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Farmaci antipsicotici. Dimensioni sintomatologiche della schizofrenia Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato.

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Presentazione sul tema: "Farmaci antipsicotici. Dimensioni sintomatologiche della schizofrenia Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato."— Transcript della presentazione:

1 Farmaci antipsicotici

2 Dimensioni sintomatologiche della schizofrenia Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa Sintomi cognitivi Sintomi depressivi Sintomi aggressivi

3 Eziopatogenesi della schizofrenia Ipotesi del neurosviluppo - la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni Ipotesi neurodegenerativa - risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale

4 Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia Dopamina (DA) Serotonina (5-HT) Acetilcolina (Ach) Glutammato (Glu) GABA

5 Vie dopaminergiche

6 Ipotalamo Tegmentum Subst. nigra Nc. accumbens Gangli basali     Nigrostriale  Mesolimbica  Mesocorticale  Tuberoinfundibulare Vie dopaminergiche  Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria Funzioni cognitive Controllo inibitorio su secrezione di prolattina Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa

7 FARMACI ANTIPSICOTICI Antipsicotici classici Fenotiazine - clorpromazina Butirrofenoni - aloperidolo Tioxanteni Benzamidi sostituite Nuovi antipsicotici Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Amisulpride

8 Limiti degli antipsicotici tradizionali insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti limitata efficacia sui sintomi negativi effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

9 Antipsicotici atipici Ridotta tendenza ad indurre EPS ed iperprolattinemia Spettro di efficacia più ampio

10 Farmacocinetica degli antipsicotici ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (90-95%) METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi

11 Meccanismo d’azione degli antipsicotici tradizionali Blocco dei recettori dopaminergici D 2 Effetti acuti - aumentata attività elettrica neuroni dopaminergici - aumentata sintesi e liberazione di dopamina Effetti cronici - tolleranza alle risposte compensatorie - ipersensibilità dei dopaminergici pre- e post-sinaptici - blocco da depolarizzazione del neurone dopaminergico Conseguenze funzionali - meso-limbico effetto antipsicotico sui sintomi positivi - meso-corticale comparsa o peggioramento sintomi negativi - nigro-striatale effetti extrapiramidali - tubero-infundibulare iperprolattinemia

12 D2 α1 M1M1 H1H1 ANTIPSICOTICO CLASSICO D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO Alta potenza (aloperidolo) Bassa potenza (clorpromazina)

13 Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT 2A che per i recettori D 2 )

14 Stahl, 2000 Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (1) 5HT2 A receptor

15 Stahl, 2000 Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (2) 5HT2 A receptor

16 Stahl, 2000 Interazione serotonina-dopamina nella via mesocorticale

17 L’antagonismo della serotonina controbilancia l’effetto del blocco dei recettori D2 Recettore 5HT 2A Recettore D 2 Prolattina Dopamina Serotonina La serotonina stimola la secrezione di prolattina Ipofisi P P PP P P P P P P P P P P P La dopamina inibisce il rilascio di prolattina Interazione serotonina-dopamina nella via tuberoinfundibolare

18 MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT 2A che per i recettori D 2 ) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D 2 Maggiore affinità per i recettori D 2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Azione su altri recettori (5-HT 1A, 5-HT 1D, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5- HT 6, 5-HT 7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA)

19 Azione anticolinergica M 1 effetti sul sistema nervoso autonomo ed effetti anticolinergici centrali Azione antiadrenergica  1 ipotensione ortostatica Azione antistaminergica H 1 sedazione, aumento ponderale Altre azioni farmacologiche degli antipsicotici

20 Neurologici Effetti extrapiramidali Effetti anticolinergici Sedazione Convulsioni Effetti indesiderati degli antipsicotici Iperprolattinemia Aumento ponderale Iperglicemia e Diabete Iperlipidemia Ipotensione ortostatica Prolungamento del QTc Endocrini Metabolici Cardiaci Altri Sindrome maligna Agranulocitosi (clozapina)

21 Effetti indesiderati di tipo neurologico

22 Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute Acatisia Parkinsonismo Discinesia tardiva

23 Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo- faringei (disfagia e difficoltà respiratoria) comparsa: nei primi giorni di terapia patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.

24 Effetti extrapiramidali Acatisia stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità comparsa: dopo qualche giorno o settimana patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine

25 Effetti extrapiramidali Parkinsonismo rigidità, tremore, bradicinesia comparsa: dopo alcune settimane o mesi patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale trattamento: anticolinergici

26 Effetti extrapiramidali Discinesia tardiva movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco- linguo-masticatoria comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali trattamento: clozapina

27 Effetti indesiderati di tipo endocrino

28 Iperprolattinemia Nella donna: amenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorrea amenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorreaNell’uomo: ginecomastia, impotenza ginecomastia, impotenza In entrambi i sessi: riduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosi riduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosi

29 Effetti indesiderati di tipo metabolico

30 Effetti metabolici Aumento ponderale Rischio diabetogeno Modificazioni dell’assetto lipidico Più evidenti con clozapina ed olanzapina

31 Effetti indesiderati di tipo cardiaco

32 Torsione delle punte o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone Prolungamento del tratto QTc Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco

33 Ritmi cardiaci Torsade de pointes Fibrillazione ventricolare Normale ritmo cardiacoTachicardia ventricolare

34 Fase acuta per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence) Fasi della terapia

35 Indicazioni Schizofrenia Disturbo bipolare Altre psicosi non schizofreniche


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