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METALLI Ferro : due forme redox Fe +2 e Fe +3 Rame: due forme redox Cu +1 e Cu +2 possono generare radicali e potenzialmente tossici Omeostasi strettamente.

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1 METALLI Ferro : due forme redox Fe +2 e Fe +3 Rame: due forme redox Cu +1 e Cu +2 possono generare radicali e potenzialmente tossici Omeostasi strettamente regolata da proteine Zinco: la sola forma Zn +2

2 FERRO Il ferro come simbolo di forza e potere risale alla mitologia greca, dove Efesto era il dio del fuoco e del ferro E’ al centro della vita aerobica in quanto media l’utilizzo dell’ossigeno: metabolismo energetico ed anche della vita anaerobica per la sintesi del desossiribosio e quindi del DNA: proliferazione cellulare

3 FUNZIONI BIOLOGICHE DEL FERRO EMOPROTEINE emoglobina trasporto di O 2 mioglobina riserva di O 2 citocromo ossidasi utilizzo di O 2 citocromi trasporto di elettroni citocromo P450detossificazione perossidasiutilizzo di H 2 O 2 catalasiutilizzo di H 2 O 2 PROTEINE CON FERRO NON-EME proteine Fe-Scatena respiratoria aconitasiciclo di Krebs succinato deidrogenasiciclo di Krebs fosfoenolpiruvato carbossilasigluconeogenesi diossigenasisintesi collagene ribonucleotide reduttasisintesi DNA lattoferrinaantimicrobica transferrinatrasporto ferritinariserva

4 L’organismo deve assicurare un adeguato introito di ferro, nutriente essenziale ma deve prevenire un eccesso, tossico, di ferro OMEOSTASI REGOLATA DA SISTEMI COMPLESSI E SOFISTICATI

5 PROPRIETA’ CHIMICHE Fe +2 (H 2 O) 6 + ossidante (O 2 )  Fe +3 (H 2 O) 5 OH - + H + + riducente (vit C) solubile ossidi insolubili (pK a ≈ 3) in vitro Fe +3 mantenuto in soluzione da chelanti (es. citrato) in condizioni fisiologiche la forma termodinamicamente stabile è il Fe +3  al pH acido dello stomaco in soluzione entrambe le forme  al pH intestinale o delle altri parti del corpo il Fe forma complessi insolubili di ossidi di Fe L’organismo deve rendere il ferro SOLUBILE e BIO-DISPONIBILE Metabolismo conservativo con riciclaggio del ferro Elemento più abbondante sulla terra dopo O, Si, Al ma di difficile disponibilità per gli organismi viventi

6 FUNZIONA DA CATALIZZATORE IN REAZIONE REDOX Quando non opportunamente controllate, le reazioni redox possono causare danni per la formazione di derivati reattivi dell’ossigeno (ROS) REAZIONE di FENTON Fe +2 + O 2  Fe +3 + O 2 – 2 O 2 –  O 2 + H 2 O 2 Fe +2 + H 2 O 2  Fe +3 + OH – + OH  L’organismo deve rendere il ferro NON TOSSICO Potenziale ossidativo tenuto sotto controllo tramite legame del Fe a proteine

7 METABOLISMO DEL FERRO Contenuto totale nel corpo umano: 3-4 grammi (uomo > donna che ha minori riserve) ≈ 2/3 per le varie funzioni metaboliche o enzimatiche (≈ 85% emoglobina) ≈1/3 riserva e trasporto (aumenta in caso di sovraccarico)

8 ASSORBIMENTO: PUNTO DI CONTROLLO PRIMARIO Duodeno e parte superiore del digiuno Per rimpiazzare le perdite  inversamente proporzionale alle riserve  direttamente correlato alla velocità di eritropoiesi (  emorragia, emolisi, ipossia) in casi gravi assorbiti oltre 20 mg/die

9 II. ELIMINAZIONE organismo incapace di escrezione attiva passiva per esfoliazione esfoliazione cellule mucosa intestinale (emivita 3-5 giorni - Fe accumulato come ferritina): responsabile per il 50-60% esfoliazione cellule pelle ≈ 0,2-0,3 mg/die urine - trascurabile sudore - trascurabile donne: mestruazioni 1,4-3 mg/die

10 DIETA E ASSORBIMENTO FORMA CHIMICA Ferro eme > Ferro non-eme CARICA ferro non eme: Fe +2 più solubile Fe +3 ALTRI COMPONENTI della DIETA Inibenti l’assorbimento del Fe non eme -fitati (grano integrale, noci, legumi, lenticchie); polifenoli (caffe, te, vino rosso); fibra: si formano complessi non assorbibili. - eccesso di altri ioni metallici (Zn, Cu, Mn – Ca, P) Stimolanti l’assorbimento del Fe non eme vitamina C (riduce, può complessare, libera ferro dalla ferritina); amminoacidi essenziali (lisina, metionina, istidina) Dieta vegetariana: fattori inibenti prevalgono su fattori stimolanti (vit C)

11 DIETA OCCIDENTALE: 6-7 mg di Fe per kcal assunzione in genere correlata alle calorie assunte: maggior rischio di carenza quando le richieste di Fe sono proporzionalmente superiori alle richieste energetiche (fase di crescita, donna adolescente con mestruazioni, donna gravida) Fabbisogni ( secondo le indicazioni Italiane) 6-24 mesi8 mg/die Uomo (18-60 anni) 10 Donna (>50 anni) 10 (14-40 anni)18 Gestante30 Nutrice18 Dieta vegetariana 18/mg/die M - 32 mg/die F

12 APPORTO CARENTE - deficienza delle scorte - a lungo termine bassi livelli di Hb e anemia  30% popolazione nei paesi in via di sviluppo (in particolare bambini, adolescenti, donne)  paesi sviluppati (in particolare adolescenti e donne) - restrizione calorica - consumo alimenti poveri in micronutrienti, vegetariani nel bambino: maggiore suscettibilità ad infezione, diminuita attività motoria e sviluppo mentale, minore performance scolastica, diminuita attività tiroidea (forse per dimunuita attivita della tiroide perossidasi); nell’adulto: diminuita capacità lavorativa

13 MAGGIORI RICHIESTE - bambino (fino a 2 anni causa richieste per la crescita) nato a termine: scorte fino a 6 mesi (scorta di 250 mg) da latte materno: 0,15 mg/die di Fe assorbito vs 0,55 mg/die. di Fe richiesti pretermine o a basso peso: scorte fino a 2-3 m - adolescente: rispettivamente 20% e 30% in più per M o F. …del padre o della madre durante la crescita si accumula 0,5 mg Fe/die per arrivare a scorta …..dell’adulto di 4-5 g - donna mestruazioni, gravidanza

14 ALTRE CAUSE DI CARENZA NON LEGATE ALLA DIETA  Celiachia per atrofia della mucosa  Gastriti con acloridia  Sanguinamento intestinale - uso di aspirina - perdita di sangue occulto (parassitosi intestinale nei paesi in via di sviluppo)  Stati infiammatori  Difetti genetici (rari) con aumento epcidina IRIDA (iron-refractory iron deficiency anaemia) ereditaria

15 ECCESSO : accumulo di ferro nel fegato, cuore, pancreas, articolazioni ……………con conseguente danno da radicali  Non dipendente dalla dieta, tranne eccezioni “Bantu siderisosis” birra fermentata in contenitori di ferro; anche problemi genetici?  Trasfusioni (talassemia)  Fattori genetici (emocromatosi ereditaria: 1 su 10 europei ne sono portatori per mutazione della proteina HFE che interagisce con il recettore della transferrina;  assorbimento intestinale)  Pancreatiti aumento del Fe +2 (il succo pancreatico alcalino per bicarbonato sposta l’equilibrio verso Fe +3 )  Eccesso di somministrazione farmacologica È stato stabilito che il limite massimo di assunzione senza rischi è di 45 mg/die sulla base dei disturbi all’apparato digerente.

16 cellule reticolo endoteliale macrofagi 600 mg midollo 300 mg eritrociti 1800 mg altre cellule 400 mg fegato 1000 mg riserva Plasma Fe +3 -Tf 3 mg perdite di ferro 1-2 mg/die 1-2 mg/d duodeno Distribuzione del ferro riciclo mg/d

17 CAPTAZIONE FERRO EME: 2005: identificato un trasportatore haem-carrier protein 1 (HCP1) Nell’enterocita: Fe-eme + emossigenasi  Fe + bilirubina + CO HCP1 : up-regolato da ipossia e carenza di Fe (può trasportare anche i folati ) Ferritina : accumulo di ferro che viene eliminato con la esfoliazione dell’enterocita DMT1 DMT1 H + /divalent metal simporter (Zn +2, Cu +2, Mn +2,.. ) Dcytb ( Duodenal Cytochrome b): ferrireduttasi Fe +3  Fe +2 cofattori vit C e NADH Upregolati da e carenza di Fe Upregolati da ipossia e carenza di Fe CAPTAZIONE FERRO NON EME meccanismo regolato Enterocita duodenale

18 macrofago Fe +2 Fe +3 Tf-Fe +3  Tf RBC Ceruloplasmina ferroportina

19 TRANSFERRINA: trasporto ematico inter-organo ≈ 0,1% ferro totale legato alla transferrina (Tf), proteina plasmatica sintetizzata nel fegato La Tf ha due siti di legame per il Fe +3 ma satura per il 30%; SCOPO: - mantenere il ferro in una forma solubile e non reattiva - prevenire accumulo tossico di Fe non legato a proteina. saturazione della transferrina: livello Fe sierico / livello Tfr analisi di laboratorio come indice di stato per il ferro carenza anemia sovraccarico Saturazione Tf    LATTOFERRINA : LATTE MATERNO E SECREZIONI (saliva, lacrime, ) - assorbimento del ferro nel neonato. - difesa antibatterica ed Immunità innata

20 RECETTORE per la TRANSFERRINA PUNTO CRITICO: Rilascio come Fe +2 frazione citosolica - “labile iron pool” - legato a chelanti a basso peso molecolare (citrato, AMP, ADP, istidina,..)  ROS

21 Proteina HFE : forma un complesso con Tf-R e  affinita per Tf Variante Cys282Tyr 30% della popolazione europea EMOCROMATOSI HFE (o di Tipo I) 64% causa di emocromatosi in Italia; 82-90% USA, Francia, Gran Bretagna 100% Australia Aumenta l’ASSORBIMENTO INTESTINALE verso i 40 anni (M) accumulo in Fe tale da dare sintomi clinici (fibrosi, cirrosi) per l’eterozigote non sembrerebbe fattore di rischio per l’omozigote fattore necessario ma non sufficiente - anche altre cause: genetiche alimentari: alcol > 60g/die alti livellli di assunzione di Fe EMOCROMATOSI NON-HFE Tipo 2 mutazione epcidina Tipo 3mutazione TfR2 Tipo 4 mutazione ferroportina

22 FERRITINA forma di riserva del ferro; ubiquitaria Apoproteina Struttura a guscio con cavità interna di ~ 80Å involucro costituito da 24 subunità di tipo L (leggera) ed H (pesante) subunità H: enzima con attività ferrossidasica (Fe +2  Fe +3 ) subunità L: facilita la nucleazione atomi di Fe sotto forma di complesso di ossido e fosfato ferrico

23 CONTROLLO DEL METABOLISMO A LIVELLO CELLULARE a livello della trascrizione Ipossia  trascrizione di Tfr e Tfr-R per aumentata eritropoiesi a livello della traduzione ferritina (H e L) Tf-R  aminolevulinato sintetasi DMT-1 ferroportina

24 REGOLAZIONE A LIVELLO TRADUZIONALE Sistema IRP- IRE Iron Regulatory Protein - Iron Responsive Elements IRP funzionano da biosensori bassi livelli di Fe  alti livelli di Fe IRP -1  c-aconitasi [4Fe-4S]

25 5’___IRE___mRNAcodificante___3’ IRE in posizione 5’: legame con IRP impedisce traduzione 5’ ___ mRNA codificante ___ IRE ___ 3’ IRE in posizione 3’: legame con IRP stabilizza l’mRNA ed aumenta la traduzione

26 sintesi coordinata e reciprocamente controllata BASSI LIVELLI DI FERRO BASSI LIVELLI DI FERRO IRP si legano ad IRE  traduzione e sintesi della ferritina mRNA ferritina 5’_IRE_mRNAcodificante_3’ contemporanemente  sintesi del recettore tipo1 per la Tf mRNA TfR-1 5’_ mRNA codificante_IRE_3’ RISULTATO GLOBALE:  ferro disponibile ALTI LIVELLI DI FERRO ALTI LIVELLI DI FERRO IRP NON si legano ad IRE  sintesi ferritina  sintesi recettore TfR1 RISULTATO GLOBALE:  ferro disponibile

27 Chi trasmette all’enterocita le informazioni sullo stato (riserve di ferro, eritropoiesi) dell’organismo? Nel 2000 isolato in peptide antimicrobico (due forme di 20 e 25 aa) sintetizzato nel fegato a partire da un precursore di 84 aa REGOLAZIONE SISTEMICA EPCIDINA hepcidin (hepatic bactericidal protein) “ormone del ferro”

28  Attività antimicrobica  Attività ormonale per il metabolismo del ferro 25 a.a. Ricca in Cys con 4 ponti S-S Può assumere varie conformazioni

29 2001 Evidenze che l’epcidina è un regolatore negativo dell’assorbimento del ferro alimentare e del rilascio del ferro dai macrofagi anemia eritropoietina ipossia dieta povera di ferro alcol   EPCIDINA   assorbimento duodenale  rilascio dai macrofagi   Fe sovraccarico di Fe stati infiammatori (via citochine, IL-6) (infezioni, artrite, cancro, …)  EPCIDINA   assorbimento duodenale  rilascio dai macrofagi   Fe Bersaglio cellulare: enterocita, macrofago Bersaglio molecolare: ferroportina macrofago enterocita epcidina  ferroportina

30 IPOTESI DELLE CELLULE DELLA CRIPTA vs IPOTESI EPACIDINA I. cellule della cripta A livello della cripta la Tf interagisce con Tf-R- HFE: la quantità Fe importato regola la espressione dei trasportatori nell’enterocita maturo. II Epcidina - l’epcidina lega la ferroportina, che viene tirosina-fosforilata - la ferroportina-P viene internalizzata e degradata - viene pertanto bloccato l’esporto di ferro da enterocita e macrofagi - l’accumulo di Fe nell’enterocita blocca la sintesi dei trasportatori e l’assorbimento del ferro Conrad ME, Crosby WH. Intestinal mucosal mechanisms controlling iron absorption. Blood. 1963;22: Proposero questo meccanismo di controllo 50 anni prima che fosse dimostrato

31 RAME

32 Forme redox Cu +1 e Cu +2 ( forma ossidata, a differenza del ferro è solubile), non ci sono problemi di assorbimento; Fonti alimentari: alto contenuto: spinaci, fegato, crostacei, cioccolato, noci, carne, grano integrale, non ci sono carenze da dieta vegetariana Fabbisogno per adulto: 0,9 mg/die Funzione: cofattore di enzimi Contenuto totale corporeo: sull ’ ordine dei 100 mg carenza ed eccesso legate a malattie genetiche sindromi di Menkes ( carenza) sindrome di Wilson ( eccesso

33 ENZIMI RAME-DIPENDENTI Proteine legate al metabolismo del ferro ceruloplasmina (proteina plasmatica sintetizzata dal fegato; contiene 6 atomi di rame; proteina della fase acuta: aumenta nell’infiammazione) - attività ferrossidasica per il rilascio di ferro dai tessuti periferici (Fe 2+  Fe 3+ ) e legame alla transferrina - attività antiossidante, controlllando lo stato redox del Fe Individui con mutazione del gene per la ceruloplasmina (mancanza totale di ceruloplasmina plasmatica: aceruloplasminemia) non hanno sintomi da carenza di rame ma sintomi da carenza di ferro efestina attività ferrossidasica per rilascio di ferro dall'enterocita

34 Citocromo C ossidasi 3 atomi di rame e 2 di Fe-eme utilizzo O 2 a livello mitocondriale O H + + 4e -  2 H 2 O superossido dismutasi (SOD) Cu/Zn 2 O 2 -  O 2 + H 2 O 2 Cu nelle forme SOD citosolica ed extracellulare rame: ruolo catalitico zinco: ruolo strutturale

35 METABOLISMO della TIROSINA Tirosinasi sintesi diossifenilalanina (DOPA) a partire dalla tirosina DOPA precursore nella Dopammina  ossigenasi (cofattori: Cu e vit C) dopammina  noradrenalina sintesi della melanina (tirosinasi carente nell'albinismo) sintesi della dopammina (  noradrenalina  adrenalina)

36 lisil ossidasi legami crociati nel collagene ed elastina (deaminazione ossidativa del gruppo  -amminico di residui di lisina che diventa gruppo aldeidico; questo a sua volta reagisce con catena laterale di amminoacidi a dare legami crociati ) amino ossidasi ossidazione mono-, di-, poliammine tiol ossidasi formazione legame disolfuro  -amidazione di peptidi neuroendocrini TRH, CRH, vasopressina (maturazione post-sintetica: amidazione del gruppo carbossilico terminale da parte della glicina, donatore del gruppo amminico)

37 OMEOSTASI DEL RAME il Cu intracellulare si lega a piccole proteine chaperon Atox1 (anti-oxidant 1 per prevenire la interazione inappropriata con altre componenti cellulari) Trasporto nell’apparato di Golgi tramite ATPasi: ATP7B nel fegato - ceruloplasmina - escrezione biliare ATP7A nell’intestino assorbimento

38 ALTERATO METABOLISMO DEL RAME IN DUE MALATTIE GENETICHE Emtrambe riguardano alterazione dei trasportatori cationici ATP7A o ATP 7B (sono ATPasi che richiedono l’idrolisi dell’ATP) - MORBO DI MENKES (ATP7A) - MORBO DI WILSON (ATP7B) Le due ATPasi hanno differente distribuzioni e quindi le alterazioni danno sintomi differenti ATP7A in tutti i tessuti tranne il fegato ATP7B più alta nel fegato - poi nel cervello, rene placenta, cuore, polmoni

39 mutazione ATP7B (cromosoma 13) nel morbo di Wilson MALATTIA DA ACCUMULO DI RAME - difetto nella incorporazione di Cu nella ceruloplasmina - incapacità di eliminare il rame con la bile - accumulo di rame nel fegato e cervello e danni epatici e cerebrali da sovraccarico - accumulo anche nella cornea, rene, muscolo,ossa, (1: – nati - Sardegna 1:7.000)  terapia chelante  dieto terapia - evitare cibi ricchi in rame (fegato, crostacei, cioccolato, noci, legumi) - non bere acqua con Cu >1ppm (0,1ug/L) - Zn acetato

40 Mutazione ATP7A (cromosoma X) nel morbo di Menkes MALATTIA DA CARENZA DI RAME Recessivo 1: nati; esito fatale nei primi anni di vita per progresiva degenerazione cerebrale ATP7A (intestino, placenta, cervello) alterazione a livello dell’assorbimento e carenza in rame (bassi livelli tranne che nell’intestino e nel rene)

41 ZINCO

42 Lo zinco ha un solo stato di ossidazione stabile Zn 2+ (a differenza del rame e del ferro) e quindi non partecipa direttamente a reazioni di ossido- riduzione. A differenza di Cu e Fe non innesca reazioni redox potenzialmente dannose. Si trova legato a proteine (ligandi: cisteina, istidina) con effetti sulla struttura terziaria e sulla funzione Contenuto totale di Zn nel corpo umano 1,5-2,5 grammi di cui >95% intracellulare: 50% citoplasma 30-40% nucleo fabbisogno (adulto) 11 mg/die (M) 8 mg/ die (F)

43 E’ ubiquitario nel metabolismo cellulare per cui una sua carenza porta ad multeplici conseguenze biologiche e cliniche. funzione catalitica funzione strutturale funzione regolatoria a livello trascrizionale funzione antiossidante

44 Funzione in più di 300 enzimi tra cui Carbonico anidrasi (equilibrio acido-base) Superossido dismutasi Lattico deidrogenasi Alcol deidrogenasi Retinale deidrogenasi (metabolismo vit A) Proteasi Carbossipeptidasi A e B Enzimi coinvolti nella replicazione, riparazione, trascrizione DNA (DNA polimerasi, RNA polimerasi, aminoacil-tRNA sintasi)

45 FUNZIONE STRUTTURALE IN PROTEINE REGOLATRICI motivi strutturali detti dita di zinco. Zn 2+ coordinato a 2 S (Cys) e 2 N (His) 1% del genoma umano codifica per proteine con queste motivo consente a piccoli tratti della catena di ripiegarsi in forma di unità stabili capaci di interagire con siti di DNA regolando la trascrizione e la espressione o inattivazione di geni. Classici esempi di tali fattori di trascrizione sono i recettori per gli estrogeni, testosterone, acido retinoico, 1,25(OH) 2 D 3

46 FUNZIONE ANTIOSSIDANTE Ruolo strutturale nella SOD Stimola la sintesi di tioneine che sequestrando metalli inibiscono la formazione di radicali dell’ossigeno

47 CONTROLLO DELLA TRASCRIZIONE MTF-1 ( Metal-binding Transcriptor Factor–1) fattore di trascrizione con motivo a dita di zinco Zn modula il legame di MTF-1 con MRE (sequenza Metal Response Element del DNA) Alti livelli di Zn inducono aumento della sintesi di Metallotionenine : proteine citosoliche a basso pM (60 aa di cui 20 Cys/ 7 atomi di metallo) prodotte in risposta ad alti livelli di zinco ma anche ma anche di rame, e metalli pesanti tossici quali cadmio (Cd 2+ ) e mercurio (Hg 2+ ). ruolo nella Omeostasi dello Zn (assorbimento, riserva) Protezione da metalli pesanti, specie Cd, indotte intestino fegato, rene, pancreas

48 SINTOMI di CARENZA di ZINCO - deficit sistema immunitario - alterazioni comportamento e delle funzioni mentali - dermatiti – ritardo cicatrizzazione Zn legato al metabolismo della vit A necessaria per il differenziamento epitaliale, Zn cofattore della collagenasi -alterazione del gusto (presente nella gustina peptide salivare appartenente alla famiglia della carbonico anidrasi) - ritardo crescita e maturazione sessuale (possibilmente legato al ruolo nella trascrizione)


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