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Alberto Agarossi Clinica Ostetrica e Ginecologica DSC Ospedale L. Sacco Università degli Studi di Milano Update in materia di HPV e sperimentazione genotipizzazione.

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1 Alberto Agarossi Clinica Ostetrica e Ginecologica DSC Ospedale L. Sacco Università degli Studi di Milano Update in materia di HPV e sperimentazione genotipizzazione HPV

2 Protocollo dello screening con test HPV come test primario a 5 anni

3 Trials randomizzati Studi pilota Rapporto italiano Health Technology Assessment Documento Sintesi Osservatorio Nazionale Screening Documento Ministero alle Regioni Analisi pooled dei trials randomizzati europei

4 Riduzione CIN3+ nel braccio HPV in round 2 (dopo aumento casi identificati a round 1) lo screening basato su test HPV permette di identificare lesioni persistenti in anticipo rispetto alla citologia. Riduzione simile in tutti i trial malgrado protocolli differenti.

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7 Hybrid Capture II AR e GP5+/GP6+(PCR) sono i test con i requisiti di sensibilità, specificità, valore soglia (non < a 1000 cp), riproducibilità per lo screening primario Linee guida Europee 2012

8 Prevalenza di HPV in donne con citologia normale: meta-analisi su donne. J Infect Dis 2010

9 La comunicazione dell’esito del test HPV alle donne, è un punto cruciale per ridurre, oltre all’impatto emotivo, il possibile rischio che la donna ricorra a modalità inappropriate di gestione o di perdita al follow-up.

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14 HPV PREVALENCE (%) < DE SANJOSÉ, DIAZ, CASTELLSAGUE ET AL. Lancet ID, /100 persone, nel corso della vita, hanno la probabilità di venire in contatto con l’HPV La più comune fra le MST: incidenza cumulativa 44% entro 3 anni dal primo rapporto. INFEZIONE DA HPV

15  la maggior parte si negativizza dopo un’infezione transitoria nell’arco di 6-18 mesi  solo il 10-15% delle donne giovani sviluppa un’infezione persistente  il 30-50% delle donne con persistenza dell’infezione da virus oncogeni sviluppa una precancerosi cervicale Storia naturale dell ’ infezione

16  la maggior parte delle precancerosi cervicali si risolvono spontaneamente  il 20% delle CIN 2/3 progrediscono a carcinoma invasivo in 5 anni, il 30% in 10 anni, il 40% in 30 anni  nel processo di carcinogenesi intervengono molti cofattori Storia naturale dell ’ infezione

17 Numero partner sex  RR 3-6 per  6 partners Età al primo rapporto  RR 2-8 per ≤ 18 anni Partner ad alto rischio  RR 2 per  3 partners Uso di E/P  RR 3 per uso > 5 anni Multiparità  RR 2 per  8 parti Abitudine al fumo di sigaretta  RR 3 Herpes Simplex Virus Chlamydia Trachomatis Immunodepressione (HIV)  RR 5 Condom  RR 0.2 Circoncisione  RR 0.2 Fattori di rischio per carcinoma

18 Circa il 19.4% delle infezioni tipo-specifiche che non erano più rilevabili sono state nuovamente identificate entro un anno. Latenza e riattivazione

19 Trasmissione La prevalenza di HPV è maggiore nell’uomo rispetto alla donna. Il tasso di acquisizione dell’infezione diminuisce con l’età nella donna mentre non varia nell’uomo. La durata dell’infezione è simile nei due sessi.

20 Trasmissione La trasmissione donna-uomo è maggiore di quella uomo- donna Il fenomeno della deposizione può determinare una falsa positività per HPV. Campioni HPV-positivi raccolti subito dopo il rapporto non rappresentano una vera infezione attiva, ma solo una temporanea contaminazione. E’ possibile la trasmissione di HPV mediante fomiti (oggetti contaminati), anche se con bassa frequenza e dubbio rischio di dare origine ad una infezione attiva.

21 Autoinoculazione L’ano rappresenta una fonte o reservoir per l’infezione da HPV della cervice e viceversa. Diversi studi hanno trovato sulle mani e sulle dita di donne e uomini lo stesso ceppo virale presente a livello dei genitali. E’ possibile la trasmissione attraverso rapporti non- penetrativi mediante contatto tra ano e scroto, e tra mani e organi genitali.

22 HPV DNA è stato isolato all’interno dei vasi deferenti, nel liquido seminale e negli spermatozoi. (trasmissione peri- concezionale) HPV DNA è stato riscontrato nel liquido amniotico ottenuto da amniocentesi o in corso di taglio cesareo elettivo a membrane integre. (trasmissione pre-natale) HPV DNA è stato isolato in biopsie di placente sia da parto vaginale che cesareo. (trasmissione pre-natale) Trasmissione verticale

23 La maggior parte dei casi di trasmissione verticale si pensa avvenga durante il parto. Il tasso di trasmissione verticale in donne senza evidenza di HPVi (HPV test negativo) è 1 – 20%. Il tasso di trasmissione verticale in donne con evidenza di HPVi (clinica o con HPV test positivo) è 5 – 72%. Il tasso di concordanza tra HPV nella coppia madre-bambino è in media del 39% (range 0.2 – 73%). Trasmissione verticale

24 Ciò suggerisce la possibile trasmissione dell’infezione per via orizzontale attraverso fomiti o il contatto con le persone che accudiscono il bambino. La presenza di HPV DNA non necessariamente rappresenta un’infezione, ma può essere solo una contaminazione virale: la maggior parte della positività per HPV riscontrata nei neonati scompare rapidamente. Non sono, peraltro, ancora chiare le implicazioni cliniche di una persistenza di HPV-DNA nell’infanzia.

25 Una storia di condilomatosi in gravidanza è il fattore di rischio più forte per RPP nel bambino. Nelle donne con condilomi, la durata del parto > 10 ore era associata ad un rischio doppio di RPP. Il taglio cesareo non è risultato protettivo nei confronti di RPP.

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27 Per ragioni ancora non ben conosciute i ceppi di HPV ad alto rischio hanno sviluppato la capacità di persistere anche per molti anni e di promuovere la proliferazione delle cellule basali e parabasali. Ciò non è un pre-requisito per la produzione virale e non avviene nelle lesioni provocate dai ceppi a basso rischio. Le lesioni di alto grado sono infezioni abortive nelle quali il normale pattern di espressione virale è disturbato.

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30 L ’ infezione da HPV è scarsamente immunogenica  Assenza di lisi cellulare  I cheratinociti sono scarsamente capaci di presentare l’antigene  L’infezione è localizzata alla superficie epiteliale  Assenza di viremia  Scarsa infiammazione locale Frazer I., J Obstet Gynecol 18 (suppl 2) S72-S75, 1998 Tyring S.K., Curr Ther Res 60: , 2000

31 La regressione dell’infezione è associata alla risposta cellulo- mediata contro gli antigeni di HPV. Le lesioni in regressione mostrano una infiltrazione di linfociti T CD4+ e CD8+. Al contrario, le lesioni persistenti hanno un minore infiltrato di CD4+ e una elevata presenza di cellule T regolatorie con effetto immunosoppressivo.

32 HPV è in grado di sfuggire alla risposta immune principalmente con l ’ azione delle proteine E6 ed E7. Il meccanismo virale di evasione comprende la modulazione dell ’ espressione delle citochine e delle sostanze chemo-attrattive, la down-regolazione del sistema interferone e delle molecole di adesione.

33 Sperimentazione genotipizzazione HPV

34 Absolute Risk of High-Grade Disease and HPV Test Results in NILM Population

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36 Hybrid Capture II (Qiagen) Amplicor (Roche) 13 tipi HR 5 LR Cervista HPV 14 tipi HR 6LR Cobas (Roche) 16 tipi HR 21 LR Clinical Arrays (Genomica) 18 tipi HR12 LR Inno-LiPA HPV Genotiping ( Innogenetics) 25 HR e 8 LR RealTime HPV Assay (Abbott) 14 tipi HR HPV-Proofer (Norchip; Biomerieux) 5 tipi HPV assay (Gen-Probe) 14 tipi HPV DNA Pool HPV DNA Tiping HPV RNA Test di biologia molecolare su liquidi Presenza virale Presenza E6-E7 Integrazione virale

37 Tipizzazione: quando ? Nel triage delle donne HPV+/citologia- Nelle infezioni persistenti Nel follow-up delle lesioni trattate In studi epidemiologici

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39 HPV è una infezione (non malattia!) sessualmente trasmessa ed è molto comune i condilomi e le pre-cancerosi sono un evento raro il tumore è un evento eccezionale Take home messages

40 Alcune lesioni associate ai genotipi di HPV ad alto-rischio hanno potenzialità evolutive in senso neoplastico. Raramente le infezioni da HPV provocano il cancro HPV provocano il cancro Tutti i cancri del collo dell’utero sono causati dall’HPV infezione carcinoma

41 Castle PE, Sideri M, Jeronimo J, Solomon D, Schiffman M. Am J Obstet Gynecol 2007 Trattamento Colposcopia Controllo a 12 mesi Screening di routine

42 Grazie per l’attenzione.


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