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MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI.

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Presentazione sul tema: "MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI."— Transcript della presentazione:

1 MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI

2 La base molecolare di queste malattie consiste nella ripetizione abnorme di un tratto tri-, tetra- o penta-nucleotidico Alleli normali  l’unità base è presente un numero di volte variabile, ma comunque limitato Alleli patologici  l’unità base è presente un numero di volte molto maggiore Esempio: nella Corea di Huntington gli alleli normali contengono il trinucleotide CAG ripetuto volte, gli alleli patologici lo presentano volte ORF CAG gene HD

3 Quando si studiano pedigree in cui segregano malattie dovute ad espansioni nucleotidiche si osservano, in generazioni successive della stessa famiglia,  anticipazione dell’età di insorgenza e  aumento della gravità dei sintomi clinici

4 I II III a 56a 53a 52a 41a 42a 18a Il no. all’interno del simbolo dei soggetti affetti indica l’età di insorgenza della malattia

5 Entrambi i fenomeni sono spiegati dal fatto che il tratto espanso è soggetto ad instabilità meiotica (e anche mitotica)  la replicazione del DNA produce con frequenza elevata molecole figlie con un numero di ripetizioni diverso da quello della molecola originaria Esempio  cellula madre con tratto (CAG) 48 una delle cellule figlie con (CAG) 51

6 Meccanismo di produzione di cellule figlie con un numero di unità ripetute più elevato di quello della cellula madre

7 I II III 30/27 48/3028/30 54 /31 48/3048/31 28/32 62 /30 54 /30 48/28 31/ a 56a 53a 52a 41a 42a 18a I no. accanto ai soggetti affetti indicano il no. di ripetizioni dell’unità di base

8 Le malattie da espansione possono essere suddivise in 3 categorie sulla base della regione genica in cui si trova il tratto ripetuto (regioni codificanti o non codificanti) e del meccanismo molecolare alla base della patogenicità (perdita di funzione, produzione di una proteina mutata con nuove caratteristiche, produzione di m RNA con nuove funzioni)

9 Nat Rev Genet (2005) 6:

10 1. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione NON codificante (nel 5’ UTR per FRAXA e FRAXE e nel 1° introne per FRDA) e in cui il meccanismo patogenetico è la perdita di funzione  l’unità ripetuta è diversa da gene a gene  il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o addirittura migliaia di copie)

11 2. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione NON codificante (nel 5’ UTR o nel 1° introne) e il meccanismo patogenetico è la produzione di un mRNA con nuove caratteristiche  l’unità ripetuta è diversa da gene a gene  il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o addirittura migliaia di copie)

12 3. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione codificante  sono malattie neurodegenerative  l’unità base ripetuta è sempre CAG (codone che codifica per Glutamina  malattie da poli-glutamine)  sono a trasmissione Autosomica Dominante (tranne SBMA)  il meccanismo patogenetico è l’acquisizione di funzione da parte della proteina mutata


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