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Fosfolipide Colesterolo libero Apolipoproteina Colesterolo estere Trigliceride v Struttura di una lipoproteina.

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Presentazione sul tema: "Fosfolipide Colesterolo libero Apolipoproteina Colesterolo estere Trigliceride v Struttura di una lipoproteina."— Transcript della presentazione:

1 Fosfolipide Colesterolo libero Apolipoproteina Colesterolo estere Trigliceride v Struttura di una lipoproteina

2 450 A VLDL 200 A LDL 60 A HDL Dimensioni relative delle Lipoproteine

3 Recettore LDL Meccanismo di Azione delle Statine ColesteroloHMGCoA STATINASTATINA

4 Tutte le statine sono uguali ? Si e No

5 Atorvastatina Fluvastatina SimvastatinaPravastatina Lovastatina Cerivastatina

6 CH 3 O 3 HC OH CH 3 O 3 HC COCH 3 3 HC OH HO Testosterone Progesterone Estradiolo Talvolta, Piccole Differenze Determinano Grandi Effetti

7 Prima differenza Nella figura si può notare il punto “a” della formula chimica della pravastatina che è una composto acido ad anello aperto, e questo significa che non è un profarmaco,cioè non necessita di una attivazione epatica per agire.

8 Seconda differenza La presenza in posizione 6 dell’anello naftalenico di un radicale OH che gli garantisce proprietà idrofile,e quindi una permeabilità cellulare selettiva nei diversi distretti organici.

9 Lipofilia Relativa Lipofilo Idrofilo Ceriva Simva Fluva Atorva Prava log D a pH 7.4

10 Inibitori della HMG CoA Reduttasi Farmacocinetica SimvaPravaFluvaAtorvaCeriva 21.8 SiNo Parametro Lova Emivita di eliminazione (h) 3 Metaboliti attivi Si Legame proteico (%) > NoSiSi >9898>99 White. US Pharmacist. 1998; Cerivastatin Package Insert. Bayer/SKB 1998

11 Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Simvastatina FEGATO CYP 450 3A4 FluvastatinaCerivastatina FEGATO 2C9 Vari Metaboliti Metaboliti Pravastatina Metabolismo delle Statine: Principali Isoenzimi del Citocromo P450 Vari Metaboliti Metaboliti FEGATO CYP 450 Nessun metabolita

12 Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Simvastatina Ketoconazolo Eritromicina DiltiazemMibefradil Itraconazolo Pompelmo Altri CYP 450 3A4 Rabdomiolisi Osservata con Lovastatina & Simvastatina* Livello plasm. di Statine * 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333: Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19: Corpier CL. JAMA 1988;260(2): Ahmad S. Am Heart J 1993;126: Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125: Jacobson RH et al. JAMA 1997;277: Jody DN. JAMA 1997;277: Segaert MF et al. Reactions 1996;622: FDA report Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP3-A4 con le Statine

13 Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP2-C9 con Fluvastatina Fluvastatina Diclofenac Warfarin Fenitoina Tolbutamide FEGATO CYP 450 2C9 Livelli plasmatici di diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin* *Transon et al. Clin Pharmacol Ther 1995;58: *Transon et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:

14 *Nel 1997, su di un totale di 52.2 milioni di morti World Health Organization: World Health Report Causa di Morte Soggetti Soggetti Malattie Infettive Malattie Cardiovascolari Neoplasie 17.3 milioni 14.8 milioni 6.2 milioni Altro 13.9 milioni Malattie Cardiovascolari: Una Sfida Mondiale

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18 1. GISSI: Lancet 1986, 1987; 2. ISIS 2: Lancet 1988; 3. AIMS: Lancet 1988, 1990; 4. ASSET: Lancet 1988, 1990; 5. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: BMJ 1994; 6. Yusuf et al: Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–371; 7. SAVE: N Engl J Med 1992; 8. AIRE: Lancet 1993; 9. GISSI 3: J Am Coll Cardiol 1996; 10. ISIS 4: Lancet 1995; 11. TRACE: N Engl J Med 1995; 12. 4S: Lancet 1994; 13. LIPID: N Engl J Med Riduzione del Rischio di Mortalità Totale in Pazienti Post-Infarto (%) Classe Terapeutica %–50% Trombolisi 1–4 Anti- aggreganti 2,5 ß-bloccanti 6 ACE inibitori 7–11 Statine 12,13 23% 20% 7%–27% 22%–30% Progressi Terapeutici nel Trattamento delle Malattie Cardiovascolari

19 Braunwald E, Mark DB. Medical management of unstable angina. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia: Lippincott-Raven;1996:Chapter 79. Morti/100 Pazienti/Mese Tempo (Mesi dal Ricovero in Ospedale) IM Acuto Angina instabile Angina stabile Rischio di Morte in Pazienti Coronarici

20 CelluleSchiumoseStriaLipidicaLesioneIntermedia Ateroma PlaccaFibrosaLesione/RotturaComplicata Disfunzione Endoteliale Muscolo liscio e collagene Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Crescita mediante accumulo lipidico Trombosi, ematoma Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92: Evoluzione dell’Aterosclerosi 1

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24 68% 18% 14% <50% 50%–70%>70% % di Stenosi Pazienti con infarto (%) * * Dati ottenuti da 4 studi in circa 200 pazienti con infarto Falk et al. Circulation 1995;92: Gravità della Stenosi e Rischio di Occlusione Coronarica e IM

25 Libby. Circulation 1995;91:2844–2850. –Linfocita T –Macrofago schiumoso –CML”attivata” nell’intima –CML normale nella media Capsula fibrosa Media Lume Area di dettaglio Lume Lipid core Lipid core Placca Vulnerabile Placca Stabile Caratteristiche delle Placche Vulnerabili e delle Placche Stabili

26 InfiammazioneRiparazione Placca instabile Aumento dei lipidi Ossidazione lipidica Infezioni? Predisposizione genetica Statine Antiossidanti? Antibiotici? Danno meccanico Statine Antiossidanti? Antibiotici? Danno meccanico Placca stabile Modified from Weissberg (1999) Dinamicità della placca

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28 Pravastatina* Riduzione delle LDL-C Riduzione dei chilomicroni e VLDL remnants, IDL, LDL-C Ripristino della funzione endoteliale Mantenimentodella funzionalità delle CML Effetto anti-infiammatorio Riduzione della formazione dei trombi Lume Nucleo lipidico Macrofagi Cellule Muscolari Liscie Potenziali meccanismi di pravastatina in SCA *Le statine hanno differenti meccanismi / effetti pleiotropici

29 Pravastatina riduce il contenuto in macrofagi Pravastatina riduce la calcificazione Pravastatina riduce la neovascolarizzazione Pravastatina Controllo Frequenza di distribuzione (%) Pravastatina Controllo Frequenza di distribuzione (%) Pravastatina Controllo Frequenza di distribuzione (%) Effetti di Pravastatina sulla Stabilità di Placca Indipendenti dalla Riduzione Lipidica Carotidi comuni con ateromi di grado avanzato: valutazione istologica dell’intima P<0.05 per tutti i confronti tra gruppi. MacrofagiCalcioNeovascolarizzazione Williams JK, Libby P et al. JACC. 1998;31(3):684-91

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31 Proteina C-Reattiva (PCR) Proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) durante lesioni tissutali, infiammazione, o infezioni Aumento fino a 1000 volte (>100 mg/L) in risposta a infezioni o distruzione tissutale (valori normali: <10 mg/L, nella maggior parte dei soggetti normali  2 mg/L)

32 MRFIT Kuller 1996Morte CHD 148 PHS Ridker 1997IM246 CHS/RHPP Tracy 1997CHD148 PHS Ridker 1998PVD144 Rischio Relativo WHS Ridker 1998CHD244 MONICA Koenig 1999CHD PHS Ridker 1997Ictus196 Studi Prospettici sulla PCR e Rischio di Malattia Cardiovascolare Futura in Popolazioni senza Malattia Clinica

33 HighMediumLow Medium High Rapporto Colesterolo Totale/HDL Ridker PM. Circulation 1998;97:2007–2011. PCR Rischio Relativo Valore Predittivo di PCR e Rapporto CT/HDL nella Determinazione del Rischio di Primo Infarto Miocardico

34 Lipoproteina (a) Omocisteina Colesterolo Totale Fibrinogeno tPA Antigene CT/C-HDL PCR PCR + CT/HDL Rischio Relativo di Infarto del Miocardio Rischio Relativo di Futura CHD In Uomini di Mezza Età Apparentemente Sani Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:

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39 STATINE E INFIAMMAZIONE : CONCLUSIONI La terapia con pravastatina stabilizza le placche aterosclerotiche infiammate.La terapia con pravastatina stabilizza le placche aterosclerotiche infiammate. Questa azione si aggiunge ai benefici dell’aspirina.Questa azione si aggiunge ai benefici dell’aspirina. Gli effetti ancillari di pravastatina necessitano di ulteriori studi.Gli effetti ancillari di pravastatina necessitano di ulteriori studi.

40 % di Variazione del Fibrinogeno dal Basale Pravastatina (n = 3510) Simvastatina (n = 364) Atorvastatina (n = 1083) 60 Lovastatina (n = 615) Diversi Effetti delle Statine sul Fibrinogeno Atorvastatin: Marais AD 1997; Davidson M 1997; Wierzicki AS 1998; Nair 1998; Stein 1998; Lovastatin: Sinzinger H 1995; Koenig W 1992; Beigel Y 1991 (2); Koppensteiner R 1990; Illingworth DR 1992; Stein 1998; Simvastatin: McDowell IF 1991; Steinmetz A 1996; Kehely A 1995; Farnier M 1994; Illingworth DR 1992; Branchi 1993; Stein 1998; Pravastatin: Lowe G 1998 (personal communication); Salonen 1995; Fogari R 1997; Tsuda Y 1996; Avellone G 1994; Tsuda Y 1993; Branchi A 1993; Wada H 1992; Jay RH 1990; Stein 1998;

41 AggregazioneViscosità Statina FTPiastrinicaFibrinogenoPlasmaticaPAI-ITpa LovastatinaNA  , –,  – , –  Pravastatina–  , –    Simvastatina  – – –   Fluvastatina  NA – NANA  AtorvastatinaNANA  ?NANANA CerivastatinaNANANANANANA Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643. Fibrinolisi Fib increase with atorva is still debated Statine e Rischio Protrombotico


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