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Farmaci antifungini. micosi profonde micosi superficiali 1) Farmaci per uso sistemico 2) Farmaci per uso topico micosi superficiali.

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Presentazione sul tema: "Farmaci antifungini. micosi profonde micosi superficiali 1) Farmaci per uso sistemico 2) Farmaci per uso topico micosi superficiali."— Transcript della presentazione:

1 Farmaci antifungini

2 micosi profonde micosi superficiali 1) Farmaci per uso sistemico 2) Farmaci per uso topico micosi superficiali

3 (David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8): , 2003) THE NEWER SISTEMIC ANTIFUNGAL DRUGS

4 Parete cellulare Echinocandine (caspofungin) Membrana cellulare Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana, alterandone l’integrità Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450 Allilammine inibitori delle demetilasi- bloccano la sintesi di ergosterolo Acidi nucleici Griseofulvina inibisce la mitosi fungina 5-flucitosina trasformata in 5- fluorouracile inibisce la sintesi degli acidi nucleici. (David S. McKinsey, MD Infect Med 20, ,2003) Target degli antimicotici

5 Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana

6 Acetyl CoA Squalene Lanosterol ( ergosterol ) Allilamine Terbinafina (1996) Azoli Fluconazolo (1960) Voriconazolo (2000) Squalene-2,3 oxide Squalene monooxygenase 14-  -demethylase Meccanismo d’azione Polieni Amfotericina B (1955)

7 Dermatofiti Pityrosporum Candidosi Aspergillus Blastomicosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi Cromoblastomicosi Sporotricosi Mucormicosi Toluropsia Pseudoallescheriasi Zigomicosi XC x xC x x xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx Amfotericina B Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Terbinafina Griseofulvina Flucitosina Infezione Indicazioni cliniche degli agenti antimicotici Indicazioni cliniche degli agenti antimicotici Page-Curtis Farmacologia Integrata

8 IDSA Practice Guidelines for Aspergillus Early management –Prompt, aggressive diagnosis –Therapy initiated on suspicion of diagnosis Antifungal therapy –Intravenous therapy initiated –AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5 mg/kg/die) –Lipid AmB: impaired renal function or intolerance –Itraconazole: oral therapy, sequential use IDSA= Infectious Diseases Society of America Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:

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10 AMFOTERICINA B - amfotericina B desossicolato - amfotericina B liposomiale farmacocinetica assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg).

11 Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica) In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol Indicazioni cliniche Amfotericina B

12 Adverse reactions following intravenous infusion of amphotericin B Fever, chills, hypotension Vomiting Dyspnea Headache Thrombophlebitis at the site of injection Renal toxicity

13 Adverse effects of flucytosine Vomiting, diarrhea Allergic reactions Epatic toxicity Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia

14 Itraconazole Aspergillus, Istoplasma, Blastomices, Coccidioides, Sporothrix, Dermatophytes Fluconazole Candida Criptococcus Azole spectrum

15 Voriconazolo In vitro 60-volte più efficace del fluconazolo Efficace nelle infezioni da Candida e da Aspergillus Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium Meglio tollerato dell’Amfotericina B

16 KetoItraFluco picco sierico (mg/l) emivita legame farm-proteico concentrazione nel liquor (% conc. serica) metabololismo epatico ++ ± elimininazione urinaria (% 24 h) Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici

17 * reazioni locali * tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.) * tossicità epatica * ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei * cefalea, vertigini Effetti indesiderati degli AZOLICI Controindicazioni: Controindicazioni: gravidanza, allattamento

18 Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)www.farmacovigilanza.org Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Teofillina  livelli plasmatici di teofillina Ca antagonisti (diidropiridine) Insorgenza di edema Sulfanilureeipoglicemia  i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree. Inibitori delle proteasi, AZT  livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir  livelli plasmatici di AZT Statine  livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi Idroclorotiazide  livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale ChinidinaComparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva Sildenafi l  livelli plasmatici di Itr sino al 200% Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

19 Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org) Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Antiacidi, inibitori pompa protonica, antistaminici H 2  assorbimento di Itr Assumere Itr lontano dai pasti Warfarina  livelli plasmatici rischio di emorragia Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina  livelli plasmatici di Itr  livelli plasmatici di fenitoina Benzodiazepine  livelli plasmatici di midazolam e alprazolam Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione Rifampicina, Rifabutina  livelli plasmatici di Itr  livelli plasmatici di Flc Astemizolo Terfenadina Cisapride  livelli plasmatici Rischio di torsione di punta  livelli plasmatici Rischio di torsione di punta Estrema cautela Si sconsiglia la co- somministrazione Buspirone  livelli plasmatici di buspirone Ciclosporina e Tacrolimus  livelli plasmatici dei due farmaci Attento monitoraggio Digossina  dei livelli plasmatici di digossina  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

20 Voriconazolo CYP2C19* CYP2C9CYP3A4 (72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina *I metabolizzatori lenti possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma Voriconazolo: M etabolismo

21 Effetti avversi del voriconazolo  tossicità epatica  disturbi visivi (aumentata percezione della luce, visione offuscata, fotofobia, alterazioni dei colori)  reazioni cutanee: rash del tronco e braccia, eritemi generalizzati  fotosensibilità Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica

22 Interazioni del voriconazolo Rifampicina rifabutina fenobarbital carbamazepina

23 naftifina, terbinafina ALLILAMINE: naftifina, terbinafina naftifina impiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafina impiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pedis candidosi cutanea pityriasis versicolor

24 GRISEOFULVINA Impiego clinico : tigne, onicomicosi (trattamento di mesi) Reazioni avverse: nausea, intolleranza gastrointestinale, diarrea, coliche, epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva, esantemi, fotosensibilizzazione Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, associazioni estroprogestiniche

25 Caspofungin Ampio spettro di attività in vitro nei confronti di: Aspergillus spp. (fumigatus, flavus, niger, nidulans, terreus) Candida spp. (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)

26 Impiego clinico del Caspofungin in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard:  amfotericina B liposomiale  itraconazolo, voriconazolo

27 Farmacocinetica scarsa biodisponibilità orale legame con le proteine plasmatiche > 95% eliminazione epatica e renale

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29 VIRUS OSPITE farmaco modificatore della antivirale risposta biologica

30 FARMACI ANTIVIRALI acyclovir, valaciclovir, famciclovir, cidofovir, foscarnet ganciclovir virus erpetici amantadina, ribavirina, zanamivir virus respiratori inibitori della transcrittasi inversa, inibitori delle proteasi, inibitori delle integrasi HIV

31 Stadi della moltiplicazione virale ed agenti antivirali

32 Analoghi nucleosidici Acyclovir Valacyclovir Famciclovir* Penciclovir* Ganciclovir Cidofovir Vidarabina* Acyclovir * Non in commercio in Italia

33 Incorporazione nel DNA virale con conseguente terminazione della catena Viene a mancare il punto d’attacco per l’ulteriore allungamento della catena

34 Valaciclovir

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36 Altri farmaci di uso nelle infezioni erpetiche Foscarnet (CMV, iv) Idoxuridina e trifluridina (cheratite HS) * Fomivirsen (retinite CMV) * * uso topico

37 Impieghi clinici  infezioni di cute e mucose, oculari  encefalite erpetica, inf. disseminate  profilassi in pazienti immunocompromessi Somm. iv, os, pomata oftalmica ACYCLOVIR (Herpes simplex, Varicella zooster)

38 farmacocinetica os: biodisponibilità limitata iv: buona diffusione tissutale (liquido c.s., umor acqueo, vitro, saliva, latte, fegato, rene, polmone, placenta) escrezione renale ACYCLOVIR

39 infiammazioni e flebiti (i.v.) dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione (pomata) nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os) danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori, convulsioni) danni renali (precipitazione) depressione midollare ? Avvertenze: somm. i.v. molto lentamente e mantenere un'adeguata idratazione Effetti indesiderati dell’ Acyclovir

40 ciclosporina, aminoglicosidici nefrotossicità amfotericina AZT aggravamento turbe neurologiche metotrexate ridotta escrezione del metotrexate Interazioni dell’Acyclovir

41 Effetti indesiderati tromboflebiti epatite inibizione degli steroidi surrenalici e testicolari cristalluria ed ostruzione canalicolare turbe neurologiche grave depressione midollare GANCYCLOVIR (CMV, HSV-1, HSV-2, EBV)

42 + AZTtossicità ematologica Avvertenze: somm. molto lentamente e idratare opportunamente il paziente GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR

43 Farmaci nelle infezioni da virus respiratori Amantadina (virus influenzale A) Zanamavir, Oseltamavir (virus influenzale A e B) Ribavirina (virus respiratorio sinciziale, epatite cronica in associazione a IFN-  ) Palivizumab (prevenzione infezioni da virus respiratorio sinciziale)

44 (HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del morbillo, virus epatite) Somministrazione aerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale) os (epatite cronica) iv (febbre di Lassa) RIBAVIRINA (Virazolo)

45 Effetti indesiderati della Ribavirina Anemia emolitica Depressione Tosse Prurito, rash cutanei Insonnia Anoressia Teratogenicità

46 I farmaci nel trattamento delle epatiti virali IFN-  Lamivudina + IFN-  (epatite B) Ribavirina + IFN-  (epatite C)

47 Uso sistemico: iv; im HSV, VZ, CMV epatite virale papilloma sarcoma di Kaposi leucemia a cellule capellute profilassi in pazienti mmunocompromessi Uso topico: spray nasale, collirio, infiltrazioni Impieghi clinici degli interferoni

48 Effetti indesiderati dell’IFN Flu-like syndrome (cefalea, astenia, mialgia, febbre) Nausea Diarrea Neuropatia Retinopatia Alterata funzionalità tiroidea Sintomi psichiatrici (ansia, insonnia, depressione) Alopecia Trombocitopenia Neutropenia Dolore nel sito d’iniezione

49 INF pegilato versus INF ridotta clearance renale migliore assorbimento livelli plasmatici costanti per periodi più lunghi migliore tollerabilità

50 infezione cronica evolutiva caratterizzata da grave immunodeficienza AIDS h HAART highly active antiretroviral therapy

51 Target dei farmaci antiretrovirali

52 Inibitori della transcrittasi inversa Nucleosidici AZT (zidovudina o azidotimidina) ddI (didanosina), ddC (dideossicitidina) 3TC (lamidovudina), Zalcitabina Abacavir Non nucleosidici Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz Farmaci antiretrovirali (1)

53 Analoghi dei nucleosidi usati nella terapia dell'HIV

54 Inibitori della proteasi Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Amprenavir Farmaci antiretrovirali (2)

55 Effetti indesiderati: esofagiti ed ulcere esofagee nausea, vomito modificazioni ungueali turbe psichiche depressione midollare Interazioni: ganciclovir, flucitosina, vinblastina, doxorubicina, cotrimossazolo, FANS aggravamento della tossicità ematologica AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT)

56 LAMIDOVUDINA (3TC) os associazione con AZT (conta CD4+  500 cellule/mm 3 ). Farmacocinetica Basso legame con le proteine plasmatiche, T/2 5-7 ore, immodificata ed escreta principalmente per via renale. L’assunzione con il cibo riduce la C max del farmaco.

57 Effetti indesiderati  cefalea, senso di fatica, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea  insonnia, neuropatia periferica  tosse  dolori muscolari  pancreatite  neutropenia, anemia, trombocitopenia  reazioni di ipersensibilità LAMIDOVUDINA (3TC)

58 Avvertenze Evitare l’uso in gravidanza e durante l’allattamento Modificare la posologia in caso di insufficienza renale Interazioni + cotrimossazolo:  concentrazioni plasmatiche di lamidovudina Lamidovudina

59 INIBITORI DELLE PROTEASI Effetti collaterali: dolori addominali, diarrea, nausea, vomito cefalea, malessere, senso di affaticamento dolori muscolari neuropatia periferica neutropenia, anemia, trombocitopenia reazioni di ipersensibilità

60 sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI) ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP) iperglicemia (IP) acidosi lattica (NRTI) tossicità epatica pancreatite (NRTI) alterazioni a carico del tessuto osseo (IP) IP inibitori delle proteasi NRTI inibitori della transcrittasi inversa Effetti a lungo termine della terapia HAART

61 Effetti degli IP sugli isoenzimi del citocromo P450 a non rilevante dal punto di vista clinico

62 Interazioni tra IP, NNRTI ed NRTI (da HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000)  aumento dei livelli plasmatici;  riduzione dei livelli plasmatici Abbreviazioni: IDV: indinavir DLV: delavirdina NFV: nelfinavir NVP: nevirapina SQV: saquinavir EFV: efavirenz RTV: ritonavir ZDV: zidovudina APV: amprenavir ddI: didanosina

63 Interazioni tra IP ed altri farmaci (2) (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)  aumento dei livelli plasmatici;  riduzione dei livelli plasmatici

64 Interazioni tra NNRTI ed altri farmaci (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)  aumento dei livelli plasmatici;  riduzione dei livelli plasmatici

65 infezioni correlate AIDS sindromi neurologiche neoplasie

66 *elevato grado di malignità stadi avanzati all’esordio frequente coinvolgimento del SNC trattamento: regime M-BACOD (metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone) Linfomi associati all’AIDS

67 AZT + IFN  Teniposide +Bleomicina Bleomicina + Vincristina Retinoidi (fase III) + IFN  Retinoidi + Etoposide Farmaci nel trattamento del sarcoma di Kaposi

68  farmaci in grado di bloccare o ridurre la replicazione virale  farmaci che potenziano e ricostituiscono il sistema immunitario  farmaci citoprotettori  chemioterapici per la profilassi e la terapia delle infezioni opportunistiche  chemioterapici per la cura dei tumori HIV-correlati  farmaci sintomatici Strategia terapeutica

69 prolungamento del periodo di latenza clinica prolungamento della sopravvivenza globale miglioramento della qualità della vita contenimento dei costi umani e socio-sanitari Obiettivi della terapia anti-HIV


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