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Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano) GENERALITA’ SUL METABOLISMO DIGESTIONE ED ASSORBIMENTO DEI CARBOIDRATI GLICOLISI.

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1 Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano) GENERALITA’ SUL METABOLISMO DIGESTIONE ED ASSORBIMENTO DEI CARBOIDRATI GLICOLISI

2 ENERGIA per  gradiente elettrochimico (Na/K ATPasi)  processi biosintetici (es. sintesi proteica)  trasporto di molecole transmembrana  trasduzione del segnale  lavoro meccanico (respirazione, contrazione cardiaca, contrazione muscolare) FONTI DI ENERGIA - carboidrati  GLUCOSIO - trigliceridi  ACIDI GRASSI - scheletro carbonioso degli amminoacidi RESA ENERGETICA ~ 35 % “SOTTOPRODOTTI” calore, CO 2, H 2 O, NH 3 (  urea)

3 UTILIZZAZIONE D’ENERGIA A RIPOSO organo fegato sistema nervoso 3% peso corporeo muscolo stomaco e intestino cuore rene polmoni altro Na/K ATPasi sintesi proteine miosina ATPasi calcio ATPasi ciclo dei substrati alltro consumo ATP

4 METABOLISMO VIA METABOLICA - METABOLITA - ENERGIA CATABOLISMO - REAZIONI ESOERGONICHE DEGRADAZIONE DEIDROGENAZIONE (NAD +, NADP +, FAD) PRODUZIONE DI ATP ANABOLISMO - REAZIONI ENDOERGONICHE SINTESI IDROGENAZIONE (NADPH + H + ) CONSUMO DI ATP  Metaboliti in comune  Meccanismi di controllo regolano il flusso metabolico  Diversa localizzazione cellulare e d’organo

5 DEIDROGENASI NAD +  NADH + H + NON LEGATO COVALENTEMENTE OSSIDA: ALCOL  ALDEIDE/CHETONE  ACIDO NADP +  NADPH + H + FAD  FADH 2 LEGATO COVALENTEMENTE ( enzima di membrana, esempio Complesso II) OSSIDA: IDROCARBURO saturo  IDROCARBURO insaturo (+ H 2 O  ALCOL)

6 Componenti della DIETA NUTRIENTI: glucidi, lipidi, proteine, vitamine, minerali NUTRIENTI ESSENZIALI L’organismo è incapace di sintetizzarli e devono essere assunti con la dieta acidi grassi  6 ed  3, alcuni amminoacidi, minerali, quasi tutte le vitamine  DIETA  BIOSINTESI  RISERVE

7 Il nutriente per essere utilizzato deve prima subire i processi di - Digestione Polimero  monomero - per scissione idrolitica - Assorbimento lume intestinale  enterocita  circolo (plasma, linfa) MALASSORBIMENTO Difetti digestione /assorbimento

8 DIGESTIONE BOCCA saliva: digestione amido (  -amilasi) STOMACO digestione proteine (e trigliceridi) - HCl - zimogeni ed enzimi (pepsinogeno) - fattore intrinseco (assorbimento vit B12) INTESTINO TENUE digestione proteine, carboidrati, lipidi  bile - funzione digestiva, HCO 3 -, sali biliari -funzione escretoria ( sostanze lipofile, quali pigmenti biliari, farmaci)  secrezione pancreatica: HCO 3 -, zimogeni ed enzimi COLON fermentazione batterica

9  secrezione conseguenze ————————————————————————— HCl  assorbimento ferro (anemia) fattore intrinseco  assorbimento vit B12 sali biliari  assorbimento lipidi e vit liposolubili enzimi pancreatici  digestione di tutti gli alimenti ALTERAZIONI

10 unica fonte energetica utilizzabile in assenza di O 2 fonte obbligata per eritrocita fonte di energia per il sistema nervoso strettamente aerobica fonte energetica di riserva scarsa rispetto ai trigliceridi ma prontamente utilizzabile -glicogeno epatico ( g sufficienti per 8-12 h, a riposo) -glicogeno muscolare (400 g totali) facilita il metabolismo lipidico con scarso glucosio (es digiuno) si formano i corpi chetonici risparmia le proteine in assenza di glucosio si ha biosintesi di glucosio - gluconeogenesi - da glicerolo ed amminoacidi glucosio vs acido grasso

11 FONTI DI GLUCOSIO DIETA AMIDO, saccarosio, lattosio RISERVE Glicogeno epatico BIOSINTESI Gluconeogenesi epatica

12 80% amilopectina legame  1-4 ed  1-6  -amilasi salivare  -amilasi pancreatica endoglicosidasi 20% amiloso legame  1-4 AMIDO ALIMENTARE maltosio G–G maltotrioso G–G–G idrolizza legame  1-4 POLISACCARIDI Cellulosa: non sintetizziamo enzimi in gradi di idrolizzare il legame Glu  1-4 Glu  destrina G–G G–G–G

13 DISACCARIDI: idrolizzati da enzimi sintetizzati dall’enterocita e siti sulla membrana plasmatica  -glicosidasi maltasi scinde legame Glu  1-4 Glu saccarasi scinde legame Glu  1-2 Fru isomaltasi scinde legame Glu  1-6 Glu  -galattosidasi lattasi scinde legame Gal  1-4 Glu IPOLACTASIA: Polimorfismo genetico porta a Fenotipo “non persistente”: adulto cala al 10%, stato ancestrale normale nei mammiferi Fenotipo “persistente”: stessi livelli nell’adulto -popolazione nord Europa e area mediterranea - (mutazione anni fa con la pastorizia; per favorire assorbimento di calcio nei popoli nordici)

14 Trasporto attivo contro gradiente cotrasportatore Na+/glucosio (SGLT1) Trasporto mediato secondo gradiente trasportatori del glucosio GLUT ASSORBIMENTO dei MONOSACCARIDI membrana baso-laterale membrana apicale GLUT2GLUT2 GLUT5GLUT5 SGLT1SGLT1 Na + /K + -ATPasi Glu Gal Na + Fru

15 glicemia dopo digiuno notturno ~ 5 mM (80 mg/dL) 3,5 mM (digiuno prolungato) 7,2 mM (ricco pasto glucidico) glicosuria 9-10 mM Metabolismo glucidico regolato da ormoni insulina: ipoglicemizzante glucagone, cortisolo, adrenalina: iperglicemizzanti

16 danno da eccesso di glucosio il gruppo aldeidico è un gruppo reattivo che porta a - glicazione non enzimatica di proteine il gruppo aldeidico reagisce con il gruppo amminico di proteine il livello di Hb glicosilata è un indice del controllo glicemico - autoossidazione e formazione di ROS (specie reattive dell’ossigeno)

17 GLUT proteine di trasporto di glucosio attraverso la membrana Trasporto bidirezionale, indipendente da ATP

18 finora identificate 12 isoforme (GLU1  GLUT12 da geni diversi) GLUT1 eritrocita, ubiquitarioinsulina indipendente GLUT2 intestiono, fegato, isole pancreaticheinsulina indipendente GLUT3 cervello insulina indipendente GLUT4 muscolo, tessuto adiposoregolato dall’insulina GLUT5 intestino (specifico per fruttosio) Isoforme diverse per specificità di substrato e parametri cinetici GLUT1 Km 3 mM GLUT2 Km 17 mM - bassa affinità mai saturo, flusso lineare con concentrazione di Glu GLUT3Km 1,7 mM -alta affinità, saturo anche a basse conc Glu GLUT4 Km 5 mM GLUT 4 - riserva intracellulare. In seguito allo stimolo dell’insulina, GLUT4 va incontro a rapida traslocazione sulla membrana, con aumento dell’attività di trasporto

19 Trasporto descritto da una funzione Michaelis - Menten G ex + T  GT  G int + T con una cinetica di saturazione V = V max –––––––– Vmax = k cat T G ex Km + G ex specifico e dipende da Livello del trasportatore Affinità del trasportatore per il glucosio Capacità di turnover del trasportatore

20 A B B: Parte iniziale ingrandita delle curve A nella curva con alta Km (in rosso ) la parte iniziale appare rettilinea Risultato: trasporto mediato ma velocità indipendente dal trasportatore e dipendente dal gradiente di concentrazione (come nel trasporto passivo) v C ex v

21 ESOCHINASI alta affinità (Km = 0,1 mM) cervello, muscolo, ubiquitaria - funziona in presenza di bassa disponibilità di glucosio - non specifica - inibita dal prodotto G6P GLUCOCHINASI epatica bassa affinità (Km = 5 mM) - funziona in presenza di alta disponibilità di glucosio - specifica per il glucosio - non inibita dal prodotto G6P - inducibile (ormoni, dieta)  insulina  glucosio  digiuno  diabete (conseguente alta glicemia) qualunque sia il destino metabolico G + Mg-ATP  G6P (glicogenosintesi, glicolisi, via dei pentosiP, ac glucuronico) G6P FOSFATASI epatica G6P + H 2 O  G + Pi CONTROLLO GLICEMIA G6P punto di arrivo di glicogenolisi e gluconeogenesi

22 GLICOLISI

23 unica via in grado di produrre ATP in assenza di O 2 tramite FOSFORILAZIONE A LIVELLO DEL SUBSTRATO Resa energetica della glicolisi anaerobica: 5% rispetto alla fosforilazione ossidativa ma più rapida

24 Matthews -van Holde

25 ESISTONO DUE MECCANISMI PER LA SINTESI DELL’ATP MITOCONDRIALE fosforilazione ossidativa: richiede gradiente di membrana CITOPLASMATICA fosforilazione a livello del substrato: avviene in soluzione, pertanto il legame ad alta energia deve essere trasferito direttamente da un composto ad un altro

26 Intermedi della glicolisi sono 2 composti fosforilati con  G o ’ di idrolisi più esoergonico del legame fosfoanidridico presente nell’ ATP ( -31 KJ/mol) fosfo enolpiruvato (  G o ’ di idrolisi = - 62 KJ/mol) 1-3 bis fosfoglicerato (  G o ’ di idrolisi = - 49 KJ/mol) LEGAMI AD “ALTA ENERGIA” legami la cui idrolisi è fortemente esoergonica > 25 kJ/mol Fosfo anidride Fosfo guanidina Acil fosfato Enol fosfato

27 - 62 enol-fosfato - 49 acil-fosfato -31 fosfo-anidride -14 estere -10 estere  G o ’ di idrolisi (KJ/mol)

28 N.B. le tappe della glicolisi sono reversibili tranne la 1, 3 e 10 Le tappe reversibili sono pertanto utilizzate anche per il processo di gluconeogenesi

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