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Farmaci antipsicotici. Emil Kraepelin (1856-1926)Eugen Bleuler (1857-1939) Da “demenza precoce” a “schizofrenia”

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Presentazione sul tema: "Farmaci antipsicotici. Emil Kraepelin (1856-1926)Eugen Bleuler (1857-1939) Da “demenza precoce” a “schizofrenia”"— Transcript della presentazione:

1 Farmaci antipsicotici

2 Emil Kraepelin ( )Eugen Bleuler ( ) Da “demenza precoce” a “schizofrenia”

3 Dimensioni sintomatologiche della schizofrenia Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa Sintomi cognitivi Sintomi depressivi Sintomi aggressivi

4 Eziopatogenesi della schizofrenia Ipotesi del neurosviluppo - la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni Ipotesi neurodegenerativa - risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale

5 La Gabbia di Matti 1684

6 Le Folli della Salpetriere 1857

7 Immagini dal manicomio

8

9 Terapie per la schizofrenia prima degli psicofarmaci Malarioterapia Insulinoterapia Cardiazolterapia Elettroshock Psicochirurgia

10 Malarioterapia

11 Manfred Sakel 1927 Insulinoterapia

12 Elettroshock

13 Antonio Egas Moniz “for his discovery of the therapeutic value of leucotomy in certain psychoses” The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1949 Psicochirurgia - Lobotomia

14 Henry Laborit 1954: La nascita della moderna neuropsicofarmacologia

15 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 Arvid Carlsson “for his discovery concerning signal transduction in the nervous system” Carlsson A et al. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3- methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain Acta Pharmacol 20: , 1963

16 Ipotalamo Tegmentum Subst. nigra Nc. accumbens Gangli basali     Nigrostriale  Mesolimbica  Mesocorticale  Tuberoinfundibolare Vie dopaminergiche  Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria Funzioni cognitive Controllo inibitorio su secrezione di prolattina Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa

17 Ipotesi dopaminergica della schizofrenia Stahl, 2002

18 Glutammato Neuropeptidi Noradrenalina Acetilcolina Dopamina Serotonina GABA ? Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia

19 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 Arvid Carlsson “for his discovery concerning signal transduction in the nervous system” Carlsson A et al. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3- methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain Acta Pharmacol 20: , 1963

20 Ipotalamo d c Nucleo accumbens Tegmento b Substantia nigra Gangli della Base a Vie dopaminergiche A: via nigro striataleB: via meso-limbica C: via meso-corticaleD: via tubero-infundibolare

21 FARMACI ANTIPSICOTICI Antipsicotici tipici o di prima generazione Fenotiazine - clorpromazina Butirrofenoni - aloperidolo Tioxanteni Benzamidi sostituite Antipsicotici atipici o di seconda generazione Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Amisulpride Aripiprazolo Paliperidone Ziprasidone

22 Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici ECT Aloperidolo Flufenazina Tioridizina Perfenazina Clorpromazina Antipsicotici convenzionali o tipici Aripiprazolo Amisulpride Antipsicotici atipici o di seconda generazione Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina

23 Limiti degli antipsicotici tradizionali insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti limitata efficacia sui sintomi negativi effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

24 Antipsicotici di seconda generazione Minori effetti indesiderati Spettro di efficacia più ampio

25 Farmacocinetica degli antipsicotici ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (90-95%) METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi

26 Meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici

27 D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche Blocco recettori D 2 - effetto antipsicotico - effetti extrapiramidali - peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo - iperprolattinemia

28 Ipotalamo Tegmentum Subst. nigra Nc. accumbens Gangli basali     Nigrostriale  Mesolimbica  Mesocorticale  Tuberoinfundibolare Conseguenze del blocco dei recettori D 2  Effetti extrapiramidali Peggioramento sintomi negativi e deficit funzioni cognitive Iperprolattinemia Effetto antipsicotico

29 D2 α1α1 M1M1 H1H1 ANTIPSICOTICO CLASSICO Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche Blocco recettori α 1 - ipotensione - vertigini - sonnolenza Blocco recettori H 1 - aumento di peso - sonnolenza Blocco recettori M 1 - secchezza delle fauci - visione offuscata - stipsi - ritenzione urinaria Blocco recettori D 2 - effetto antipsicotico - effetti extrapiramidali - peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo - iperprolattinemia

30 L’antipsicotico ideale dovrebbe: diminuire la trasmissione dopaminergica mesolimbica aumentare la trasmissione dopaminergica mesocorticale non influenzare la trasmissione dopaminergica nigrostriatale e tuberoinfundibolare

31 α1 α2 5-HT6 5-HT7 5-HT3 5-HT2C 5-HT1A M1M1 H1H1 D2 5-HT2A SDA Risperidone Ziprasidone D2 D3 5-HT2A D2 D3 D2 D3 5-HT2A 5-HT1A α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo Antipsicotici di seconda generazione Caratteristiche farmacodinamiche

32 Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5- HT 2A che per i recettori D 2 ) Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

33 5HT DA La stimolazione dei recettori 5-HT 2A inibisce il rilascio di dopamina Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

34 Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT 2A 5HT DA Gangli della base Minore incidenza di EPS Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

35 Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5- HT 2A che per i recettori D 2 ) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D 2 Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

36 Teoria della dissociazione rapida (‘Fast-off’) Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una minore affinità per i recettori dopaminergici D 2 : –La permanenza sul recettore è di durata sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesiderati –La dissociazione rapida permette al recettore di rispondere meglio alla dopamina endogena

37 Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5- HT 2A che per i recettori D 2 ) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D 2 Maggiore affinità per i recettori D 2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Azione su altri recettori (5-HT 1A, 5-HT 1D, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 6, 5-HT 7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori Agonismo parziale dei recettori D 2 Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

38 Effetti indesiderati degli antipsicotici Sedazione Ipotensione Prolungamento del tratto QTc Iperlipidemia Diabete Aumento ponderale Convulsioni Iperprolattinemia Discinesia tardiva Effetti extrapiramidali Alterazioni della crasi ematica Effetti anticolinergici Eventi avversi cerebrovascolari

39 Effetti indesiderati di tipo neurologico

40 Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute Acatisia Parkinsonismo Discinesia tardiva

41 Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria) comparsa: nei primi giorni di terapia patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.

42 Effetti extrapiramidali Acatisia stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità comparsa: dopo qualche giorno o settimana patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine

43 Effetti extrapiramidali Parkinsonismo rigidità, tremore, bradicinesia comparsa: dopo alcune settimane o mesi patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale trattamento: anticolinergici

44 Effetti extrapiramidali Discinesia tardiva movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco- linguo-masticatoria comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali trattamento: clozapina

45 Effetti indesiderati di tipo endocrino

46 Iperprolattinemia Conseguenze cliniche Galattorrea Osteoporosi Impotenza Ginecomastia Disfunzioni Sessuali Amenorrea Aumento Prolattina

47 Effetti indesiderati di tipo metabolico

48 Effetti metabolici Aumento ponderale Rischio diabetogeno Modificazioni dell’assetto lipidico Più evidenti con clozapina ed olanzapina

49 Nuovi antipsicotici ed aumento di peso 95% Confidence Interval for Weight Change Allison et al., 1999 Weight (lbs) Weight (kg)

50 Antipsicotici atipici ed effetti metabolici Aumento ponderale Rischio diabetogeno Modificazioni assetto lipidico Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Aripiprazolo Ziprasidone /- ++DD--++DD-- ++DD--++DD-- American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity Diabetes Care, February 2004

51 Effetti indesiderati di tipo cardiovascolare

52 Effetti cardiovascolari degli antipsicotici Ipotensione ortostatica Tachicardia Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta Miocardiopatie

53 Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta Intervallo QTc > 500 msec: elevato rischio di TORSIONE DI PUNTA >> fibrillazione ventricolare >> >> morte improvvisa QTc: misura dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca

54 Torsione delle punte o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone Prolungamento del tratto QTc Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco

55 Fase acuta per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence) Fasi della terapia

56 Indicazioni Schizofrenia Disturbo bipolare Altre psicosi non schizofreniche


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