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Produzione di proteine della fase acuta Attivazione della risposta allo stress Leucocitosi Induzione della febbre.

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Presentazione sul tema: "Produzione di proteine della fase acuta Attivazione della risposta allo stress Leucocitosi Induzione della febbre."— Transcript della presentazione:

1 Produzione di proteine della fase acuta Attivazione della risposta allo stress Leucocitosi Induzione della febbre

2 RISPOSTA DI FASE ACUTA Il-1 TNF Diminuzione di albumina e dei livelli di Ferro Aumento di: Fibrinogeno Α1- antitripsina Pentrassine IL-1 TNF IL-6

3 Proteine della fase acuta Sono prodotte dal fegato La produzione è stimolata dalle citochine Proteina C reattiva SAA, precursore sierico dell’amiloide A SAP, proteina sierica P dell’amiloide Proteine del complemento Fattori della coagulazione

4 Attività delle proteine della fase acuta Amplificazione della risposta flogistica per aumento delle proteasi plasmatiche Proteina C reattiva, SAA e SAP si legano alla capsula batterica Opsonizzazione Attivazione del complemento

5 Pentrassina Prodotta dal fegato I livelli sierici sono molto ridotti (5mg/L), aumenta e diminuisce rapidamente (monitoraggio di condizioni in rapida evoluzione monitoraggio del trattamento) Interagisce con la fosfatilcolina della parete dei batteri generando siti che vengono riconosciuti dal sistema del complemento (C1q) Lega detriti necrotici e alcune cellule batteriche favorendone l’eliminazione

6 L’innalzamento dei livelli di PCR è determinato in: Infezioni batteriche Traumi Decorso post operatorio Infarto del miocardio Infezioni virali gravi Infezioni croniche Artrite Reumatoide e Febbre Reumatica Lupus Eritematoso Sistemico Tumori maligni

7 The RBC's here have stacked together in long chains. This is known as "rouleaux formation" and it happens with increased serum proteins, particularly fibrinogen and globulins. Such long chains of RBC's sediment more readily. This is the mechanism for the sedimentation rate, which increases non-specifically with inflammation and increased "acute phase" serum proteins. VES Dipende dal processo di aggregazione degli eritrociti Il fibrinogeno si lega ai globuli rossi, si formano accumuli di eritrociti che sedimentano più velocemente

8 VES Si modifica in un tempo relativamente lungo (1-2g)

9 VELOCITA' DI ERITROSEDIMENTAZIONE (VES) Misura la rapidità con cui le emazie sedimentano nel plasma in cui sono sospese Variazioni della VES - MALATTIE INFETTIVE ACUTE E CRONICHE (no infezioni virali) - MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE - MALATTIA ACCOMPAGNATE DA DANNO TESSUTALE (ustioni estese, traumi, necrosi ischemiche) - TUMORI MALIGNI (++ se accompagnati da metastasi) - INFARTO DEL MIOCARDIO - GRAVIDANZA (dal 3. mese) - USO DI ESTROPROGESTINICI - IPO E IPERTIROIDISMO - ANEMIE GRAVI I valori più elevati si rilevano nelle neoplasie specie metastatiche, mal ematologiche (mieloma), mal del collageno, mal renali con ins renale, infezioni. Nel 3% dei casi è aumentata in assenza di malattia rilevabile La VES non è indicata per monitorare modificazioni di breve durata del processo flogistico-necrotico, perché è influenzata da proteine plasmatiche che sono o proteine della fase acuta lente (fibrinogeno) o che non appartengono a questo gruppo (immunoglobuline). VALORI NORMALI DELLA VES - NEONATO: non oltre 2 mm/ora - SOGGETTI GIOVANI E ADULTI:maschi (fino a12 mm/ora) femmine( fino a 15 mm/ora - SOGGETTI ANZIANI (oltre anni) fino a 38 mm/ora

10 Risposta allo stress Conseguenze metaboliche: gluconeogenesi e iperglicemia catabolismo delle proteine muscolari lipolisi, chetogenesi e acidosi dispepsia ritenzione idrica e ipertensione Aumentata increzione della surrenale corticale: glucocorticoidi midollare: catecolamine Aumento della: frequenza cardiaca e della pressione arteriosa Diminuzione della sudorazione, freddo, anoressia, sonnolenza e malessere probabilmente dovuto all’effetto delle citochine sulle cellule cerebrali

11 IL-1,TNF IL-6,G-MCSF, CSF, IL-5

12 Mobilizzazione dal circolo e dal midollo Aumento della produzione midollare Neutrofilia nelle infezioni batteriche Eosinofilia nelle allergie e nelle infestazioni Linfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali Linfo-Monocitosi nelle infezioni croniche

13 Aumento della temperatura corporea (iperpiressia) per alterazione della termoregolazione dovuta all’azione delle citochine proflogistiche

14 SIRS Gli induttori della risposta infiammatoria sono presenti in circolo Attivano tutte le cellule monocitico-macrofagiche ed endoteliali Acidosi, tumori, Traumi, Dialisi, Ustioni Materiali bioincompatibili Monociti Macrofagi TNF, IL-1, IL-6 SIRS

15 E’ una risposta infiammatoria sistemica innescata da prodotti di degradazione tissutale Presente in gravi traumi, es. ustioni E’ caratterizzata dalla presenza in circolo di agenti microbici Lo shock settico è la manifestazione più grave di una sindrome infiammatoria sistemica causata da agenti microbici

16 Definizione SEPSI: risposta sistemica all’infezione che risponde ad almeno due dei seguenti requisiti: Temperatura >38˚C o <36˚C Frequenza cardiaca >90 battiti/min Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO 2 <32 mmHg Leucociti >12000 o 10% SHOCK SETTICO: sepsi con ipotensione che non risponde ai fluidi con segni di ipoperfusione, oliguria e improvvisa alterazione dello stato mentale. INFEZIONE: risposta infiammatoria alla presenza di un microrganismo o l’invasione di tessuti normalmente sterili da parte di microrganismi.

17 Dati epidemiologici INCIDENZA: 3 casi/1000 individui casi/anno Responsabile del: 30% di mortalità nei reparti di terapia intensiva 40% di mortalità nelle persone anziane 50% di mortalità nelle persone con shock settico

18 INFEZIONE Fattori non infettivi RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA Immunità innata Immunità adattativa Citochine, fattori attivanti,inibenti Espressione clinica Entrata dei microrganismi: Polmoni Cavità addominale Sistema urinario Infezioni primitive del sangue

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20 Strutture microbiche che interagiscono con il sistema immune innato vengono denominate PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS- PAMP S. Struttura della parete dei Gram - Struttura dell’ LPS I Gram – agiscono mediante l’LPS

21 Dopo il riconoscimento segue l’amplificazione del segnale HMGB1 (high mobility group B1) Prodotta dai macrofagi, proteina simil-citochine che compare in una fase più tardiva dopo la stimolazione da parte dell’ LPS. Aspetto istologico di tessuto polmonare normale Aspetto istologico di tessuto polmonare dopo somministrazione di HMGB-1 L’amplificazione viene mediata da numerose citochine, TNF-α e IL-1 Sono citochine rilasciate nella fase precoce della sepsi Terapia anti TNF-α e IL-1 non riesce a bloccare l’evento sepsi perché si interviene troppo tardi in una fase dove agiscono altri fattori.

22 Attivazione della cascata coagulativa La sepsi altera l’equilibrio tra i meccanismi procoagulanti e anticoagulanti Aumento della formazione di coaguli di fibrina nel microcircolo Alterata ossigenazione dei tessuti Danno cellulare.

23 LPS e gli altri componenti microbici attivano contemporaneamente più cascate. La combinazione di difetti di contrazione miocardica, alterazione del tono vasale periferico, occlusione del microcircolo inducono ipoperfusione tissutale e inadeguata ossigenazione danno d’organo.

24 Esiste una individualità estremamente variabile nella clinica della sepsi. Sono state ipotizzate delle variabilità genetiche dei geni codificanti i mediatori endogeni dell’infiammazione. TNF, IL-1, IL-10 e INF-γ Gli studi sulla genetica dei mediatori della risposta infiammatoria risultano utili nell’ individuare i soggetti a rischio di sviluppare un severo quadro clinico e definire il beneficio di una terapia specifica contro i mediatori della sepsi. Ruolo della genetica

25 Segno sistemico più caratteristico dell’infiammazione Alterazione funzionale dei neuroni dei centri termoregolatori ipotalamici

26 Eziologia della febbre Infezioni e infestazioni Processi infiammatori Traumi Necrosi tessutali Malattie immunitarie Emorragie e trombosi Ustioni Tumori Gotta Emolisi intravasale

27 Omeotermi Capaci di mantenere la temperatura entro livelli costanti (36°-38° C) Poichilotermi Hanno temperatura corporea simile a quella dell’ambiente

28 Termoregolazione Ipotalamo anteriore Centro termoregolatore Ipotalamo posteriore Centro vasomotorio Tiroide Produzione di calore Metabolismo Attività muscolare Dispersione di caloreVasodilatazione cutanea Perspirazione e sudorazione Nell’area preottica esistono quattro tipi di neuroni deputati alla termoregolazione W recettivi di variazioni termiche I insensibili W (maggiore 37°) w effettori della perdita di calore W (minore 37°) c effettori di produzione di calore Terminazioni nervose Sangue circolante

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30 Temperatura normale:36.8+/-0.4°C mattina 37.2°C pomeriggio 37.7°C Variazione giornaliera

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32 Il-1, TNF, IL-6, PGE 2  aumento del metabolismo tramite gli ormoni tiroidei  vasocostrizione cutanea tramite il simpatico Rialzo termico per:  stimolano il centro vasomotore che eccita il simpatico  inducono l’increzione dell’ormone rilasciante il TSH

33 PIROGENI ESOGENI endotossine dei batteri Gram-negatici tossine batteriche degli stafilococchi A e B gli attivatori della fagocitosi alcuni virus agenti farmacologici Molecole intracellulari liberate durante la necrosi

34 Sono di natura liposaccaridica Scarso potere antigenico Termostabile (100°C) Azione tossica aspecifica: Aumento della temperatura corporea Leucopoiesi Alterazione della funzionalità endocrina Lesioni vascolari e conseguenti disturbi circolatori Alterazione dei processi della coagulazione Importanza della ricerca dei Gram-neg nell’ambiente

35 Staphilococcus aureus Streptococco A e B Inducono fagocitosi Peptide muraminico (MDP) Mixovirus steroidi, antiblastici e alcuni antibiotici, inibitori delle monoamminossidasi, antidepressivi triciclici, amfetamine LSD, ectasy e cocaina

36 I pirogeni esogeni iniettati nel coniglio: richiedono un tempo di latenza per indurre febbre l’iniezione di endotossina batterica è inefficace se presente leucopenia l’inoculazione di siero di un coniglio con febbre induce febbre I pirogeni esogeni agiscono attraverso la liberazione di pirogeni endogeni

37 IL-1 TNF IFN  IFNβ IFN  IL-6 IL-2 IL-8 Endotelio Ipotalamico PGE2 cAMP Organum Vascolarum Laminae Terminalis (organi vascolari circumventrocolari) Infezioni Mediatori dell’infiammazione Reazioni immunitarie Molecole intracellulari liberate in corso di necrosi Monociti-macrofagi Neutrofili Cheratinociti Endoteliociti Miociti Cellule nervose Tossine microbiche circolazione

38 L’aumento della temperatura è dovuto: Precoce, termoconservazione Lento, termogenesi

39 Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide Aumento di T3 e T4 I recettori per gli ormoni tiroidei sono presenti in molti tessuti Attivazione del metabolismo glicidico e lipidico Aumentato consumo di ossigeno Aumentata produzione di ATP Attivazione dei geni delle ATP-asi ioniche (pompa Na/K e pompa Ca) Elevata produzione di ATP calore Termogenine dal tessuto adiposo azione disaccoppiante Enzimi del metabolismo energetico lipolitico Aumentano il consumo di Ossigeno

40 Aspetti clinici della febbre Rialzo termico  Termodispersione Vasocostrizione  TermoproduzioneBrivido Stasi o fastigio  Termoproduzione  Metabolismo Defervescenza per lisi (lenta) o per crisi (brusca)  Termodispersione Vasodilatazione Sudorazione

41 Febbricola + 1°C v.n. Media +1-2°C Alta +2-3°C Altissima, oltre 41,5°C

42 IPERPIRESSIA Il valore della temperatura corporea supera i 41.5°C Le cause più frequenti sono: Ipertermia Patologie endocraniche Infezioni severe Oltre i 43°C si verifica il colpo di calore Attenzione produzione di HPS

43 Tipi di febbre Febbricola: aumento di 1°C si associa a processi con scarsa carica batterica (tonsilliti, granuloma dentario, colecestiti, sinusiti) Erratica: picco febbrile medio-alto: si registra nel corso della giornata e scompare (caratterizza la cistite) Continua: temp elevata (40-41°C) con variazioni quotidiane di circa 1°C) (Polmonite,Tifo) Remittente: varia di oltre 1°C senza scendere al di sotto dei 37°C febbre di tipo settico (streptococco), endocardite batterica Intermittente: periodi di rialzo termico e periodi di apiressia, si presenta con diverse varianti Es: malaria 2-4 giorni, rickettsiosi (5), e lehismania (biquotidiana) Ricorrente: rialzo termico e defervescenza durano alcuni giorni, es Borrelia e avvengono bruscamente Ondulante: defervescenza e rialzo termico avvengono lentamente (brucellosi, linfomi)

44 Alterazioni metaboliche da febbre Ormoni tiroidei aumento del consumo di ossigeno tachicardia (70-90 aumento 8) e tachipnea (16-20) Rapporto frequenza respiratoria e frequenza polso, 1/4 Ormoni surrenalici gluconeogenesi e iperglicemia catabolismo delle proteine muscolari lipolisi, chetogenesi e acidosi dispepsia ritenzione idrica e ipertensione

45 Alterazioni metaboliche -Aumento processi ossidativi metabolismo basale -Carboidrati iperglicemia -Mobilizzazione acidi grassi dai depositi: chetonemia. chetonuria -Negativizzazione metabolismo proteico -Eliminazione con le urine di azoto e creatinina -Metabolismo idro-salino: oliguria, ritenzione di cloruri, eccessiva eliminazione K e fosfati Apparato circolatorio tachicardia Apparato respiratorio polipnea Apparato digerente anoressia, nausea e vomito Sistema nervoso delirio

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47 Febbre ipotalamica Ipertiroidismo primitivo Non è mediata da citochine infiammatorie Ipertermia maligna: neotermogenesi sostenuta da una rallentata chiusura dei canali del Calcio Sindromi ereditarie : febbre periodica familiare Associate a mutazione del recettore per TNF Associata a elevati livelli di IgD


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