobre 2008

Definizione La tossicologia è la branca della medicina, il cui interesse si estende anche alla chimica, che studia sintomi, meccanismi e trattamenti degli avvelenamenti di persone e animali ad opera di droghe, veleni o farmaci. Il principale parametro per determinare la tossicità di una sostanza è la dose: infatti, quasi tutte le sostanze, in certe dosi o in determinate circostanze possono essere tossiche.

Egyptians The Ebers Papyrus
Dated to 1500 BCE, compiles material back to 3000 BCE Named for Egyptologist Georg Moritz Ebers ( ) 20 m scroll with 700 drugs in 900 formulas Indications, dosages and appropriate spells.

The Father of Toxicology
Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, Paracelsus ( ) The Father of Toxicology “The dose makes the poison”

Storia della Tossicologia (alcune date fondamentali)
Paracelsus: dose Harvey: moderna scienza sperimentale Potts: primo caso di “occupational cancer” Ehrlich: recettore Trevan: LD50 Truhaut: NOAEL

Tossicologia (discipline di competenza)
Farmaci Alimenti Ambiente Occupazionale

Iter per lo sviluppo di un farmaco

Autorità regolatorie:
Nazionali FDA (USA) MHLW (Giappone) Regionali EMEA (Europa)

FDA's Mission Statement
The FDA is responsible for protecting the public health by assuring the safety, efficacy, and security of human and veterinary drugs, biological products, medical devices, our nation’s food supply, cosmetics, and products that emit radiation. The FDA is also responsible for advancing the public health by helping to speed innovations that make medicines and foods more effective, safer, and more affordable; and helping the public get the accurate, science-based information they need to use medicines and foods to improve their health.

European Medicines Agency
European Medicines Agency (EMEA) is a decentralised body of the European Union with headquarters in London. Its main responsibility is the protection and promotion of public and animal health, through the evaluation and supervision of medicines for human and veterinary use. The EMEA coordinates the evaluation and supervision of medicinal products throughout the European Union. The Agency brings together the scientific resources of the 25 EU Member States in a network of 42 national competent authorities. It cooperates closely with international partners, reinforcing the EU contribution to global harmonisation.

Organization of the Ministry of Health, Labour and Welfare
(MHLW)

Schema generale dello sviluppo di una NCE (New Chemical Entity)
NCE esaminate 2-3 farmaci fanno profitto %-0.003% Valutazione non-clinica 100 composti saggiati in clinica (0.1%) 10-20 farmaci sul mercato ( %)

discovery sviluppo Selezione Inizio sperimentazione clinica di Fase I
First human dose (FHD) Safety, pharmacokinetics Sperimentazio ne esplorativa sul paziente Fase II Studi definitivi sul paziente Fase III Registrazione Screening tossicologico Tossicologia acuta e subacuta per FHD Mutagenesi in vitro Safety pharmacology Tossicologia sulla funzione riproduttiva Mutagenesi in vivo Tossicologia cronica Cancerogenesi

Tossicologia (tipo di studi)
IN VIVO: esposizione acuta e cronica, potenziale cancerogeno, effetto sulla riproduzione, teratologia IN VITRO: culture cellulari (animali e umane), microsomi

Sperimentazione animale in Tossicologia
Regolamentata in Italia dal decreto 116 del 27 gennaio 1992 (applicazione di normative CEE del 1986) provenienza degli animali da impiegare per le sperimentazioni, condizioni di stabulazione, modalità di sperimentazione, autorizzazioni per personale e strutture

Topi 60% Ratti 20% Conigli 5% Altre specie ( Cavie, Cani, Rettili, Scimmie)

Specie maggiormente utilizzate
Topo durata vita anni peso adulto g maturità sessuale a giorni ciclo estrale giorni gestazione giorni numerosità prole età allo svezzamento giorni frequenza cardiaca batt/min pressione arteriosa mmHg frequenza respiratoria 160 atti/min

Ratto durata vita 2,5-3 anni peso adulto g maturità sessuale a giorni ciclo estrale giorni gestazione giorni numerosità prole 8-14 età allo svezzamento giorni frequenza cardiaca batt/min pressione arteriosa mmHg frequenza respiratoria 80 atti/min

Coniglio durata vita anni peso adulto kg maturità sessuale a mesi gestazione giorni numerosità prole 4-10 età allo svezzamento giorni frequenza cardiaca batt/min pressione arteriosa mmHg frequenza respiratoria atti/min

Estrapolazione da animale a uomo
Variabilità individuale Variabilità tra specie Variabilità tra razze Ulteriori informazioni dirette di effetti tossici sull’uomo: controlli medici di lavoratori esposti a specifici composti studi epidemiologici rilievi su pazienti dopo assunzione di dosi eccessive di farmaci o esposti a quantità elevate di sostanze chimiche

Un maggior grado di attendibilità di possibili effetti tossici sull’uomo da studi su animali può derivare da: impiego di diverse specie animali accurate indagini sui meccanismi e velocità di biotrasformazione nelle varie specie impiego di condizioni simili alle situazioni di esposizione dell’uomo

Valutazione della “safety” o ragionevole indicazione che non verifichino danni a uomo o ambiente se il composto in oggetto viene impiegato alle dosi e condizioni proposte ADI (acceptable daily intake) o dose giornaliera accettabile stabilita in base al dato di NOAEL: no observable adverse effect level

ADI quantità giornaliera di un composto che, assunta per tutto il periodo della vita, appare essere priva di apprezzabili rischi per la salute, sulla base delle conoscenze al momento disponibili NOAEL massima dose che non ha determinato, sulla base del più sensibile indicatore biologico, alcun segno di tossicità nella più reattiva specie animale trattata

GLP – “Good Laboratory Practice”
Proposte dalla FDA nel 1978 raccolgono requisiti richiesti per effettuare studi sperimentali, stesura di protocolli, raccolta e archiviazione della documentazione relativa Anche l’EPA (Environmental Protective Agency) ha proposto GLP per lo studio di effetti sull’ambiente

BPL – “Buone pratiche di laboratorio”
Regolamentate in Italia dal Decreto Legislativo no. 50 del 2 Marzo 2007 Attuazione delle direttive CEE in materia di Ispezione e verifica della buona prassi di laboratorio

Studi di tossicità: ACUTA A MEDIO TERMINE (subacuta o subcronica) A LUNGO TERMINE Linee guida definite da OECD

TOX. ACUTA Singola dose TOX. A MEDIO TERMINE Tox. subacuta Tox giorni Tox. subcronica Tox giorni TOX. A LUNGO Tox. > 180 giorni (fino a 2 anni)

Tossicità Acuta (I) singola dose Linee guida OECD no. 420 – Permette di identificare la categoria di un composto tossico

Tossicità Acuta (II) singola dose Singola dose orale (via di somm. nell’uomo) Roditori (età 8-12 settimane) Solitamente femmine (più sensibili) Osservazioni fino a 14 giorni Registrazione del peso corporeo e necroscopia

Classificazione di Tossicità Acuta
In accordo con il GHS (Globally Harmonized System for Chemical Substances and Mixtures) Categoria 1 < 5 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg

Tossicità Acuta (III) singola dose Limit test: usato quando si ritiene che la sostanza in esame non sia tossica. Dose testata 2000 mg/kg (o in casi particolari 5000 mg/kg)

Tossicità Acuta (IV) singola dose Sighting study (studio bersaglio): fase esplorativa partendo da una dose selezionata tra 5, 50, 300 e 2000 mg/kg. Se non si hanno riferimenti sulla possibile tossicità, la dose di partenza sarà di 300 mg/kg.

Sighting study (studio bersaglio):

Tossicità Acuta (V) singola dose Main test: Si parte dalla dose indicata dal sighting study. Si utilizzano 5 animali per ogni dose, di un solo sesso. Se si rende necessario effettuare il main test su più dosi, si attendono 3-4 giorni tra una dose e l’altra Valutati: mortalità, variazioni in peso, analisi istologica

Main test START 5 female 5 mg/kg 5 female 50 mg/kg 5 female 300 mg/kg
B C A B C A B C A B C Study concluded GHS category

Tossicità a medio termine (I) – giorni Linee guida OECD no. 407 permette di identificare NOAEL, LOAEL (lowest observed adverse effect level) 14-28 giorni di trattamento giornaliero Roditore e non roditore Sia maschi che femmine (5+5) Utilizzate almeno tre dosi (una che dia lievi effetti tossici, una non tossica, una o più intermedie)

Tossicità a medio termine (II) – giorni valutazione degli effetti: variazioni di peso, di consumo del mangime, esami ematologici, ematochimici, esami delle urine, esami post-mortem (peso degli organi, istologia)

Tossicità a medio termine (III) giorni Linee guida OECD no. 408 (roditori), 409 permette di identificare “maggiori effetti tossici, organi bersaglio e possibilità di accumulo” giorni di trattamento giornaliero Roditore e non roditore Sia maschi che femmine (10+10) Utilizzate almeno tre dosi (una che dia lievi effetti tossici, una non tossica, una o più intermedie)

Tossicità a medio termine (IV) giorni valutazione degli effetti: variazioni di peso, consumo di mangime, esami ematologici, ematochimici, esami delle urine, esami post-mortem (peso degli organi, istologia)

Tossicità a lungo termine (I) - >180 giorni permette di identificare se il farmaco è potenzialmente cancerogeno 6-24 mesi di trattamento giornaliero Roditore e non roditore Sia maschi che femmine (10+10) Utilizzate almeno tre dosi (una che dia lievi effetti tossici, una non tossica, una o più intermedie)

Test Report Test Substance Vehicle Test animals Test conditions
Results (with Statistic) Discussion of Results Conclusions

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