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Sopravvivere alla sepsi Corso base Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia.

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Presentazione sul tema: "Sopravvivere alla sepsi Corso base Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia."— Transcript della presentazione:

1 Sopravvivere alla sepsi Corso base Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia

2 Ematologia - Modena Che ci faccio io qui? Bruce Chatwin

3 A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical outcomes among critically ill patients. Kollef MH, Eisenberg PR, Shannon W. Crit Care Med Jun;26(6):

4 Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

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6 D-dimer assay predicts mortality in critically ill patients without disseminated intravascular coagulation or venous thromboembolic disease R.F.Trotta et al. Intensive Care Med. 1999; 25:

7 VariableD-dimer +D-dimer - P (n = 32)(n = 42) Age (years)* 66.2   Gender n. (%) Male 21 (65.6) 32 (76.2) Fermale 11 (34.6) 10 (34.4) APACHE II score* 17.9   Mortality n. (%) 9 (28.1) 3 (7.1)0.024 Venous thrombosis 7 (21.9) 2 (4.8)0.035 R.F.Trotta et al. Intensive Care Med. 1999;25:

8 D-dimer correlates with proinflammatory cytochine levels and outcome in critically ill patients Shorr AF et al Chest 2002;121:

9 Ematologia - Modena Studio osservazionale prospettico su 79 pazienti ricoverati in ICU per patologie internistiche D-Dimero misurato all’ingresso con un test al lattice semiquantitativo (SimpliRed: DD-, DD+, DD++) e confrontato con citochine Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico

10 Shorr AF et al, Chest 2002;121:

11 Ematologia - Modena aPTT BiPhasic Waveform (BPW) CH Toh et al. Intensive Care Med 2003;29:55

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13 Ematologia - Modena Studio prospettico su 1187 paz. consecutivi ammessi in ICU: BPW nel 93% dei soggetti con CID BPW precedeva CID di 18 ore in 34% dei casi, quando alterazioni dei test erano:  PT= 58%,  plt=7%, nessuna=37% CH Toh et al. Blood 2002;100:2522

14 Di che cosa parliamo Quando parliamo d’amore? Raymond Carver

15 Definizioni di Sepsi, Sepsi Grave e Shock Settico Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 101: , 1992 Consensus Conference ACCP/SCCM

16 Ematologia - Modena Definizioni ACCP/SCCM Consensus Infezione Risposta infiammatoria ad un m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili Sindrome della Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS) Risposta sistemica a svariati processi Sepsi Infezione più 2 o più criteri di SIRS Sepsi Grave Sepsi Disfunzione d’organo Shock Settico Sepsi Ipotensione nonostante adeguata infusione di fluidi Sindrome da Disfunzione d’Organo Multipla (MODS) Disfunzione d’organo in un paziente acuto Impossibilità a mantenere l’omeostasi senza intervento terapeutico Bone RC et al. Chest. 1992;101:

17 PATOGENESI INFEZIONE SIRS SEPSI SEPSI GRAVE SHOCK SETTICO MODS MORTE Modificato da: Saez-Llirens X et al. J Pediatr 123:498, 1993

18 INFEZIONE SepsiSIRS Infezione/ Trauma Sepsi Grave Shock Settico Risposta infiammatoria ad un m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili

19 SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica SepsiSIRS Infezione/ Trauma Sepsi Grave Shock Settico Risposta clinica a svariati insulti aspecifici che si manifesta con due o più delle seguenti condizioni:

20 Ematologia - Modena – T > 38°C o < 36°C – FC > 90 bpm – FR > 20/min – GB > 12,000 o <4,000/mL o > 10% di bands SIRS Modificato da: Bone RC et al. Chest. 1992;101: Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2. Dati recenti indicano che intervengono anche cambiamenti emostatici

21 Sepsi: Risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata Sepsi SIRS Infezione/ Trauma Sepsi Grave Shock Settico Infezione conclamata o probabile Due o più criteri di SIRS

22 Ematologia - Modena Sepsi: SIRS + Infezione Sepsi : Infezione conclamata o probabile Due o più criteri di SIRS Un collegamento significativo con le alterazioni dell’emostasi Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:

23 Sepsi Grave SepsiSIRS Infezione/ Trauma Sepsi Grave Shock Settico Sepsi (SIRS) associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione o ipotensione. L’ipoperfusione e le alterazioni della perfusione possono determinare acidosi lattica, oliguria e alterazioni acute dello stato mentale.

24 Ematologia - Modena Angus DC et al. Crit Care Med. 2001;. Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25: Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340: Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile Alta mortalità (28- 50%) Eterogeneità dei pazienti Decorso della malattia imprevedibile Eziologia e patogenesi indefinite Infiammazione sistemica Fibrinolisi alterata Coagulazione

25 Ematologia - Modena Sepsi Grave: Disfunzione acuta d’organo e alterazioni dell’emostasi Sepsi Grave: Sepsi con segni di disfunzione d’organo in  1 dei seguenti sistemi: Cardiovascolare Renale Respiratorio Epatico Emostasi SNC Acidosi metabolica inspiegabile

26 Ematologia - Modena Identificazione della disfunzione acuta d’organo come indicatore della Sepsi Grave Tachicardia Ipotensione  CVP  PAOP Ittero  Enzimi  Albumina  PT Stato di coscienza alterato, confusione psicosi Tachipnea PaO 2 < 70 mm Hg SaO 2 < 90% PaO 2 /FiO 2  300 Oliguria Anuria  Creatinina  Piastrine  PT/APTT  Proteina C  D-dimero

27 Ematologia - Modena CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Cardiovascolare Una PAS  90 mm/Hg o una PAM  70 mm/Hg per almeno 1 ora (nonostante un adeguato trattamento di idratazione o uno stato volemico adeguato) o la necessità di utilizzare vasopressori per il mantenimento della PAS  90 mm/Hg o la PAM  70 mm/Hg

28 Ematologia - Modena CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Respiratorio PAO 2 /FIO 2  250 o bisogno di ventilazione meccanica Renale diuresi oraria  0,5 ml/kg/h nonostante adeguata espansione volemica o incremento della creatinina (  50% del massimo registrato negli ultimi 3 giorni)

29 Ematologia - Modena CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Ematologico conta piastrinica < /mm 3 o un decremento della conta piastrinica del 50% del valore massimo registrato negli ultimi 3 giorni

30 Ematologia - Modena CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Metabolico acidosi metabolica da alterata perfusione: ph  7.30 o deficit base  50 mEq/l con lattacidemia >1.5 volte il valore del laboratorio.

31 Ematologia - Modena CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Epatico Bilirubina  2.0 mg/dl per motivi non altrimenti spiegati (calcolosi, farmaci, ect) SNC disturbi dello stato di coscienza come agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci somministrati. la valutazione della compromissione neurologica e’ eseguita con GCS

32 Shock Settico/SIRS Shock SepsiSIRS Infezione/ Trauma Sepsi Grave Shock Settico Sottogruppo delle Sepsi Gravi e delle ipotensioni Sepsi (SIRS)- indotte che, malgrado un'adeguata reintegrazione di liquidi e unitamente a ipoperfusione, può includere acidosi lattica, oliguria o alterazione acuta dello stato mentale.

33 Ematologia - Modena Presenza di alterazione della funzione d'organo in un paziente critico tale che rendere impossibile il mantenimento dell'omeostasi senza intervento esterno. Sindrome da Disfunzione d'Organo Multipla (MODS) Bone RC, Chest 1992

34 Ematologia - Modena Dov’è il legame? Sepsi e danno d’organo Microtrombosi Apoptosi Disfunzione mitocondriale

35 Attivazione endoteliale Microtrombosi

36 Attivazione dell’endotelio Infezione e coagulazione Due facce della stessa medaglia

37 Ematologia - Modena Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock severe sepsis hatched bars septic shock dark stippled bars controls open bars Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: Tissue factor antigen concentration

38 Ematologia - Modena Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs

39 Emostasi e citochine subendotelio Monocita endoteliointegro Tissue Factor IL - 6 IL-1 

40 Ematologia - Modena Interleuchine e CID IL-1 induce espressione di TF in vitro su endotelio e monociti, ma in vivo compare dopo l’insorgenza della coagulopatia. IL-6 induce formazione di fibrina, e MoAb anti-IL-6 bloccano coagulopatia indotta da endotossine in animali IL-6 è il principale mediatore dell’attività procoagulante nella CID, probabilmente modificando espressione di TF/TFPI

41 Emostasi e citochine subendotelio Monocita endoteliointegro Tissue Factor E-selettina TNF -  Trombomodulina Proteina C

42 Ematologia - Modena TNF e CID TNF compare precocemente, induce sull’ endotelio l’espressione di E-selectina (recettore per monociti) e di TF. Tuttavia MoAb anti-TNF non migliorano la coagulopatia TNF = diminuzione del sistema della proteina C TNF = aumento PAI-1 e diminuzione dell’attività fibrinolitica.

43 Inflammatory Response to Infection Thrombotic Response to Infection Fibrinolytic Response to Infection Endothelium Pathophysiology of Severe Sepsis Bernard GR, et al. New Engl J Med 2001;344: TAFI PAI-1 Suppressed fibrinolysis Neutrophil Monocyte IL-6 IL-1 TNF-  IL-6 Tissue Factor COAGULATION CASCADE Factor Va Factor VIIIa THROMBIN Fibrin Fibrin clot Organisms

44 Ematologia - Modena La sepsi come patologia del microcircolo Il sistema della PC ha la sua massima importanza a livello del microcircolo, che è fondamentale nella sepsi  infatti a questo livello la concentrazione di trombomodulina è circa 500 nmol/l, contro nmol/l nel macrocircolo (!) Trombina viene quindi rapidamente rimossa dal microcircolo dal sistema TM/APC Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12

45 Endothelium Neutrophil Monocyte IL-6 IL-1 TNF-  IL-6 Activated Protein C Inactivation Prevention of activation Activated Protein C Inflammatory Response to Infection Thrombotic Response to Infection Fibrinolytic Response to Infection TAFI PAI-1 Suppressed fibrinolysis Activated Protein C Reduction of Rolling Inhibition Activated Protein C Factor VIIIa Tissue Factor COAGULATION CASCADE Factor Va THROMBIN Fibrin Fibrin clot Tissue Factor The Role of Endogenous Activated Protein C in Patients with Severe Sepsis Organisms

46 Ematologia - Modena Meccanismi di attività antiinfiammatoria di PC Recettore MONOCITARIO per PC:  espressione di NFkB,  attivazione neutrofili e monociti, riduzione >90% di TNF  e IL-1  mantenendo però adesione, fagocitosi e capacità battericida TNF aumenta trombomodulina monocitaria  produzione di APC nei siti di flogosi L Alberio et al, CID 2001;32:1338

47 Ematologia - Modena Il recettore endoteliale per PC (EPCR) è omologo a MCHC I ed ha alcune funzioni interessanti: Limita trascrizione di fattore nucleare NFkB Diminuisce produzione di citochine Attiva geni anti-apoptotici della famiglia Bcl-2 Attiva ulteriormente PC Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12

48 Ematologia - Modena Insufficienza cardiocircolatoria Le alterazioni metaboliche sono insieme causa ed effetto di eventi metabolici e danno tissutale. SEPSI Disfunzione INFIAMMAZIONE Circolatoria “ Shock” IschemiaMediatori Riperfusionedanno endoteliale microtrombosi > permeabilità-edema DISFUNZIONE CELLULARE (Ipossia, ischemica/citopatica) DANNO D’ORGANO

49 Ematologia - Modena INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Danno epiteliale Danno endoteliale  permeabilità Edema alveolare Microtrombosi Adesione di Neutrofili e Monociti  Surfattante Membrane ialine

50 INSUFFICIENZA RENALE VASOCOSTRIZIONEIPOTENSIONE INTRARENALESISTEMICA DANNO ENDOTELIALE RBF DANNO TOSSICO GFR IRA PRERENALENECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONEINSUFFICIENZA RENALE CRONICA

51 INSUFFICIENZA EPATICA SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONE Con danno microcircoloEPATICA IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasiPRIMARIA  GOT-GPT IPOGLICEMIA  LATTATI CID MOF SEPSI DISFUNZIONE  BILIRUBINA EPATICA  SINTESI PROTEICA SECONDARIAIPOGLICEMIA IPERTRIGLICER.  Cit. P- 450

52 Ematologia - Modena INSUFFICIENZA NEUROLOGICA Patogenesi Azione diretta di endotossina e di mediatori infiammatori sulla funzione neuronale Alterazione della barriera emato-encefalica (danno endoteliale)  edema cerebrale Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991) Anomalie del pool aminoacidico  riduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002)

53 Ematologia - Modena Ssshh!…

54 Ematologia - Modena Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation Tradizionalmente danno d’organo è attribuito a ipossia tissutale e danno cellulare Ma allora perché Necrosi epatica fulminante è rarissima? Chi sopravive a necrosi tubulare raramente richiede dialisi? Istologia di organi danneggiati è pressoché normale? M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

55 Difetto funzionale piuttosto che strutturale Difetto potenzialmente reversibile Probabile deficit di utilizzo cellulare di O 2 piuttosto che ipossia tissutale M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

56 Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

57 Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa   VO 2 nei tubuli renali con progredire di sepsi Tale modifica è sostenuta da un cambio nel pattern ormonale dovuto a citochine e NO (  risposta surrenalica ad ACTH,  ADH, sindrome eutiroidea) M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

58 Timing e intensità di intervento terapeutico sono fondamentali Amplificazione di una riposta protettiva può essere utile in una fase precoce, dannosa più avanti  es. tentativo di stimolare metabolismo con glucosio ed insulina o con ormoni tiroidei M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

59 E sono ancora qui, qui con le mie domande E sono ancora qui, cosa farò da grande.. Gino Paoli


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