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Ipertensione e aterosclerosi CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES Realizzato con il contributo educazionale di.

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Presentazione sul tema: "Ipertensione e aterosclerosi CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES Realizzato con il contributo educazionale di."— Transcript della presentazione:

1 Ipertensione e aterosclerosi CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES Realizzato con il contributo educazionale di

2 Rimodellamento ventricolare Disfunzione ventricolo sinistro Insufficienza cardiaca Morte Trombosi coronarica Infarto del Miocardio Ischemia del miocardio Fattori di rischio Ipercolesterolemia Ipertensione Diabete Fumo, altri Aterosclerosi Attivazione neuro-ormonale Angina pectoris Morte improvvisa Il continuum cardiovascolare

3 Disfunzione endoteliale  Vasodilatazione indotta da stimoli (p.e., dovuta a shear stress) PGI EDHF NO Sviluppo della placca Manifestazioni cliniche Cardiopatia ischemica acuta Ischemia / angina pectoris Rimodellamento / proliferazione Patogenesi dell’aterosclerosi dalla disfunzione endoteliale alla malattia clinica

4 Disfunzione endoteliale ridotta biodisponibilità del NO (reattività vascolare) Attivazione endoteliale acquisizione di attività flogistiche (dosaggio plasmatico delle molecole di adesione, ILs, PCR) Danno endoteliale distruzione delle celleule endoteliali (dosaggio plasmatico di vWF, EPCs) Patologie dell’endotelio

5 Forte relazione tra i fattori di rischio CV, stress ossidativo e disfunzione endoteliale Fattori di rischio cardiovascolari Disfunzione endoteliale Presenza di stress ossidativo Storia familiare di patologie CV Età Menopausa Ipertensione Iperlipidemia Diabete Mellito Fumo Iperomocisteinemia Sì

6 Fattori di rischio correlati alla vasodilatazione indotta da flusso nella popolazione di The Framingham Heart Study Benjamin EJ et al. Circulation soggetti (1526 donne, 1357 uomini)

7 Effetti vascolari dell’ossido nitrico e degli EDCFs NO Vasodilatazione  aggregazione piastrinica  migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce  adesione dei monociti  espressione delle molecole di adesione  ET1 EDCFs ET-1; A-II; TXA 2 ; PGH 2 ; ·O 2 - Vasoconstriction  aggregazione piastrinica  migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce  adesione dei monociti  espressione delle molecole di adesione

8 Effetto del trattamento con L-NAME L-arginine sullo sviluppo delle lesioni ateroslcerotiche. Immagini delle superfici del lume dell’aorta toracica con delle placche provenienti da animali rappresentativi del gruppo di controllo (A), dal gruppo trattato con L-NAME (B), e dal gruppo trattato con L-arginina (C). Le placche aterosclerotiche sono visibili senza colorazione e sono indicate con delle frecce sulle immagini. Kauser K et al, Am J Physiol 2000 Il ruolo di NO endogeno nella progressione dell’aterosclerosi nei topi deficienti per apo E

9 Ghiadoni L et al. Hypertension 1998 Arterie carotidee Associazione tra disfunzione endoteliale e aterosclerosi Zeiher AM et al. Circulation 1994 Arterie coronariche

10 Funzione endoteliale - Eventi cardiaci Lerman A & Zeiher A et al. Circulation 2005 Analisi multivariata dell’hazard ratio in studi attuali che riportano un’associazione tra funzione endoteliale coronarica e periferica e l’incidenza di eventi cardiovascolari Coronarica Periferica Overall Effetto standardizzato

11 L’aterosclerosi è una patologia infiammatoria Libby et al. Circulation 2002 E-Selectine, P-Selectine LDL OxLDL L-Selectine, Integrine VCAM-1, ICAM-1 M-CSF MCP-1 Ativazione e Divisione dei Macrofagi Monocita Intima Media Migrazione delle Cellule Muscolari Lisce Altri stimoli infiammatori

12 Accumulo di cellule infiammatorie nelle arterie di ratti ipertesi (Clip su arteria renale da 1 mese) Nicoletti et al, Cardiovasc Res Macrophagi (ED1 + )Linfociti (CD4 + ) Linfociti (CD8 + )

13 Relazione graduale tra PAS e indicatori di infiammazione: Physicians’ Health Study (N=508) Chae et al, Hypertension IL-6 (pg/mL) < P < mmHg IL-6 sICAM-1 (ng/mL) < P < 0.01 mmHg sICAM-1

14 Probabilità di sopravvivenza senza eventi cardiaci Anni di follow up Ridker PM. Circulation 2003 L’hs-CRP è un fattore di rischio per eventi cardiovascolari nel futuro

15 Blake GJ et al. Circulation 2003;108: Effetto additivo della pressione arteriosa e proteina C reattiva sugli eventi cardiovascolari CRP <3 mg/L CRP  3mg/L

16 La cascata dell’aterosclerosi Fattori di rischio cardiovascolari Reclutamento macrofagi Aterosclerosi Radicali liberi (ROS) Stato proinfiammatorio Disfunzioneendoteliale Prodotti genici redox-sensibili

17 Relazione clinica tra ipertensione arteriosa e aterosclerosi

18 O’Leary DH et al. NEJM 1999 Lo spessore medio-intimale della carotide è un fattore di rischio per l’infarto miocardico e l’ictus negli anziani

19 Spessore medio-intimale della carotide e rischio CV n = 4476 (> 65 anni) senza patologie CV; follow-up mediana 6.2 anni Rischio relativo aggiustato dell’endpoint combinato di ictus o IMA 1° quintile O’Leary D, et al. N Engl J Med 1999;340:14–22. 2° quintile 3° quintile 4° quintile 5° quintile IMT = 1.18 mm associato with ad un aumento di 4 volte del rischio di IMA e ictus

20 Stratificazione del rischio cardiovascolare in base ai valori di PA, fattori di rischio concomitanti, TOD e malattie associate ESH/ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105−87. Pressione arteriosa(mmHg) Altri fattori di rischio, danno d’organo o riscontro di patologia concomitante Normale PAS 120−129 o PAD 80−84 Normale alta PAS 130−139 o PAD 85−89 Grado 1 PAS 140−159 o PAD 90−99 Grade 2 PAS 160−179 o PAD 100−109 Grade 3 PAS ≥ 180 o PAD ≥ 110 Nessun altro fattore di rischio aggiuntoRischio nella media Rischio Rischio aggiunto basso Rischio aggiunto moderato Rischio aggiunto elevato 1−2 fattori di rischio Rischio aggiunto basso Rischio aggiunto moderato Rischio aggiunto molto elevato 3 o più fattori di rischio, SM, danno d’organo o diabete Rischio aggiunto moderato Rischio aggiunto elevato Rischio aggiunto molto elevato Malattia CV o renale Rischio aggiunto molto elevato

21 Mancia G et al. J Hypertens 2007

22

23 Prevalenza di placche e IMT nei pazienti ipertesi dello studio ELSA (n = 2259) Zanchetti A et al. J Hypertens 1998 Placca: pazienti con Tmax > 1.3 mm al basale Ispessimento: pazienti con Tmax = 1.0–1.3 mm al basale Normale: pazienti con Tmax < 1.0 mm al basale

24 Proliferazione, migrazione e ipertrofia delle cellule muscolari lisce Stimolazione della produzione di superossidi, della perossidazione lipidica e della distruzione di NO Espressione delle molecole di adesione (es. VCAM-1, ICAM-1) e delle proteine chemioatattiche (MCP-1) Stimolazione dei fattori di crescita, delle citochine (IL-6) e delle metalloproteinasi (es. MMP-1, MMP-2, MMP-9) Attivazione e migrazione di macrofagi Espansione della matrice e fibrosi interstiziale Gibbons GH, Clin Cardiol 1997 Ruolo dell ’ Ang II nei meccanismi patogenetici dell ’ aterosclerosi

25  NO  Endotelina O2-O2- AT4 AT2AT1 ANG II (BDK ?) Infiammazione

26 Angiotensina II è un importante fonte di stress ossidativo Angiotensina II NADH O2O2 ·O 2 H2O2H2O2 NADPH/NADH- ossidasi NAD + SOD Griendling et al. Circ Res 1994;74:1141–8 Induzione dei geni Crescita Inattivazione NO +

27 Olmesartan blocca la produzione di superossido determinata dall’invecchiamento Mukai Y et al. ATVB 2002;22:1445–1450

28 Effetto dell’olmesartan sulle alterazioni vascolari coronariche causate dall’inibizione protratta di NO Takemoto M et al. Hypertension 1997;30:1621–1627

29 Obiettivo Valutare gli effetti di olmesartan da solo o in associazione con pravastatina sui parametri circolanti di infiammazione in pazienti con ipertensione essenziale e micro-infiammazione EUTOPIA European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107

30 Wash-out 2 settimane Placebo run-in 2 settimane n = 100 Olmesartan 40 mg o.d. (+ Idroclorotiazide) 6 settimane n = 99 Placebo o.d. (+ Idroclorotiazide) 6 settimane + Pravastatina 20 mg 6 settimane + Pravastatina 20 mg 6 settimane EUTOPIA: Flow Chart Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107

31 Settimana 6 *p<0.05, **p<0.02 * ** hs CRP OlmesartanPlacebo Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107 EUTOPIA OlmesartanPlacebo Settimana 12

32 hs TNF-alpha Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107 Interleukin-6 EUTOPIA *p<0.05, # p<0.01 vs. basale, † p<0.05 olmesartan vs. placebo * #† Olmesartan Placebo Settimana 6Settimana 12Settimana 6Settimana 12

33 Pazienti con diabete del tipo 2 venivano trattati con olmesartan 40 mg o placebo per 12 settimane per valutare l’effetto di olmesartan sul numero di cellule progenitrici endoteliali (EPCs) Bahlmann FH. Hypertension 2005;45:

34 Effetto dell’olmesartan sulle concentrazione plasmatiche delle EPC in pazienti con diabete del tipo 2 Aumento del 50%

35 Hiroshi Yokoyama, Ronald D. Smith, David B. Averill, Ernesto Schiffrin, Carlos M. Ferrario. Am J Hypertens 2005 Studio VIOS: effetto dell’olmesartan sul rimodellamento delle piccole arteriole di resistenza in pazienti ipertsi ATENOLOLOOLMESARTAN Rapporto parete-lume (%) * P < ,0 12,0 14,0 16,0 18,0 NormaleSett. 1Sett. 52Sett. 1Sett. 52 PA finale atenololo: 125/78 mmHg PA finale olmesartan 124/77 mmHg N=11N=22N=27

36 AT-1 antagonismo e composizione della placca carotidea nell’uomo Cipollone F et al. Circulation 2004 COX mPGES-1 MMP-2 MMP-9 Diuretico AT-1 antagonista Macrofagi Linfociti T Cellule HLADR Diuretico AT-1 antagonista

37 Cipollone F et al. Circulation 2004 mPGES-1MMP-9 Immunoreattività (%) 25,1 7,2 22,4 5,6 25,8 5,8 28,2 6.2 COX-2 MMP-2 * * * * * p < 0,0001 Indicatori dell’attività della placca aterosclerotica Irbesartan Clorthalidone Inibizione del recettore AT-1 e composizione delle placche nell’uomo

38 Studio MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evolution study) Valutazione dell’efficacia della terapia con olmesartan (20–40 mg od) vs atenololo (50–100 mg od) con eventuale aggiunta di HCTZ (12.5–25 mg) per 2 anni sulla variazione dello spessore dell’intima-media (SIM) e del volume della placca (VP) a livello della carotide. Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

39 Disegno dello studio MORE Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007 HCTZ se necessario25 mg Pressione ed ecografia Placebo – Titolazione Sett Pressione ed ecografia Pressione ed ecografia Pressione ed ecografia Valutazione Raddoppio della dose se necessario Olmesartan 20 mg Atenololo 50 mg 12.5 mg HCTZ se necessario25 mg 12.5 mg Placebo HCTZ = Idroclorotiazide

40 Variazioni pressorie nello studio MORE Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007 *p=0.120 vs atenololo; **p=0.075 vs atenololo Atenololo Olmesartan −21.5 mmHg −24.6 mmHg** −13.8 mmHg −15.2 mmHg* Variazione dal basale SBP DBP Settimane Pressione arteriosa (mmHg)

41 Effetto di due anni di terapia sullo spessore dell‘intima-media (SIM) *p< vs basale SD = deviazione standard ParametriAtenololo n=76 Olmesartan n=78 SIM al basale, mm (0.16) (0.18) SIM dopo 2 anni, mm (0.17)0.894 (0.20) Δ rispetto al basale, mm –0.082 (0.12)*–0.090 (0.14)* I dati sono medie (SD) Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

42 La variazione del volume della placca (VP) dal basale a due anni in relazione alla mediana al basale Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007 –11.5* (n=36) 0.6 (n=41) 1.7 (n=42) –0.6 (n=35) VP minore della mediana al basale (<33.7 µL) p=0.023 *p<0.014 vs basale p=ns –20 –16 –12 –8 –4 0 4 Δ del VPdal basale (µL) AtenololoOlmesartan VP maggiore della mediana al basale (>33.7 µL)

43 La variazione nel tempo del VP nei pazienti il cui VP al basale era maggiore della mediana *p=0.044 vs basale, vs atenololo **p=0.036 vs basale, vs atenololo ***p=0.014 vs basale, vs atenololo –12 – –4 – Atenololo Olmesartan Settimane Δ del VP (µL) ** *** * Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

44 Conclusioni Lo studio MORE è il primo a dimostrare la regressione del volume della placca dopo trattamento con un antagonista recettoriale dell’angiotensina II La PAS e la PAD sono state ridotte in modo comparabile da olmesartan e atenololo suggerendo che l’azione antiaterosclerotica di olmesartan sia indipendente dalla riduzione pressoria Olmesartan può conferire protezione vascolare grazie all’azione combinata dell’efficace abbassamento pressorio e dell’effetto antiaterosclerotico

45 Angiotensina II e aterosclerosi Lipoperossidazione LOX-1 Adesione VCAM ICAM Proliferazione, fibrosi Angiotensinogeno TGF-  PAI-1 TF Autostimolazione Trombosi  biodisponibilità NO Disfunzione endoteliale IL-6, MCP-1 COX, PDGF Infiammazione Jacoby et al. Arch Inten Med 2003;163: Angiotensina II


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