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Cardiovascular Effects of Exercise: Role of Endothelial Shear Stress JOSEF NIEBAUER, MD, JOHN P. COOKE, MD, PHD, FACC Stanford, California Ricerche sperimentali,

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Presentazione sul tema: "Cardiovascular Effects of Exercise: Role of Endothelial Shear Stress JOSEF NIEBAUER, MD, JOHN P. COOKE, MD, PHD, FACC Stanford, California Ricerche sperimentali,"— Transcript della presentazione:

1 Cardiovascular Effects of Exercise: Role of Endothelial Shear Stress JOSEF NIEBAUER, MD, JOHN P. COOKE, MD, PHD, FACC Stanford, California Ricerche sperimentali, epidemiologiche e cliniche hanno fornito chiare prove che l’esercizio fisico ha effetti benefici su numerose variabili fisiologiche che interessano la salute cardiovascolare (livelli di lipoproteine, pressione e frequenza cardiaca a riposo, tolleranza ai carboidrati, attività neuroumorale). È stato dimostrato che l’attività fisica regolare rallenta la progressione delle malattie cardiovascolari e riduce la morbilità e la mortalità. Più recentemente, si è dimostrato che gli aumenti del flusso sanguigno e della forza di taglio (shear stress) indotti dall’esercizio migliorano la funzione e la struttura dei vasi. Lo shear stress aumenta la vasodilatazione dipendente dall’endotelio e inibisce molteplici processi che portano all’arteriosclerosi ed alla ristenosi, aumentando la liberazione di ossido nitrico e di prostacicline. In questo lavoro si descrivono i meccanismi responsabili degli effetti benefici sul rimodellamento cardiaco dell’aumento del flusso sanguigno e dello shear stress indotti dall’esercizio. (J Am Coll Cardiol 1996;28:1652– 60) q1996 by the American College of Cardiology

2 Vi sono prove sostanziali, derivanti da studi clinici e sugli animali, che l’attività fisica aerobica regolare può modificare la struttura dei vasi. Pazienti che modificano il loro rischio cardiovascolare adottando un’attività aerobica regolare possono ridurre la progressione della patologia coronarica e in alcuni casi farla addirittura regredire. Si stima che per arrestare la progressione della malattia servono in media 1500 kcal/sett di attività fisica nel tempo libero, mentre si raggiunge la regressione in soggetti che si impegnano per una media di 2200 kcal/sett. Quest’ultimo tipo di esercizio equivale a 5/6 h/sett di esercizio moderato di tipo aerobico C’è una correlazione significativa fra l’esercizio fisico regolare e un aumento del lume delle arterie coronarie. Persone che dichiarano di aver avuto un’occupazione attiva o comunque uno stile di vita attivo avevano coronarie più grandi di quanto ci si aspettasse. Al maratoneta Clarence De Mar, sono stati trovati vasi epicardici “due o tre volte più grandi del normale”. Degli uomini della tribù Masai vigorosamente attivi e morti per cause non cardiovascolari senza segni di malattia coronarica, all’autopsia mostravano la stessa entità di arteriosclerosi che si trova nelle autopsie in America, ma i vasi non erano occlusi perché il loro diametro era maggiore.

3 Un esercizio aerobico intenso promuove la formazione di collaterali e l’espansione del microcircolo. La somministrazione di nitroglicerina sottolinguale a dei maratoneti ha provocato un aumento della vasodilatazione superiore del 200% rispetto a quella di soggetti sedentari. Vasodilatazione mediata dal flusso Le due forze principali attive sui vasi sanguigni sono lo stiramento pulsatile e la forza di taglio. Lo stiramento pulsatile è determinato dalle onde pressorie ed è una forza che agisce secondo un vettore perpendicolare all’asse longitudinale del vaso. La forza di taglio è determinata dal flusso del sangue ed è una forza di trazione che agisce secondo un vettore parallelo all’asse del vaso. Esperimenti su cani che facevano esercizio hanno confermato il ruolo essenziale dell’endotelio nella vasodilatazione mediata dal flusso. Nella corsa su nastro trasportatore si è osservata vasodilatazione coronarica epicardica indotta dall’esercizio; invece si è trovata una marcata vasocostrizione fino a 6 giorni dopo la denudazione endoteliale con palloncino. La vasodilatazione da flusso è dovuta in gran parte alla liberazione di EDRF (endothelium-derived relaxing factor): questo fattore è stato descritto nel 1980 da Furchgott and Zawadzki ed è stato poi riconosciuto come ossido nitrico (NO) derivato dal metabolismo dell’arginina a citrullina dall’NO sintetasi. Come altri nitroderivati, l’NO rilascia i muscoli lisci vasali attivando la guanilato ciclasi per produrre GMPc.

4 Meccanotrasduzione della vasodilatazione da flusso Dati recenti hanno chiarito il meccanismo per il quale l’endotelio è sensibile e trasduce il segnale del flusso. Si sa che il flusso attiva un canale potassio endoteliale: il meccanismo di attivazione dei canali ionici è sconosciuto, ma si suppone che la forza di taglio deformi elementi del citoscheletro. Un canale potassio endoteliale è anche coinvolto nel rilascio di NO indotto dal flusso (non dalla stimolazione di recettori) su segmenti vascolari o cellule endoteliali in coltura. È interessante che lo stesso schema di trasduzione del segnale agisce nella trascrizione indotta dal flusso del transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1), che stimola la noeangiogenesi. Quindi sia la risposta iniziale ad un aumento del flusso (la vasodilatazione) sia quella a lungo termine (modificazioni strutturali) probabilmente condividono lo stesso meccanotrasduttore. Effetti cronici del flusso sulla reattività vascolare: è possibile che l’esercizio regolare modifichi la reattività vascolare in modo da amplificare la vasodilatazione? L’esercizio regolare può effettivamente avere effetti benefici sulla reattività vascolare che sono dovuti all’aumento del flusso da esercizio. Variazioni a lungo termine del flusso modificano la vasodilatazione endotelio dipendente modulando l’espressione dell’NO sintetasi.

5 Meccanismi delle alterazioni strutturali indotte dal flusso È possibile che l’esercizio regolare modifichi la struttura dei vasi e ne favorisca la pervietà? La risposta dovrebbe essere affermativa ed è probabile che l’aumento del flusso da esercizio contribuisca a questo effetto benefico. I vasi vanno incontro a importante rimodellamento in risposta ad alterazioni del flusso di lunga durata. In diversi modelli animali l’allenamento vigoroso di endurance aumenta il diametro delle coronarie. Nelle carotidi del cane l’aumento del flusso fa allargare le arterie; questa modificazione si associa ad un aumento del turnover proteico, dimostrando che l’aumento del flusso induce modificazione strutturali.

6 NO rilasciato dal flusso contrasta l’aterogenesi Studi su animali indicano che l’esercizio può abolire la disfunzione endoteliale. Le azioni benefiche dell’esercizio sulla vasodilatazione endotelio-dipendente possono avere effetti importanti sulla struttura e sulla reattività vascolare. Oltre a questi effetti vasomotori, si sa che l’NO antagonizza meccanismi fondamentali dell’aterogenesi, fra cui l’aderenza e la chemiotassi dei monociti, l’aderenza e l’aggregazione delle piastrine e la proliferazione dei muscoli lisci vasali.

7 (The FASEB Journal. 2000;14: ) Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease BRONWYN A. KINGWELL È sempre più evidente che l’ossido nitrico (NO) è un importante regolatore emodinamico e metabolico nell’esecuzione dell’esercizio fisico. Vi sono inoltre adattamenti di questo sistema che probabilmente contribuiscono al miglioramento della capacità funzionale ed agli effetti cardioprotettivi che si associano ad un migliore livello di fitness. La produzione di NO dall’arginina è catalizzata da una diossigenasi, la sintetasi dell’ossido nitrico (NOS), che è molto simile al citocromo P450. Si conoscono tre forme di NOS, rispettivamente neuronale (nNOS), inducibile (iNOS) ed endoteliale (eNOS). Il ruolo dell’NO riguarda diversi tipi di vasodilatazione, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica, funzioni immunitarie, la crescita cellulare, la trasmissione nervosa, la regolazione metabolica e l’accoppiamento eccitazione contrazione.

8 NO come regolatore metabolico nell’esercizio L’adeguamento della distribuzione di ossigeno e substrati metabolici alle richieste metaboliche durante l’attività fisica è controllato dal flusso sanguigno e dalla capacità delle cellule di estrarre i substrati: l’NO gioca un ruolo in entrambi questi processi. Fatti che fanno supporre un ruolo dell’NO nell’esercizio sono un aumento dell’eliminazione di NO con il respiro e un aumento dell’escrezione urinaria del secondo messaggero dell’NO, il GMP ciclico e del nitrato derivante dal metabolismo dell’NO durante l’esercizio negli atleti. I meccanismi che controllano il flusso di sangue ai muscoli nell’esercizio sono complessi e comprendono il controllo nervoso, metabolico, endoteliale, miogenico e la pompa muscolare. Nell’insieme, questi meccanismi modulano il flusso con effetti sulla pressione di perfusione e sul calibro delle arteriole di resistenza. Nella visione classica, si è sempre ritenuto che il calibro dei vasi rappresentasse l’effetto combinato della vasodilatazione dovuta alla produzione di metaboliti da parte del muscolo in esercizio e della vasocostrizione da attivazione simpatica dovuta alla stimolazione di recettori metabolici e meccanici nei muscoli. È tuttavia probabile che nell’adeguamento del flusso alle richieste metaboliche giochi un ruolo fondamentale l’NO prodotto sia dall’endotelio (eNOS), sia dal muscolo (nNOS).

9 Stimoli che controllano la dilatazione microvascolare sono: l’adenosina, l’acidità, l’aumento della temperatura, la pO2, la pCO2, gli ioni magnesio e potassio. Altri meccanismi regolano la dilatazione a monte delle grandi arterie di conduzione. La forza di taglio (shear stress) sulle pareti vascolari, determinata dalla velocità e dalla viscosità del sangue, è oggi riconosciuta come un importante stimolo che aumenta la concentrazione intracellulare di Ca 2+ e la liberazione di NO dalle cellule endoteliali. L’NO che si forma diffonde direttamente alle cellule muscolari lisce sovrastanti, dove attiva la guanilato ciclasi che produce GMPc dal GTP e infine provoca rilasciamento della parete vascolare. Dunque, la vasodilatazione del microcircolo in risposta all’accumulo di metaboliti vasodilatatori genera un gradiente di pressione che stimola la dilatazione mediata dal flusso delle arterie più prossimali da parte dell’NO rilasciato dalle cellule endoteliali a causa dello shear stress. Questo rende possibile un aumento del flusso microvascolare senza far cadere la pressione di perfusione. Metabolismo del muscolo scheletrico eNOS e nNOS sono espresse nelle fibre muscolari del ratto, mentre nell’uomo l’nNOS si trova nei muscoli e l’eNOS nei vasi che li perfondono

10 La produzione di NO nel muscolo scheletrico contribuisce al controllo metabolico, modificando il flusso di sangue, l’assunzione di glucosio, la fosforilazione ossidativa, la contrattilità e l’accoppiamento eccitazione contrazione. L’NO risparmia riserve metaboliche promuovendo l’assunzione di glucosio e inibendo la glicolisi, la respirazione mitocondriale e il consumo di fosfocreatina. L’infusione di L-NMMA, inibitore della NOS, nell’arteria femorale di ciclisti durante la pedalata riduceva l’assunzione di glucosio del 48% rispetto alla somministrazione di soluzione salina. Consumo d’ossigeno: è ben noto che l’NO ad alte concentrazioni, prodotto dalla stimolazione di iNOS in condizioni patologiche inibisce la respirazione cellulare; ma studi su cani svegli hanno dimostrato che il consumo d’ossigeno dei tessuti è modulato anche in condizioni fisiologiche dalla normale produzione di NO. Nel cuore e nel muscolo scheletrico si registrano conseguenti riduzioni di contrattilità. Questi effetti contrastanti dell’NO vanno interpretati alla luce di studi che mostrano una riduzione dell’attività NOS nel muscolo durante la contrazione: se questo riguarda i mitocondri, rappresenta un meccanismo di compensazione che protegge la funzione muscolare e mitocondriale dall’influenza inibitoria dell’NO.

11 Funzione del cuore: oltre al ruolo dell’NO di origine endoteliale sul circolo coronarico, il miocardio umano esprime sia nNOS sia eNOS, mentre l’iNOS si induce in condizioni patologiche, anche nella miocardiopatia dilatativa. L’NO inibisce la funzione contrattile e il consumo d’ossigeno a riposo. L’NO inibisce l’assunzione di glucosio nel miocardio a riposo. Gli effetti contrattili riguardano la fase di rilasciamento e riducono il tono in diastole; sono in parte dovuti all’inibizione degli enzimi della catena respiratoria e della creatin chinasi. In sintesi: l’NO può interferire con il controllo metabolico nell’esercizio con diversi meccanismi: aumento del flusso ai muscoli e al cuore con aumento del trasporto di ossigeno, substrati e ormoni (per es. insulina); conservazione delle riserve energetiche intramuscolari promuovendo l’assunzione di glucosio, inibendo la glicolisi e il consumo di fosfocreatina; depressione della funzione contrattile. Nell’insieme tutti questi effetti sono indirizzati alla protezione dall’ischemia.

12 Effetti dell’allenamento sulle funzioni dell’NO in soggetti sani Da quanto visto sopra si comprende che l’NO ha molteplici funzioni nella risposta circolatoria e metabolica ad un episodio acuto di esercizio. È quindi logico attendersi che questo sistema si adatti in risposta all’allenamento e che tale adattamento contribuisca al miglioramento delle capacità e alla riduzione del rischio cardiovascolare. Finora la maggior parte degli studi è stata dedicata alla regolazione del tono vascolare piuttosto che agli effetti metabolici. In esperimenti sul cane l’allenamento aumentava la reattività agli agonisti dell’NO sia nelle coronarie prossimali sia nel microcircolo coronarico, ma nel ratto e nel maiale si sono ottenuti effetti opposti. Evidentemente ci sono differenze regionali e di specie nella risposta dell’NO all’allenamento. Da questo deriva l’importanza di studi effettuati direttamente sull’uomo.

13 Nell’uomo stanno crescendo i risultati sulle variazioni croniche del sistema dell’NO in risposta all’esercizio. Recenti dati dimostrano che la vasodilatazione endotelio dipendente è modificata dall’esercizio nei periodi di riposo fra un episodio e un altro e che l’effetto non è circoscritto ai vasi dei muscoli che hanno fatto esercizio. L’esercizio dinamico con tutto il corpo può rappresentare un potente stimolo per gli adattamenti del sistema dell’NO; inoltre, l’aumento dello shear stress vascolare che dipende dall’aumento della frequenza cardiaca, della pressione pulsatoria, della viscosità del sangue e del flusso possono alterare le risposte all’NO nei vasi dei muscoli che non lavorano. La produzione basale di NO non cambia a riposo in seguito ad allenamento di lunga durata, ma la liberazione di NO stimolata dall’acetilcolina aumenta, forse perché negli atleti si abbassa il colesterolo totale. Questo significa che negli atleti la riserva vasodilatatoria endotelio dipendente è aumentata, il che migliora la capacità di eseguire esercizi che coinvolgono una massa muscolare limitata, indipendentemente dalla performance cardiaca.

14 In sintesi: l’ampia letteratura sugli animali e i recenti risultati sull’uomo indicano che l’allenamento aerobico per periodi che vanno da pochi giorni a diverse settimane, aumenta la liberazione basale di NO dall’aorta, dai muscoli attivi e inattivi e dalle coronarie. Questo contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa a riposo che si ottiene dopo solo 4 settimane di allenamento. L’aumento della liberazione di NO è una risposta transitoria all’allenamento, che porta progressivamente ad alterazioni strutturali. L’allenamento aumenta anche la dilatazione endotelio dipendente da farmaci nei medesimi vasi, ma questo richiede periodi di allenamento più lunghi. Questi adattamenti dovrebbero aumentare il trasporto di sangue e substrati alle cellule del cuore e dei muscoli attivi, migliorandone le capacità funzionali.

15 CONSEGUENZE DI UNA FUNZIONE ENDOTELIALE ALTERATA SULLE CAPACITA’ DI ESERCIZIO Endotelio Ridotta liberazione e/o biodisponibilità di NO endoteliale si associano con una serie crescente di malattie o rischi cardiovascolari, che vanno dall’ipercoesterolemia all’ipertensione, il fumo e il diabete, e con malattia coronarica conclamata e insufficienza cardiaca. La ridotta liberazione può essere dovuta ad una riduzione dell’espressione di NOS o ad un difetto del meccanismo legato allo shear stress o dei recettori che attivano la NOS. Nei pazienti ipercolesterolemici o con aterosclerosi coronarica, le arterie sistemiche e le coronarie si costringono durante l’esercizio, probabilmente in seguito ad una perdita della capacità vasodilatatrice da parte dell’endotelio dovuta all’insufficiente liberazione o ad una maggior degradazione dell’NO.

16 In sintesi Non ci sono prove definitive di un ruolo importante dell’NO nell’alterata risposta all’esercizio. È inoltre difficile distinguere gli effetti sulla capacità di esercizio delle limitazioni specifiche alla funzione dell’NO da altri fattori legati alla malattia; tuttavia, i dati riportati e la plausibilità meccanicistica sostengono l’ipotesi che le disfunzioni dell’NO limitino l’esercizio. Il meccanismo più importante è la riduzione del flusso di sangue ai muscoli attivi, ma sono comprese anche la circolazione polmonare e coronarica. Queste limitazioni possono diventare particolarmente importanti nell’insufficienza cardiaca

17 EFFETTI DELL’ALLENAMENTO SULLA FUNZIONE DELL’NO NELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI Molteplici ricerche hanno studiato i possibili effetti dell’allenamento nel normalizzare la vasodilatazione NO dipendente in diverse malattie, ma ci sono pochi studi sugli effetti dell’NO sul metabolismo, compresa l’assunzione di glucosio. Per quanto riguarda la funzione endoteliale, l’allenamento può produrre benefici con diversi meccanismi: aumento della liberazione di No e prostaglandine da shear stress, aumento dell’espressione di eNOS, ridotta disattivazione dell’NO da parte dei superossidi o altri radicali liberi derivati dall’ossigeno. Il ruolo dell’NO nel modificare il tono vascolare in seguito all’allenamento dev’essere definito come tipo di allenamento, regione vascolare e andamento temporale della risposta. Il sistema dell’NO è modificato dall’allenamento in presenza di insufficienza cardiaca, e questo può contribuire all’aumento delle capacità funzionali, anche se il ruolo dell’NO nella circolazione coronarica e nel muscolo, con particolare riguardo all’assunzione di glucosio, non è ancora stato definitivamente dimostrato

18 Vagal modulation of heart rate during exercise: effects of age and physical fitness MIKKO P. TULPPO,1,2 TIMO H. MA¨ KIKALLIO,1,2 TAPIO SEPPA¨ NEN,1 RAIJA T. LAUKKANEN,2 AND HEIKKI V. HUIKURI1 1Department of Medicine, Division of Cardiology, University of Oulu, Oulu; and 2Merikoski Rehabilitation and Research Center, Oulu, Finland Am J Physiol Heart Circ Physiol 274:H424-H429, 1998.

19 Fig. 2. HR (A), 2-D vector analysis of Poincare´ plots as indicated by SD1 normalized for average R-R interval (SD1n; B), and high frequency (HF) power of spectral analysis (HF power) normalized for average R-R interval (CCV%; C) in 3 age groups (fitness-matched) during exercise. Values are means 6 SD. Kruskal-Wallis H-tests were used at each exercise intensity level (among all 3 groups) followed by post hoc analysis (Mann- Whitney U-test) between young group and old group. Xx P < 0.01 and xxx P < for young group compared with old group. ns, Not significant.

20 Fig. 4. HR (A), 2-D vector analysis of Poincare´ plots (SD1n; B), and HF power (C) in 3 fitness groups (age-matched) during exercise. Values are means ± SD. Kruskal-Wallis H- tests were used at each exercise intensity level (among all 3 groups) followed by post hoc analysis (Mann-Whitney U-test) between good fitness group and poor fitness group. X P < 0.05, xx P < 0.01, and xxx P < for good fitness group compared with poor fitness group. ns, Not significant.

21 La fitness fisica è correlata con la modulazione vagale della frequenza cardiaca durante l’esercizio indipendentemente dall’età. Questo dimostra che una buona fitness aerobica ha benefici effetti sulla regolazione autonoma del sistema cardiovascolare. Dati sperimentali dimostrano che l’attività vagale evita la fibrillazione ventricolare durante l’esercizio e che l’allenamento conferisce una protezione preventiva dalla morte improvvisa aumentando la funzione autonoma cardiovascolare.


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