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Capitolo 2: Biosintesi dei lipidi. Ruoli dei lipidi Conservazione energia Costituenti membrane cellulari Pigmenti (retinale, carotene) Cofattori (vitamina.

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1 Capitolo 2: Biosintesi dei lipidi

2 Ruoli dei lipidi Conservazione energia Costituenti membrane cellulari Pigmenti (retinale, carotene) Cofattori (vitamina K) Detergenti (sali biliari) Trasportatori Ormoni (derivati della vitamina D; sessuali) Messagi intra- o extracellulari Ancore per proteine di membrane

3 Sistema navetta per il trasporto dei gruppi acetilici dai mitocondri al citosol

4 4 citrato liasi piruvato ossalacetato citosol citrato sintasi piruvato glucoso acetil-CoA CoA-SH citrato acetil-CoA CoA-SH sintesi degli acidi grassi ATP ADP + P i ossalacetato mitocondrio aminoacidi acetato etanolo acetaldeide trasp. citrato Sintesi degli acidi grassi:

5 5

6 6 citrato liasi ossalacetato citosol citrato sintasi acetil-CoA CoA-SH citrato acetil-CoA CoA-SH sintesi degli acidi grassi ATP ADP + P i ossalacetatomalato NADH + H + NAD + NADP + NADPH + H + CO 2 mitocondrio piruvato mal DH enzima malico malatopiruvato NAD + NADH + H + ATP ADP + P i CO 2 mal DH piruvato carbossilasi piruvato glucoso aminoacidi acetato etanolo acetaldeide trasp. citratotrasp. mal/αKglutrasp. piruvato

7 7

8 21 | 8Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014 Produzione di NADPH

9 9 acetil-CoA carbossilasi acetilcoenzima A S-CoA biotina CO 2 ATP C CH O 2 C O O S-CoA CH O 3 C ADP + P i malonilcoenzima A (ACC) Reazione dell’acetil-CoA carbossilasi 1:

10 10 Reazione dell’acetil-CoA carbossilasi 2:

11 11 Acido grasso sintasi: KS MAT DHER KR TE ACP SH fosfopanteteina β-chetoacilCoA sintasi (KS) malonil/acetil-CoA ACP transferasi (MAT) β-idrossiacil-ACP deidratasi (DH) enoil-ACP reduttasi (ER) β-chetoacil-ACP reduttasi (KR) tioesterasi (TE) acyl carrier protein (ACP)

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13 La proteina trasportatrice di acili (ACP): Il gruppo prostetico è la 4’-fosfopanteteina legata covalentemente al gruppo ossidrilico di un residuo di Ser dell’ACP. Il suo gruppo SH è il sito di ingresso dei gruppi malonilici durante la sintesi degli acidi grassi.

14 14 D-β-idrossiacil-ACP MAT KS KR DH ER ACP

15 15 H MAT

16 Sequenza degli eventi durante la sintesi di un acido grasso

17 17 Sintesi del palmitato

18 18 tioesterasi (TE)

19 19 Richiesta energetica per la biosintesi del palmitato:  8 acetil-CoA  16 ATP (sistema navette per il trasporto dei gruppi acetilici dai mitocondri al citosol, citrato liasi e piruvato carbossilasi)  7 ATP (acetil-CoA carbossilasi)  14 NADPH

20 Localizzazione subcellulare del metabolismo lipidico

21 21 acetil-CoA carbossilasi (monomero) Regolazione della sintesi degli acidi grassi

22 22 Regolazione della fosfofruttocinasi-1: modificazione del flusso degli atomi di C attraverso la glicolisi

23 23 Elongasi del RE: palmitoil-CoAstearoil-CoA + CO 2 2 NADPH + 2 H + 2 NADP + malonil-CoACoA palmitoil-CoAstearoil-CoA 2 NAD(P)H + 2 H + 2 NAD(P) + acetil-CoACoA Elongasi mitocondriale:

24 24 Desaturasi (ret. endopl.):  9 desaturasi: indotta da insulina, repressa da PUFA, glucagone e adrenalina

25 25 (diomo-γ-linolenic acid) Ulteriori insaturazioni nell’uomo dopo il  9:  4 desaturasi  5 desaturasi  6 desaturasi N:B: in tutti i passaggi qui indicati l’acido grasso è legato al coenzima A, e non è libero come appare qui, per semplicità di descrizione.

26 Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-9:

27 Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-6:

28 Biosintesi dell’arachidonato:

29 Formazione degli eicosanoidi: Agiscono a concentrazioni molto basse e sono coinvolti nella produzione di dolore e febbre e nella regolazione della pressione sanguina, della coagulazione del sangue e della riproduzione.

30 Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-3: EPA DPA DHA

31 Il giusto rapporto tra omega 6 ed omega 3 Secondo le fonti LARN (Livelli di Assunzione Raccomandata di Nutrienti per la popolazione italiana), nel nostro Paese il rapporto tra omega 6 ed omega 3 è di circa 13:1, che corrisponde ad una percentuale energetica complessiva di circa il 6% del consumo calorico quotidiano. Mentre la razione raccomandata di omega 6 per l'adulto dovrebbe essere l'1-2% delle calorie totali giornaliere, e quella di omega 3 circa lo 0,2-0,5% - la popolazione italiana introduce circa il 5,54% di omega 6 e lo 0,46% di omega 3. Interventi dietetici sono: – Riduzione drastica dell'apporto di omega 6 (in particolare dell'acido linoleico) contenuto nei semi di girasole, nel germe di grano, nel sesamo, nelle noci, nei semi di soia, nel mais, nelle olive, quindi nei relativi oli. – Aumento significativo dell'apporto di omega 3 (acidi grassi alfa linolenico, eicosapentaenoico e docosaesanoico), le cui fonti alimentari sono: oli e carni del pesce azzurro (ricchi soprattutto in eicosapentaenoico e docosaesanoico), semi di Chia, del kiwi, di Perilla, di lino, di mirtillo rosso; noci e olio di noci, olio di canapa, olio di lino, olio di colza, olio di canola e olio di soia (ricchi soprattutto di alfa-linolenico).

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33 Rapporto Ω6/Ω3 in alcuni oli di uso comune Olio di semi di lino1:4 Olio di colza2:1 Olio di canapa3:1 Olio di soia8:1 Olio di oliva9:1 Olio di germe di grano10:1 Olio di arachidi62:1 Olio di girasole71:1

34 Perché è determinante correggere il bilancio degli acidi grassi essenziali nel mantenimento dello stato di salute? Il giusto rapporto tra omega 6 ed omega 3 favorisce: l'omeostasi della lipidemia la regolazione della pressione arteriosa GARANTISCE l'equilibrio degli EICOSANOIDI endogeni. Gli omega 3 sono precursori degli eicosanoidi tipo PG1 e PG3, pertanto svolgono una funzione antiaggregante, vasoprotettiva ed antitrombotica; al contrario, gli omega 6 sono anche precursori degli eicosanoidi PG2, che si avvalgono di capacità pro infiammatorie e pro trombotiche. TUTTI gli eicosanoidi (PG1, PG2 e PG3) sono molecole essenziali al corretto funzionamento dell'organismo; tuttavia, la tendenza all'infiammazione CRONICA (potenzialmente aggravata dall'eccesso di omega 6) rappresenta un importante fattore di rischio per le malattie autoimmuni (artrite reumatoide, retto-colite ulcerosa, morbo di Crohn, ecc.) e può aggravare alcune patologie metaboliche pre-esistenti incidendo sul rischio cardiovascolare.

35 35 Biosintesi dei triacilgliceroli:

36 36 endogenous synthesis NEFA-albumin lipoproteins (chylomicrons, VLDL) insulin glucagon

37 37

38 38

39 39 triacylglycerol cycle: continuous recycling in both hepatocyte and adipocyte, both after a meal and during fasting VLDL albumin DAP

40 40 Glyceroneogenesis: (adipocyte and hepatocyte)

41 41 Randle Cycle

42 21 | 42Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014 Legame della testa polare dei glicerofosfolipidi

43 43 phosphatidic acid pathwaysalvage pathway

44 44 fosfatidilcolina (1): (apporto adeguato di colina: circa 500 mg)

45 45 fosfatidilcolina (2):

46 46 fosfatidilcolina (3):

47 47 fosfatidiletanolamina (1): colina cinasi ATP ADP NH3CH 2 2 HO etanolamina O P O CH 2 2 O O fosfoetanolamina NH3

48 48 fosfatidiletanolamina (2): PP i O P O CH 2 2 O O fosfoetanolamina CTP etanolamina citidiltransferasi CTP O P O CH 2 2 O O citidindifosfoetanolamina (CDPetanolamina) O P O O riboso citosina NH3

49 49 fosfatidiletanolamina (3): O P O CH 2 2 O O citidindifosfoetanolamina (CDPetanolamina) O P O O ribosocitosina C H H C 2 O 2 OC O P O O C O CH 2 2 O O fosfatidiletanolamina fosfoetanolamina transferasi diacilglicerolo CMP NH3

50 50 PSS = phosphatidylserine synthase

51 51

52 52 liver only (S-adenosilmetionina) (lecitina)

53 53 Sintesi fosfatidilinositolo: glucoso-6-Pinositolo-1-P

54 54 Sintesi fosfatidilglicerolo:

55 55 Sintesi cardiolipina:

56 56 Fosfatidilglicerolo e cardiolipina si trovano nella membrana dei batteri e nella membrana mitocondriale interna degli eucarioti. Il fosfatidilglicerolo si trova anche nel surfattante polmonare, insieme alla fosfatidilcolina e alla dipalmitoillecitina. La cardiolipina è un fosfogliceride umano riconosciuto come antigene dal T. pallidum (test di Wassermann per la diagnosi di sifilide).

57 57

58 58

59 59 rimaneggiamento:

60 60 rimaneggiamento:

61 61 synthesis in peroxisomes

62 62

63 63 PAF: stimolazione dell'aggregazione piastrinica vasodilatazione e vasopermeabilizzazione riduzione della pressione arteriosa e della gittata cardiaca attivazione leucocitaria e stimolo alla chemiotassi leucocitaria stimolazione della contrazione della muscolatura liscia uterina, bronchiale e intestinale ruolo importante nelle reazioni di ipersensibilità, nelle reazioni infiammatorie acute e nello shock anafilattico

64 21 | 64Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014 Biosintesi degli sfingolipidi

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67 67 Lipid storage diseases or sphingolipidoses:


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