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Nuova formulazione a matrice Deposito AIFA 16.07.2007.

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Presentazione sul tema: "Nuova formulazione a matrice Deposito AIFA 16.07.2007."— Transcript della presentazione:

1 Nuova formulazione a matrice Deposito AIFA

2 Caratteristiche della nuova formulazione

3 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la molecola Fentanil è un agonista puro e selettivo del recettore µ degli oppioidi, con una potenza da 50 a 100 volte quella della morfina L’efficacia dimostrata, la mancanza di un effetto tetto e un profilo di effetti collaterali favorevole sono fra le qualità chiave di fentanil come trattamento del dolore cronico da moderato a severo Il basso peso molecolare e le caratteristiche lipofile rendono la molecola ideale per il rilascio transdermico Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15):

4 Agonista puro Agonista parziale Antagonista Buprenorfina Tramadolo Codeina Buprenorfina Tramadolo Codeina Naloxone Morfina Fentanyl Ossicodone Morfina Fentanyl Ossicodone Modalità di interazione degli oppioidi con il recettore McNicholas L. Clinical Guidelines for the Use of Buprenorphine in the Treatment of Opioid Addiction. Treatment Improvement Protocol (TIP) Series 40. DHHS Publication no. (SMA) , 2004

5 Stimolazione massimale del recettore Rapporto dose-effetto lineare, senza “effetto tetto” Effetto Dose codeina tramadolo buprenorfina agonisti parziali Possibilità di aumentare la dose in funzione dell’intensità del dolore Fentanyl Attività di agonismo puro Attività di agonismo puro McNicholas L. Clinical Guidelines for the Use of Buprenorphine in the Treatment of Opioid Addiction. Treatment Improvement Protocol (TIP) Series 40. DHHS Publication no. (SMA) , 2004

6 % inibizione della produzione di cAMP  I ligandi che hanno dimostrato la massima efficacia nell’interazione con il recettore µ sono risultati: Fentanyl = idromorfone = ß endorfina Gharagozlou P et al. Activity of opioid ligands in cells expressing cloned µ opioid receptors. BMC Pharmacology, 3, % 69% 71% Interazione agonista-recettore

7 Concentrazione Plasmatica Barriera ematoencefalica Concentrazione nel Sistema Nervoso Centrale M M F Fentanyl (molecola lipofila) Morfina (molecola idrofila) FFFF FFFF Fentanil lipofilia e passaggio della BEE Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15):

8 Assenza di primo passaggio epatico¹ La minore interferenza sulla motilità intestinale (recettori oppiodi) riduce l’incidenza della stipsi² Nessun problema di assorbimento in presenza di nausea e vomito¹ ¹ Brown M.B et al. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Dryg Delivery, 13: , 2006 ² Radbruch L, Sabatowski R et al. Constipation and the use of laxatives a comparison between transdermal fentanyl and oral morphine. Palliative Medicine, 14: , 2000 Fentanil TTS: vantaggi farmaco-cinetici

9 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la molecola AGONISTA PURO assenza di effetto tetto ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA: elevata lipofilia basso peso molecolare Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15):

10 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: il meccanismo d’azione Protezione con incisione a S di ampia dimensione: - Polietilene tereftalato siliconato - Gestione più semplice grazie all’incisione a S Strato adesivo contenente il farmaco: - Matrice viscoelastica solida (adesivo in poliacrilato) - Fentanil in stato disciolto - Assenza di etanolo come potenziante della permeazione - Non necessita di membrana Strato di sostegno: -Film di polietilene tereftalato (PET) / etilene vinilacetato (EVA) -Con finitura opaca Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

11 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la matrice Progettato per riprodurre il profilo farmaco-cinetico dimostrato dal sistema a reservoir –Bioequivalente al reservoir transdermico di fentanil Stessi dosaggi ( mcg/h) –Passaggio semplice e diretto tra le due formulazioni Progettato in modo che l’efficacia e la sicurezza dimostrate con il sistema a reservoir possano essere trasposte al sistema a matrice Freynhagen R et al. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain. Journal of Pain and Symptom Management, 50(3): , 2005

12 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni gel contenente fentanil cerotto a reservoir sistema a matrice lamina protettiva RESERVOIR MATRICE strato adesivo membrana porosa molecole di fentanil circolo sistemico cute circolo sistemico molecole di fentanil strato adesivo con fentanil lamina protettiva Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

13 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: vantaggi del sistema a matrice RIDOTTO RISCHIO DI SENSIBILIZZAZIONE ED EVENTI AVVERSI LOCALI assenza di etanolo quale facilitatore di trasporto ridotte dimensioni del cerotto MAGGIORE SODDSFAZIONE DA PARTE DEI PAZIENTI (1) + piccolo e discreto + comodo e pratico PIÙ SOTTILE E FLESSIBILE assenza della membrana di controllo MIGLIORATA ADESIVITA’ (1) Freynhagen R et al. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain. Journal of Pain and Symptom Management, 50(3): , 2005

14 matricereservoir Dimensioni totali del cerotto 25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h - 10,5 cm cm ,5 cm cm ,7 cm cm ,2 cm ,0 cm 2 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: le dimensioni Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

15 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: Sintesi delle differenze tecnologiche RESERVOIRMATRICE Struttura del cerottoSistema a reservoir con gelMatrice flessibile Dimensioni del cerotto 25 µg/h – 18,7 cm 2 50 µg/h – 34 cm 2 75 µg/h – 44,2 cm µg/h – 57,0 cm ,5 cm cm ,5 cm cm 2 AdesivoSilicone-adesivoPolimero in poliacrilato FentanilIncluso in gel di acqua/etanolo/ idrossietilcellulosa Dissolto nello strato adesivo (diffusione attraverso la matrice e la cute = fattore limitante la velocità) Potenziante della permeazione EtanoloNessuna Pellicola protettivaSenza incisioneFornito con un’incisione a S ConfezionamentoResistente ai bambini Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

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17 Studi clinici relativi alla nuova formulazione

18 Studi clinici a supporto della nuova formulazione EVALUATION OF THE BIOEQUIVALENCE OF TWO TRANSDERMAL FENTANYL SYSTEMS FOLLOWING SINGLE AND REPEAT APPLICATIONS. Sathyan G, et al. Curr Med Res Opin Dec;21(12): SWITCHING FROM RESERVOIR TO MATRIX SYSTEMS FOR THE TRANSDERMAL DELIVERY OF FENTANYL: A PROSPECTIVE, MULTICENTER PILOT STUDY IN OUTPATIENTS WITH CHRONIC PAIN. Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3): A COMPARISON OF THE SKIN IRRITATION POOTENTIAL OF TRANSDERMAL FENTANYL VERSUS TRANSDERMAL BUPRENORPHINE IN MIDDLE-AGED TO ELDERLY HEALTHY VOLUNTEERS. Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin Mar;22(3):501-9.

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20 Bioequivalenza con il sistema a reservoir: Dopo applicazione singola –35 volontari sani –Disegno : studio randomizzato, in aperto, cross-over –Singola dose, ogni trattamento ripetuto due volte (applicazioni alternate di 72 ore a random, secondo gli schemi ABAB o BABA, dove A=reservoir e B=matrice, con washout di 6-14 gg. tra i due trattamenti) –Dosaggio di fentanyl: 100 µg/h Dopo applicazioni multiple –37 volontari sani –Disegno : studio randomizzato, in aperto, cross-over –Dosi ripetute: 2 periodi di 4 cerotti successivi applicati per 72 ore in sequenza random, con washout di 6-14 gg. tra i due trattamenti –Dosaggio di fentanyl: 100 µg/h Sathyan G, et al. Curr Med Res Opin Dec;21(12): Studi sul profilo farmacocinetico di Durogesic matrice

21 Fentanil conc (ng/ml) sistema rimosso sistema applicato Applicazione singola Bioequivalenza di Durogesic matrice con il sistema a reservoir Sathyan G, et al. Curr Med Res Opin Dec;21(12):

22 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6, Reservoir 100 µg/h (4x) (n=37) Matrice 100 µg (n=37) sistema rimosso 4° sistema applicato Applicazioni multiple [C] Fentanil (ng/ml) Bioequivalenza di Durogesic matrice con il sistema a reservoir Sathyan G, et al. Curr Med Res Opin Dec;21(12):

23 Steady-state raggiunto alla 2 a applicazione Concentrazione di fentanil (ng/ml) Sathyan G, et al. Curr Med Res Opin Dec;21(12): Tempo (h) Applicazione Singola Quarta applicazione Fentanil matrice allo steady state

24 Effetto della razza e dell’età sul rilascio di fentanil:Effetto della razza e dell’età sul rilascio di fentanil: –27 adulti Caucasici –21 Africani –21 anziani > 65 anni –Disegno dello studio: studio in parallelo, in aperto –Applicazione singola di 72 h –Dosaggio di fentanil: 100 µg/h Nessun effetto della razza sul profilo farmacocinetico e sull’assorbimento del farmaco Età: nell’anziano: Età: nell’anziano: –C max inferiore –Emivita più lunga –AUC simile Profilo Farmacocinetico: aspetti demografici Simili a quanto pubblicato in letteratura per Durogesic 1, 2 1 Esteve M, e coll. Anaesthesiol 1991;75 (3A):A705 Does aging pharmacokinetiks of transdermal fentanyl? ²Thompson JP, e coll. Br J Anaesth1998;81:152-4) Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly and young adult patients.

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26 Switch da reservoir a fentanil matrice Studio pilota, multicentrico, prospetticoStudio pilota, multicentrico, prospettico –46 pazienti affetti da dolore cronico oncologico o benigno –In trattamento con fentanil transdermico reservoir a dosaggi stabili –Somministrazione di un reservoir sino a 72 ore > sostituzione con un sistema a matrice dello stesso dosaggio per 72 ore > nuova applicazione di un secondo sistema a matrice per ulteriori 72 ore Valutazioni: Valutazioni: Intensità del dolore: NRS Intensità del dolore: NRS Interferenza con il sonno Interferenza con il sonno Eventi avversi Eventi avversi Impiego di analgesia supplementare Impiego di analgesia supplementare Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3):

27 Switch da reservoir a fentanil matrice Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3):

28 Reservoir-TTS 1 ° Matrice-TTS 2 ° Matrice-TTS Intensità media del dolore giornaliero (n=46) Entrata studio NRS, numerical rating scale; TTS, transdermal therapeutic system Dolore durante le 24 ore precedenti indicate in un diario impiegando NRS: da 0 (no dolore) a 10 (peggior dolore possibile) Switch da reservoir a fentanil matrice Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3):

29 Intensità degli eventi avversi Eventi avversi segnalati nel diario del paziente: 0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave VRS, verbal rating scale; TTS, transdermal therapeutic system Switch da reservoir a fentanil matrice Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3):

30 % Pazienti Matrix-TTS Reservoir-TTS Matrix-TTS 6% 2% 33% Eventi avversi locali 98% p<0.05 Condizione delle sedi di applicazione: Normale Poco arrossata Molto arrossata Trasudazione Vescicolazione TTS, transdermal therapeutic system Switch da reservoir a fentanil matrice Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3):

31 Interferenza con il sonno Reservoir 1 Matrix 2 Matrix Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3):

32 Valutazione finale – matrice vs. reservoir MIGLIORE UGUALE PEGGIORE Pazienti Medici Switch da reservoir a fentanil matrice Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3):

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34 Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice vs buprenorfina transdermica Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin Mar;22(3): Metodi –Studio randomizzato, cross-over, in singolo cieco su 46 volontari sani –Applicazione di fentanil matrice 25 µg/h e TDB 35 µg/h, per 3 giorni ciascuno (premedicazione con naloxone) Obiettivo primario –Incidenza di eritema 60 minuti dopo la rimozione dei sistemi transdermici Obiettivi secondari –Gravità dell’eritema valutata ad 1 min., 30 min., 24 h., 72 h. dopo la rimozione dei sistemi, valutazione cromometrica della cute

35 INCIDENZA DI ERITEMA: popolazione “Per Protocol” Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice (DDTDF) vs buprenorfina transdermica (TDB) *P=0.04 Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin Mar;22(3):501-9.

36 Incidenza di eventi avversi locali Incidenza di eventi avversi locali TIPO DI EVENTO AVVERSO DUROGESIC MATRICE TRANSTEC Prurito nella sede di applicazione 1 (2,2%) 2 (4,3%) Dermatite allergica 0 2 (4,3%) Esantema 0 1 (2,2%) Prurito generalizzato 0 1 (2,2%) Totale 6 (13%) Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice vs buprenorfina transdermica Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin Mar;22(3):501-9.

37 La tollerabilità cutanea degli oppiodi per via transdermica è un fattore da considerare nella scelta terapeutica Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice vs buprenorfina transdermica Lo studio ha dimostrato, anche dopo una singola applicazione in volontari sani, differenze tra Fentanil Matrice e Buprenorfina Transdermica sia nella tollerabilità cutanea, valutata clinicamente e con tecnica cromometrica, che nel comfort, a favore nuovo sistema con fentanil matrice transdermicaLo studio ha dimostrato, anche dopo una singola applicazione in volontari sani, differenze tra Fentanil Matrice e Buprenorfina Transdermica sia nella tollerabilità cutanea, valutata clinicamente e con tecnica cromometrica, che nel comfort, a favore nuovo sistema con fentanil matrice transdermica Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin Mar;22(3):501-9.

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39 Bibliografia 1.Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): McNicholas (TIPS) - Clinical Guidelines for the use of Buprenorphine in the treatment of opioid addiction Gharagozlou P et Al. BMC Pharmacology 2003; 3:1. 4.Brown M.B et al. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Dryg Delivery, 13: , Radbruch L, Sabatowski R et al. Constipation and the use of laxatives a comparison between transdermal fentanyl and oral morphine. Palliative Medicine, 14: , Riassunto delle caratteristiche del prodotto, (RCP) 7.Sathyan G, et al. Curr Med Res Opin Dec;21(12): Esteve M, e coll. Anaesthesiol 1991;75 (3A):A705 Does aging pharmacokinetiks of transdermal fentanyl? 9.Thompson JP, e coll. Br J Anaesth1998;81:152-4) Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly and young adult patients. 10.Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage Sep;30(3): Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin Mar;22(3):501-9.

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