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Trauma Complemento Necrosi Batteri PMN MN Linfociti Danno endoteliale Aumento permeabilità capillare Edema Fattori coinvolti dalla risposta infiammatoria.

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Presentazione sul tema: "Trauma Complemento Necrosi Batteri PMN MN Linfociti Danno endoteliale Aumento permeabilità capillare Edema Fattori coinvolti dalla risposta infiammatoria."— Transcript della presentazione:

1 Trauma Complemento Necrosi Batteri PMN MN Linfociti Danno endoteliale Aumento permeabilità capillare Edema Fattori coinvolti dalla risposta infiammatoria TNF-  IL-1 IL-6 PAF PGE LTC TXA Proteasi Radicali di ossigeno

2  Antiinfiammatori non steroidei (FANS, NSAID s )  Glucocorticoidi FARMACI ANTINFIAMMATORI

3 NSAIDs antiinfiammatorio analgesico antipiretico effetti riducono la sintesi di prostaglandine

4 Salicilati: aspirina (cemirit, diflunisal) Derivati dell’acido acetico: amino-fenolici: paracetamolo o acetaminofene (Tachipirina), eteroaril-acetici: diclofenac (Voltaren), ketorolac (Lixidol), sulindac, indometacina fenil-propionici: naproxene (Naprosin), ibuprofene (Brufen), ketoprofene fenamati: acido mefenamico Pirazolonici : fenilbutazone Oxicam : piroxicam (Feldene), tenoxicam ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) FANS a carattere non acido FANS a carattere acido Nabumetone Nimesulide Antagonisti selettivi della COX-2

5 sindromi dolorose (mal di testa, dismenorrea, mal di schiena) aspirina, paracetamolo, ibuprofene, nimesulide dolore cronico e condizioni infiammatorie acute e croniche (artrite reumatoide, gotta): diflunisal, naproxene, piroxicam febbre: il paracetamolo è il farmaco di prima scelta antiaggregante: aspirina a basse dosi Uso clinico dei FANS

6 Paracetamolo debole effetto antinfiammatorio

7 FOSFOLIPIDE ARACHIDONATO Fosfolipasi A 2 12-HETE (chemotassina) LIPOSSINA A e B PGI 2 Vasodilatatore Iperalgesico Blocca l’aggregazione piastrinica 12-lipossigenasi 15-lipossigenasi Ciclo-ossigenasi I glicorticoidi inibiscono l’azione - FANS TXA 2 Trombotico Vasocostrittore Inibitori della TXA 2 -sintetasi 5-HPETE 5-lipossigenasi - Inibitori della 5-lipossigenasi (ad es. zileutina) - PAF vasodilatatore; aumenta la permeabilità vascolare broncocostrittore; chemotassina Antagonisti del PAF - Glucorticoidi (attraverso l’induzione della lipocortina ) LISO-GLICERIL- FOSFORILCOLINA - LTB 4 (chemotassina) LTC 4 LTD 4 LTE 4 (broncocostrittori ; aumentano la permeabilità vascolare) PGE 2 (vasodilatatore; iperalgesico) PGD 2 (inibisce l’aggregazione pistrinica) PGF 2 a (broncocostrittore ; contrazione del miometrio) Antagonisti dei leucotrieni - LTA 4 - Antagonisti delle PG ENDOPEROSSIDI CICLICI f. zagarella

8 Clementi, Farmacologia Generale

9 Tissue Homeostasis Inflammation Phospholipid Arachidonic acid PGs (Cytoprotection) PGs (Inflammatory Responses) Non selective COX inhibitors NSAIDs Aspirin COX-1 (Constitutive) COX-2 (Inducible) Corticosteroid Cytokines Growth factors Endotoxin Selective COX-2 inhibitors Celecoxib Rofecoxib (-) (+) (-) Normal tissues Stomach Kidneys Platelets Endothelium Inflammatory sites Stomach Kidneys Platelets Endothelium The role of cyclooxygenase isoforms 1 and 2 in normal and inflamed tissues. PGs (prostaglandins); NSAIDs (non steroidal anti-inflammatory drugs

10 COX-1 N-terminale Serina523 Arginina120 C-terminale contenente siti attivi COX-1 N-terminale Arginina120 C-terminale contenente siti attivi Acido Arachidonic o FANS (flurbiprofene) Acido Arachidonic o Figura 5 sito ASA

11 COOH OC CH 3 O ASA Ciclossigenasi C CH 3 O OH COOH Acido salicilico

12 NH 2 S O O N N CF 3 CH 3 Fits into COX-2 side pocket Occupies the cyclooxygenase hydrophobic channel Chemical Structure of Celecoxib

13 COX-2 Specific Inhibitor Interaction with COX-2 COX-2 hydrophilic “side pocket” N-terminal C-terminal containing active sites Arg 513, Hist 90 - forms hydrogen bonds with oxygen in sulphonamide side chain Specific COX-2 inhibitor - phenyl group occupies the hydrophobic channel but does not bind Arachidonic Acid Arg 120 Polar sulphonamide side chain tightly bind to hydrophilic “side pocket” Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

14 COX-2 “tasca” idrofolica N-terminale C- e contenente siti attivi Arg513, Hist90 COXIB Acido Arachidonic o Arg120 COX-2 N-terminale Arg120 C-terminale contenente siti attivi Acido Arachidonic o FANS flubiprofene Figura6

15 Isoforme 1 e 2 della cicloossigenasi Omologia: circa il 60% Vmax e Km: valori simili per l’acido arachidonico Bjorkman DJ, Am J Med 1998; 105 (suppl 1B): 8S-12S Pairet M, Engelhardt G, Fundam Clin Pharmacol 1996; 10: 1-15 Robinson DR, J Rheumatol 1997: 24 (suppl 47): 32-39

16 AcidoArachidonico COX1 costitutivamente presente FANS TXA 2 Funzione renale e piastrinica PGI 2 Gastroprottettiva Proprietá antitrombotiche X COX2 Indotta in seguito a vari stimoli X Proteasi prostaglandine Infiammazione COXIB PGE 2 (vasodilatatore; iperalgesico) PGD 2 (inibisce l’aggregazione pistrinica) PGF 2 a (broncocostrittore; contrazione del miometrio) (-) ENDOPEROSSIDI CICLICI

17 Selettività di alcuni FANS sulla ciclo-ossigenasi di tipo 1 (COX-1) e di tipo 2 (COX-2)

18 Parametri farmacocinetici Farmaco Picco per os (h) Emivita (h) Legame proteine % Lunga durata Naproxene2,51399% Durata intermedia ketoralac0,75699 nimesulide1596 Durata breve ASA1 4 (basse dosi) (alte dosi) 70 Diclofenac1-2499,7 Ibuprofene1399 Ketprofene Paracetamolo0,5 2 (basse dosi) 4-8 (alte dosi) 30

19 Clementi, Farmacologia Generale

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21 Reazioni avverse da FANS 1 Gastrointestinali è è Dispepsia è Anemia – sanguinamento gastrico è gastrite erosiva è Ulcere - perforazioni Renalie vascolari èRitenzione idrosalina èInsufficienza renale acuta/cronica èAlterazioni pressorie è insufficienza cardiaca Antiaggreganti è sanguinamento

22 Fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera duodenale in pazienti che assumono FANS Età avanzata (> 60 anni) Anamnesi positiva per eventi gastrointestinali Uso concomitante di anticoagulanti Alterazioni a carico di organi maggiori (es. malattie cardiovascolari, grave artrite reumatoide) Uso di elevate dosi di FANS Uso concomitante di più FANS (anche aspirina a dosi antiaggreganti) (Brown & Yeomans 1999; La Corte et al., 1999; Wolfe et al., 1999; Schoenfeld et al., 1999)

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25 Reazioni avverse da FANS 2  Ipersensibilità: orticaria, fotosensibilità rinite, broncospasmo  Gestazione: ritardo inizio travaglio del parto, sanguinamento ed emorragia post-partum (soprattutto ASA)  Età perinatale: ASA può aumentare la mortalità perinatale  Interazioni

26 Tossicità da paracetamolo (1) La lesività epatica del paracetamolo è dovuta principalmente ad un singolo metabolita tossico, che si forma per ossidazione del farmaco.

27 27 COX-2 EUR NHCOCH 2 Paracetamolo Solfato Glucoronide Ossidasi a funzione mista (MFO) P-450 dipendente Produzione di intermedi tossici N-acetil-β-benzochinone imina Glutatione Macromolecole (cellulari nucleofile) OH Glutatione OH Acido mercapturico Macromolecole cellulari OH Morte cellulare Figura 7 Tossicità da paracetamolo

28 Tossicità da paracetamolo (2) A dosi terapeutiche in soggetti sani, l’ossidazione è una via metabolica minore ed il glutatione coniuga e inattiva il metabolita tossico.

29 Paracetamolo ed overdose Il paracetamolo in Inghilterra è la più comune causa di avvelenamento intenzionale (circa casi all'anno) e di insufficienza epatica acuta. Nel settembre del 1998, a fronte di tale problema, le autorità sanitarie inglesi hanno limitato il numero di compresse che si possono acquistare in farmacia (32 per confezione) o al di fuori delle stesse (16 per confezione).

30 SINDROME DI REYE (RS) E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono, possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine. E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono, possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine. Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità, confusione, convulsioni.Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità, confusione, convulsioni. Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre malattie (es. disturbi metabolici ereditari).Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre malattie (es. disturbi metabolici ereditari).

31 ASPIRINA E SINDROME DI REYE (RS) (1) Sebbene non sia stato stabilito un legame certo, sembra che l'aspirina, soprattutto se data nella fase iniziale dei sintomi di infezioni virali (es. influenza o varicella), possa predisporre un individuo allo sviluppo della RS.Sebbene non sia stato stabilito un legame certo, sembra che l'aspirina, soprattutto se data nella fase iniziale dei sintomi di infezioni virali (es. influenza o varicella), possa predisporre un individuo allo sviluppo della RS. Durante gli anni 80, sia in USA che in UK è stata portata avanti un'ampia operazione di avvertimento sui genitori affinché non somministrassero aspirina ai figli (sotto i 12 anni di età), in presenza di malattie simil-influenzali.Durante gli anni 80, sia in USA che in UK è stata portata avanti un'ampia operazione di avvertimento sui genitori affinché non somministrassero aspirina ai figli (sotto i 12 anni di età), in presenza di malattie simil-influenzali. Negli ultimi 20 anni l'incidenza della sindrome di RS è precipitata in modo significativo.Negli ultimi 20 anni l'incidenza della sindrome di RS è precipitata in modo significativo.

32 ASA Antiacidi Eparina, Anticoagulanti orali emorragia Fenitoina Naproxene Tiopental Tiroxina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ASA Probenecid Sulfinpirazone Ridotta escrezione di urato Ridotta velocità di assorbimento di ASA

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34 Metabolism of Celecoxib Celecoxib CF 3 N N SO 2 NH 2 P450 2C9 Hydroxylation CF 3 N N Glucuronide of the Acid Metabolite SO 2 NH 2 Glucuronide-OOC CF 3 N N SO 2 NH 2 Inactive Alcohol Metabolite HOH 2 C CF 3 N N SO 2 NH 2 HOOC Oxidation Inactive Acid Metabolite (major) H 3 C

35 Celecoxib: metabolismo epatico   Idrossilazione del gruppo metilico (idrossi-celecoxib)*   Ossidazione del gruppo idrossilico (acido carbossilico del celecoxib)   Glicuroconiugazione dell’acido carbossilico (1-O-glicuronide del celecoxib) METABOLITI INATTIVI METABOLITI INATTIVI   Pazienti noti o sospetti come lenti metabolizzatori (CYP2C9) dovrebbero assumerne dosi inferiori   Farmaci che interferiscono con CYP2C9 possono modificarne la concentrazione Tang et al., JPET 2000; 293: Davies et al., Clin Pharmacokinet 2000; 38:

36 Induttori, inibitori e substrati del CYP2C9 e CYP2D6 enzimiInduttoriInibitoriSubstrati CYP2C9 Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina Amiodarone Fluconazolo Fluvoxamina Acido valproico Ibuprofen Diclofenac Celecoxib Fenitoina Tolbutamide Warfarin Losartan CYP2D6Non sono noti Chinidina Propafenone Tioridazina Fluoxetina Aloperidolo Celecoxib Imipramina Fluvoxamina Fluoxetina Tioridazina Aloperidolo Clozapina Codeina Tramadolo Metoprololo Flecainide

37 Evitare l’uso del Celecoxib in pazienti con dimostrate reazioni allergiche ai sulfonamidi che assumono warfarin che assumono farmaci in grado di inibire il CYP2C9 con funzione renale alterata anziani e debilitati (Mc Morran M, Morawiecka I. Celecoxib (Celebrex):1 year later. Can Med Ass 2000; 162: )


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