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Terapia dei tumori.

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Presentazione sul tema: "Terapia dei tumori."— Transcript della presentazione:

1 Terapia dei tumori

2 Chirurgia Radioterapia Chemioterapia

3 Chirurgia

4 Radioterapia Raggi X raggi  neutroni protoni

5 Brachiterapia (inserzione di materiale radioattivo nel tumore):
per esempio nel carcinoma prostatico

6 Somministrazione di radioisotopi al tumore per via sistemica:
per esempio nel carcinoma della tiroide

7 Chemioterapia Inibitore della diidrofolato-reduttasi (DHFR)
Antagonisti dei folati esempio: methotrexate Inibitore della diidrofolato-reduttasi (DHFR) diminuisce la concentrazione cellulare di dTTP Amplificazione della DHFR mutazione della DHFR ridotto ingresso attraverso il sistema di trasporto

8 Chemioterapia Incorporazione nell'RNA
Antimetaboliti di purine e pirimidine es.: 5-fluorouracile (5-FU) Incorporazione nell'RNA Incorporazione nel DNA come FdUMP Blocca la timidilato sintasi La diidropirimidina deidrogenasi catabolizza il 5-fluorouracile Ridotta conversione alla forma nucleotidica Aumento dell'attivita' della diidropirimidina deidrogenasi Ridotto trasporto

9 Chemioterapia Profarmaco Metilazione del DNA
Alchilanti esempio: ciclofosfamide Profarmaco Metilazione del DNA Formazione di legami crociati fra le eliche del DNA Ridotto trasporto Detossificazione (p. es. aumento del glutatione intracellulare)

10 Chemioterapia Danno al DNA con meccanismo non completamente chiarito
Inibitori delle topoisomerasi esempio: etoposide Danno al DNA con meccanismo non completamente chiarito Espulsione del farmaco dalla cellula (MDR1) Mutazioni delle topoisomerasi

11 Interferenza con l'apparato mitotico
Chemioterapia Anti-microtubuli esempio: vincristina Interferenza con l'apparato mitotico La vincristina impedisce la formazione dei microtubuli Espulsione del farmaco dalla cellula (MDR1) Mutazioni delle tubuline  e 

12 Nuovi approcci terapeutici:
sfruttamento razionale delle conoscenze acquisite

13 Terapia farmacologica
Quali molecole sono potenziali bersagli per farmaci razionali? In generale, oncosoppressori NO, oncogeni SI

14 Gleevec nel trattamento della leucemia mieloide cronica
Gefitinib (Iressa) and Erlotinib (Tarceva) are EGFR inhibitors that bind in a reversible fashion to the ATP binding site of the receptor. By inhibiting ATP binding, EGFR autophosphorylation is not possible and signal transduction is stopped. Tarceva appears to be effective in those cases in which the EGFR is mutated. Tarceva also inhibits the intracellular kinase c-kit, making it suitable to treat pancreatic carcinomas, and it has been shown to be a potent inhibitor of JAK2V617F, a mutant of tyrosine kinase JAK2 found in most patients with polycythemia vera. Although there is no approved anti-cancer drugs that target CDKs yet, several compounds were on clinical trials in 2009. In many human cancers, CDKs are overactive or CDK-inhibiting proteins are not functional. Therefore, it is rational to target CDK function to prevent unregulated proliferation of cancer cells. However, the validity of CDK as a cancer target should be carefully assessed because genetic studies have revealed that knockout of one specific type of CDK often does not affect proliferation of cells or has an effect only in specific tissue types. For example, most adult cells in mice proliferate normally even without both CDK4 and CDK2. Gleevec nel trattamento della leucemia mieloide cronica Iressa e Tarceva inibiscono la chinasi dell'EGFR Inibitori delle cdk, chinasi regolatrici del ciclo cellulare Inibitori della telomerasi

15 Terapia farmacologica: synthetic lethality

16 Terapia farmacologica: synthetic lethality
Examples of synthetic lethality: CCI-779 (rapamycin derivative) in PTEN-null cancers: the PIP pathway, strengthened in PTEN-null cells, hyperactivate mTOR; the CCI-779 inhibitor of mTOR has increased lethality in cells lacking PTEN. PARP repairs DNA ss breaks, while BRCA1 and -2 are involved in homology-directed repair of ds breaks; inhibition of PARP in BRCA-defective tumors kills the cancer cells.

17 Study Phase Most clinical trials are designated as phase I, II, or III, based on the type of questions that study is seeking to answer: In Phase I clinical trials, researchers test a new drug or treatment in a small group of people (20-80) for the first time to evaluate its safety, determine a safe dosage range, and identify side effects. In Phase II clinical trials, the study drug or treatment is given to a larger group of people ( ) to see if it is effective and to further evaluate its safety. In Phase III studies, the study drug or treatment is given to large groups of people (1,000-3,000) to confirm its effectiveness, monitor side effects, compare it to commonly used treatments, and collect information that will allow the drug or treatment to be used safely. These phases are defined by the Food and Drug Administration in the Code of Federal Regulations

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19 Terapia genica Quali molecole sono potenziali bersagli per la terapia genica? In generale, oncosoppressori SI, oncogeni NO

20 Terapia genica dei tumori: tutti gli studi clinici in corso al 29/3/11

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22 Strategia: chemioprevenzione (protezione del midollo osseo)
Multiple Drug Resistance Chemioterapia ad alte dosi

23 Virus oncolitici lisi normale tumorale sopravvivenza NO replicazione

24 Selettivita' per i tumori (virus oncolitici)
Virus selvatico: ampio tropismo ITR Y E1A E1A promoter E1B Delezione di E1B: tropismo ristretto ai tumori ITR Y E1A E1A promoter E1B Promotore prostata-specifico: tropismo ristretto a cellule prostatiche ITR Y E1A PSA promoter E1B

25 Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici
Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005

26 Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici
Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005

27 Rituxan o Rituximab riconosce l'antigene linfocitario CD20
Herceptin L'Herceptin e' usato nella terapia del carcinoma della mammella. Il Rituxan per linfomi a cellule B. Rituxan o Rituximab riconosce l'antigene linfocitario CD20

28 Generazione di ibridomi per la produzione di anticorpi monoclonali

29 Immunoterapia oncologica (1)
Inserzione del gene dell'Intertleuchina 2 nei linfociti T del paziente che infiltrano il tumore

30 Immunoterapia oncologica (2)
Iniezione intramuscolare di GM-CSF e plasmide codificante alfafetoproteina, seguita da "richiamo" con adenovirus veicolante l'alfafetoproteina

31 Immunoterapia oncologica (3)
Inserzione del gene B7-1 nelle cellule tumorali, reinoculo e stimolazione con Interleuchina 2

32 Terapia antiangiogenetica
T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997 Endostatina

33 Perche' la terapia dei tumori non funziona tanto bene
nell'uomo quanto negli animali?

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36 Sperimentazione su pazienti con malattia
in stadio avanzato o terminali

37 LM. Ellis & IJ. Fidler – Nature Medicine 16:974, 2010

38 T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997 Modelli animali inadeguati


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