Association between Physical Activity and Kidney Function: National Health and Nutrition Examination Survey MARQUIS S. HAWKINS, MARY ANN SEVICK, CAROLINE.

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1 Association between Physical Activity and Kidney Function: National Health and Nutrition Examination Survey MARQUIS S. HAWKINS, MARY ANN SEVICK, CAROLINE R. RICHARDSON, LINDA F. FRIED, VINCENT C. ARENA, and ANDREA M. KRISKA MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE. Vol. 43, No. 8, pp. 1457–1464, 2011 La malattia renale cronica (CKD) è un deterioramento progressivo della capacità del rene di rimuovere liquidi e prodotti azotati (scarto del metabolismo proteico) dal corpo, nonché delle varie funzioni renali. Il diabete e l’ipertensione sono le cause più comuni di CKD. Nonostante siano disponibili trattamenti, si arriva all’insufficienza renale e alla perdita completa della funzione (ESRD). Una volta arrivati all’insufficienza completa, non resta che la dialisi o il trapianto renale. La malattia è di grande rilevanza per la salute pubblica, con un’incidenza del 17% su adulti > 20 anni. L’ESRD è in aumento, arrivando in prospettiva a 2 milioni di casi nel 2030 (negli USA). La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è il migliore indice di funzionalità renale: in pratica, si stima (eGFR) mediate una formula che include la creatinina serica, il genere, le razza e l’età. L’eGFR è usato per classificare la gravità della malattia renale. Individui con diminuzione annua di eGFR 0.5% sono a rischio aumentato di malattie cardiovascolari e morte da ogni causa. Modificazioni dello stile di vita, compresa l’attività fisica, hanno effetti benefici su diabete e ipertensione e indirettamente su CKD. Pochi studi hanno riguardato le relazioni dirette.

2 1) Normal = eGFR between 90 and 130 mL min -1 1.73 m 2 with no evidence of kidney damage (albumin-to-creatinine ratio (ACR) < 30 mg g -1 ) 2) Stage 1 = eGFR between 90 and 130 mL min -1 1.73 m 2 plus evidence of kidney damage (ACR > 30 mg g -1 ) 3) Stage 2 = eGFR between 60 and 89 mL min -1 1.73 m 2 plus evidence of kidney damage 4) Stage 3 was divided into early (3a) and late (3b) subcategories a.Stage 3a = eGFR between 46 and 59 mL min -1 1.73 m 2 b.Stage 3b = eGFR between 30 and 45 mL min -1 1.73 m 2

3 FIGURE 2—A, Median minutes of total activity for men and women by stages of renal function. B, Median minutes of light activity for men and women by stages of renal function. C, Median minutes of moderate to vigorous physical activity for men and women by stages of renal function. D, Median minutes of sedentary behavior for men and women by stages of renal function. Objectively assessed light and total physical activities are positively associated with kidney function.

4 ARCH INTERN MED/ VOL 169 (NO. 22), DEC 14/28, 2009 PHYSICAL ACTIVITY AND RAPID DECLINE IN KIDNEY FUNCTION AMONG OLDER ADULTS Cassianne Robinson-CohenCassianne Robinson-Cohen, MS, Ronit Katz, DPhil, Dariush Mozaffarian, MD DrPH, Lorien S Dalrymple, MD MPH, Ian de Boer, MD MS, Mark Sarnak, MD MS, Mike Shlipak, MD MPH, David Siscovick, MD MPH, and Bryan Kestenbaum, MD MSRonit KatzDariush MozaffarianLorien S DalrympleIan de BoerMark SarnakMike ShlipakDavid SiscovickBryan Kestenbaum È stata dimostrata un’associazione fra una maggiore attività fisica e un minor rischio di rapido declino della funzione renale negli anziani. I benefici metabolici possono incidere sul rischio di malattia e della sua progressione

5 objectively assessed light and total physical activities are positively associated with kidney function.

6 Nephron Clin Pract 2010;115:c7–c16 Physical Exercise in Patients with Severe Kidney Disease G.C. Kosmadakis, A. Bevington, A.C. Smith, E.L. Clapp, J.L. Viana, N.C. Bishop, J. Feehally Pazienti con malattia renale terminale (ESRD) sottoposti ad emodialisi di mantenimento (RRT) hanno una tolleranza all’esercizio fortemente ridotta, minore capacità funzionale, resistenza e forza, maggior perdita di muscolo rispetto a soggetti normali o con malattia renale meno grave, non sottoposti a RRT. Causa principale è l’inattività. Negli stati avanzati c’è perdita di proteine (cachessia) che riguarda soprattutto i muscoli, dovuta sia a ridotta sintesi proteica sia ad aumentata degradazione. L’acidosi metabolica cronica (che è presente in quasi tutti i pazienti in stadio avanzato) contribuisce al degrado proteico. Questa perdita proteica è certamente causa della riduzione di forza (miopatia), ma bisogna ricordare che anche la cattiva attivazione dei motoneuroni aggrava il problema. La dialisi aggrava lo stato infiammatorio, che già caratterizza l’insufficienza renale. In questi pazienti il flusso ematico muscolare è normale a riposo, ma aumenta meno che nei normali durante l’attività; l’anemia riduce la massima potenza e questo effetto è migliorato dalla terapia con eritropoietina

7 EFFETTI DELL’ESERCIZIO - Nei pazienti in dialisi l’esercizio aerobico e di resistenza hanno entrambi effetti dimostrabili. L’esercizio aerobico fra le dialisi aumenta significativamente la capacità aerobica e la durata dell’esercizio. L’allenamento di resistenza aumenta la forza e la capacità funzionale. EFFETTI STRUTTURALI - Dal punto di vista istologico l’allenamento di resistenza provoca ipertrofia muscolare riducendo il numero delle fibre atrofiche e aumentando la sezione delle fibre di tipo I, IIa, IIx. Gli stessi risultati si ottengono con esercizio aerobico, probabilmente a causa dello stato di avanzato degrado di questi pazienti. EFFETTI CARDIOVASCOLARI - Dopo 6 mesi di attività aerobica controllata si sono ottenuti aumenti significativi di: frazione di eiezione (14%), indice di volume sistolico (14%) indice cardiaco (73%). Si è verificato un adattamento funzionale favorevole del ventricolo sinistro, con un aumento dell’attività vagale, ridotta attività simpatica a riposo e riduzione delle aritmie PRESSIONE ARTERIOSA E ALTRI FATTORI DI RISCHIO CV - Un programma di esercizi aerobici fra le dialisi ha ridotto significativamente la pressione sistolica e diastolica, ma gli effetti positivi si perdevano dopo 4 mesi di inattività. La riduzione della pressione permette di abbassare il dosaggio dei farmaci antiipertensivi

8 Un allenamento aerobico in pazienti con malattia renale avanzata riduce le VLDL e i trigliceridi; migliora anche la rigidità arteriosa. Gli effetti si perdono dopo 1 mese di inattività EFFICACIA DELLA DIALISI (HD) Due studi hanno dimostrato un aumento significativo dell’efficacia dell’HD con l’esercizio. In un programma di 5 mesi di esercizio aerobico l’efficienza dell’HD aumentava dell’11% dopo 1 mese e persisteva per tutto lo studio. Dopo HD urea, creatinina, potassio e tossine uremiche si spostano lentamente in circolo da tessuti relativamente poco perfusi (in particolare muscoli a riposo), generando un rimbalzo postdialitico delle concentrazioni plasmatiche. Un solo episodio di esercizio riduce il rimbalzo. La maggiore rimozione di fosfati durante HD post esercizio può anche migliorare il controllo successivo del fosfato serico che è spesso un obiettivo specifico della HD. Può anche darsi che il controllo dei livelli serici di fosfato e potassio dipenda dallo spostamento di questi ioni dal compartimento intracellulare nel liquido interstiziale dei muscoli durante l’esercizio. QUALITÀ DELLA VITA Migliorano anche vari indici obiettivi della qualità della vita (es. depressione)

9 DETERMINAZIONE DELLA CAPACITÀ D’ESERCIZIO - Prima di cominciare una terapia a base di esercizi bisogna valutare i pazienti per stabilirne le capacità e per formulare prescrizioni individualizzate. È anche necessario il monitoraggio continuo per valutare l’efficacia della terapia. Si misurano il VO 2max o il VO 2peak, la ventilazione, la potenza massima, la condizione acido-base, il lattato nel sangue e la produzione di CO 2 nel corso di test incrementali. Tuttavia meno del 50% dei pazienti in dialisi è in grado di fare il test all’inizio e comunque non superano il 57% dei valori previsti. Il test della North Staffordshire Royal Infirmary è una combinazione di cammino, salire e scendere le scale è stato convalidato per pazienti in dialisi non anemici in quanto correla bene con il VO 2peak : è oggi considerato la migliore misura approssimativa COMPOSIZIONE E STRUTTURA DEI MUSCOLI - Si impiegano le classiche tecniche secondo la disponibilità, dalla TAC alla RMN alla biopsia. INDICAZIONI PRATICHE PER LA TERAPIA BASATA SULL’ESERCIZIO - Pubblicazione recente di linee guida dell’ UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) per la diagnosi precoce e il trattamento di CKD comprende la raccomandazione di spingere i pazienti a fare esercizio, ma non suggerisce particolari strategie. L’esercizio dovrà essere adatto al particolare livello di fitness e corretto progressivamente.

10 Exercise in Individuals with CKD Kirsten L. Johansen and Patricia Painter Division of Nephrology, University of California San Francisco and Nephrology Section, San Francisco VA Medical Center Questa rassegna mette insieme i dati disponibili per individuare tre potenziali scopi dell’esercizio nei pazienti CKD: miglioramento delle funzioni generali, prevenzione di complicanze cardiovascolari, rallentamento della progressione della malattia renale. Numerosi studi su pazienti con CKD allo stadio 3-5 dimostrano che il VO 2peak è ridotto rispetto ai normali al 50-80%. Pertanto molti pazienti CKD sono limitati nelle attività della vita normale. Riduzioni nei seguenti test: grip strength (78 ± 25% for men and 84 ± 22% for women), rising from a chair (9% of men and 26% of women unable to rise even once without using the arms), timed “get up and go” test (73% of men and 70% of women needing >10s), and maximum gait speed (80 ±19% for men and 82 ± 18% for women). I dati disponibili indicano che almeno alcuni aspetti del benessere fisico sono compromessi anche negli stadi precoci di CKD; tuttavia, non è chiaro il nesso causale con età, altre malattie e l’inattività fisica. Non ci sono stati tentativi di spiegare cause e meccanismi dell’inefficienza fisica in pazienti con CKD. Cause possibili sono le tossine uremiche, la deficienze di vitamina D, l’iperparatiroidismo, l’acidosi metabolica e l’anemia.

11 Ci sono poche indagini sull’effetto dell’allenamento in pazienti CKD non in dialisi ma i risultati indicano un certo miglioramento di molti indici. Effetti dell’allenamento sulla progressione di CKD. È stato dimostrato che l’esercizio riduce la proteinuria e l’indice di sclerosi glomerulare in ratti dopo parziale nefrectomia. Pochi studi sull’uomo. Dopo 18 mesi un gruppo allenato ha aumentato il VO 2peak ma non è cambiata la pressione e la velocità di perdita di GFR. In un altro studio aumentavano la soglia anaerobica, l’HDL-c e la variazioni di eGRF erano correlate con questi adattamenti. In complesso nessuna indagine interventistica ha esaminato gli effetti dell’allenamento sulle variazioni della funzione renale in pazienti CKD con sufficiente rigore, mentre d’altra parte non si sono registrati effetti negativi. Non vi sono linee guida pubblicate per la prescrizione dell’esercizio a pazienti CKD. È tuttavia ragionevole seguire le raccomandazioni dell’AHA per gli anziani sani, che sono anche specificamente adatte per soggetti giovani con vari problemi di salute.

12 Exercise as an Anabolic Intervention in ESRD Patients T. Alp Ikizler J Ren Nutr. 2011 January 1; 21(1): 52–56. doi:10.1053/j.jrn.2010.10.012. I pazienti in dialisi di mantenimento vanno incontro a molteplici processi catabolici ed hanno una specifica forma di perdita di proteine e substrati energetici (PEW), caratterizzata da aumentato catabolismo proteico muscolare e ridotte riserve proteiche viscerali. Anomalie della funzione muscolare, della performance all’esercizio e dell’attività fisica cominciano con l’insorgere della malattia e si aggravano fino allo stato terminale (ESRD). Il bilancio proteico negativo deriva da molteplici fattori, fra cui ridotta alimentazione, effetti catabolici delle terapie sostitutive della funzione renale, problemi metabolici, infiammazione cronica e resistenza insulinica, anomalie ormonali con resistenza alle azioni anabolizzanti dell’ormone della crescita e degli androgeni ed altre malattie concomitanti con frequenti ospedalizzazioni, depressione e gastroparesi.

13 Vi sono poi fattori specificamente legati al muscolo come un’eccessiva deplezione di fosfocreatina durante l’esercizio, alterazioni della densità capillare e del trasporto di ossigeno, riduzione dell’iperemia da sforzo e anche riduzione della carnitina. È alterata anche la struttura delle fibre: si atrofizzano specialmente quelle di tipo IIx/IIb che perdono molto materiale miofilamentoso; i mitocondri sono rigonfi e frammentati; fibre in degenerazione sono frammiste a fibre in rigenerazione. È evidente che la prevenzione e il trattamento delle complicanze della malattia sono complessi e critici.

14 ESERCIZIO COME INTERVENTO ANABOLICO IN PAZIENTI ESRD È chiaro che i pazienti in dialisi sono sempre inattivi fisicamente e mostrano variazioni negative nei muscoli. Pertanto gli effetti dell’esercizio sono stati molto studiati, in particolare esercizi aerobici, meno quelli di resistenza. 12 settimane di esercizi progressivi di resistenza con le gambe aumentano la sezione del quadricipite, insieme ad un aumento della massa magra e grassa. Un altro studio analogo su pazienti in dialisi non ha trovato migliorato il quadricipite, pur aumentandone la percentuale di massa magra la forza ed altri indici antropometrici. Un allenamento di durata doppia non ha rivelato ulteriori miglioramenti. Sono stati studiati gli effetti di diversi tipi di esercizio (endurance, forza o una combinazione) sui livelli di mRNA di geni che possono aumentare la capacità funzionale del muscolo. L’esercizio non aumenta la massa muscolare, ma effettivamente aumentano il mRNA e l’IGF-1, che promuove l’anabolismo proteico.

15 Exercise in the End-Stage Renal Disease Population Kirsten L. Johansen J Am Soc Nephrol 18: 1845–1854, 2007. Si è fatta l’ipotesi che molti dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare abbiano un’associazione paradossale con la mortalità di pazienti ESRD a causa della combinazione di caratteristiche in genere favorevoli con malnutrizione o infiammazione. In sostanza, molti pazienti in dialisi con malnutrizione proteico energetica hanno minori fattori di rischio come il rapporto peso/altezza, il colesterolo e la pressione arteriosa, ma maggiore probabilità di avere malattie concomitanti che aumentano la morbilità e la mortalità. Figura 1. Sopravvivenza fra pazienti in dialisi sedentari e non sedentari

16 In media l’allenamento aerobico da 8 settimane a 6 mesi ha aumentato il VO 2peak del 17%, ma con molta variabilità. Solo due studi comprendevano pazienti in dialisi peritoneale e la maggior parte sono stati fatti prima che entrasse in uso l’eritropoietina per combattere l’anemia. Uno studio su un’ampia popolazione non molto selezionata di pazienti in dialisi dimostra che essa può partecipare ad un programma di allenamento e ottenere miglioramenti funzionali. In effetti, dal punto di vista della performance fisica e dell’autovalutazione sembra che i pazienti più scassati migliorino di più. Trascurando l’incremento del massimo consumo d’ossigeno come scopo da raggiungere, si è cominciato a pensare di somministrare esercizio durante le sedute di dialisi. Innanzitutto, c’è sicuramente maggiore aderenza da parte dei pazienti, poi la seduta di emodialisi è tipicamente caratterizzata da inattività forzata, che può contribuire direttamente a ridurre il livello di attività del soggetto. È infine possibile che l’esercizio migliori la rimozione di soluti durante la dialisi aumentando il flusso ai muscoli e quindi il passaggio in circolo di urea e altre tossine che possono così essere eliminate. D’altra parte la capacità di esercizio si può ridurre proprio durante la dialisi, sia per squilibri ionici, sia per ipotensione. Comunque, l’esercizio durante la dialisi è ben tollerato per almeno 1-2 ore e produce effetti benefici.

17 ESERCIZI DI RESISTENZA – non è aumentata la massa magra, ma la sezione traversa del quadricipite è aumentata in pazienti che facevano esercizio e/o assumevano nandrolone, in maniera additiva. La forza aumentava in maniera specifica per l’esercizio e aumentava l’autovalutazione, mentre il cammino a tempo e la salita delle scale non cambiavano. Esercizio aerobico e di resistenza combinati – Dopo 6 mesi aumento del VO 2peak del 48% più che con il solo allenamento aerobico; miglioramento dell’atrofia e dell’area media delle fibre di tipo I (25.9%) e II (23.7%). Migliorava la HRV, indicando un miglioramento del controllo nervoso autonomo e ridotto rischio di aritmie. Un altro studio dimostra miglioramento del test cammino 50-m, salita delle scale e discesa delle scale. Due studi riguardano il tai chi durante la dialisi e riferiscono rispettivamente un miglioramento dello stato funzionale auto valutato e un miglioramento di test mentali. RISCHI – non ci sono rischi specificamente legati all’esercizio nei pazienti ESRD

18 Review of muscle wasting associated with chronic kidney disease Biruh T Workeneh and William E Mitch Am J Clin Nutr 2010;91(suppl):1128S–32S. Il depauperamento (wasting) muscolare è una comune complicanza di molte malattie croniche, come il diabete, CKD, traumi, ustioni e immobilizzazione in seguito a lesione spinale o ictus. Questa complicanza ha effetti disastrosi perché peggiora la qualità della vita, mette a rischio il sistema circolatorio aumentando la morbilità e la mortalità. Il depauperamento muscolare nei pazienti CKD è progressivo e quindi contribuisce ad accrescere i costi della terapia. Il turnover del muscolo scheletrico cambia secondo l’età, il sesso e fattori specifici che regolano la sintesi e la distruzione proteica. Nell’adulto normale il turnover proteico vale 3.5-4.5 g/dì e riguarda prevalentemente proteine intracellulari. Benché non esista un vero deposito di proteine, in condizioni di catabolismo accentuato si degrada il muscolo scheletrico con conseguente sarcopenia.

19 Nell’uomo e nei roditori la via principale per la degradazione delle proteine muscolari è il sistema ubiquitina proteasoma (UPS). In condizioni cataboliche c’è anche un aumento di enzimi lisosomiali (catepsina e calpaine calcio dipendenti), ma il loro ruolo è meno importante dell’UPS. Le proteine da degradare sono prima ubiquinate; sono legate a proteine trasportatrici e formano una catena che entra nel proteasoma: qui vengono idrolizzate a singoli peptidi e amino acidi, utilizzati poi per riformare proteine o per il metabolismo

20 Numerosi sono i fattori che distruggono il muscolo in modelli di CKD nei roditori: l’acidosi metabolica, l’eccesso di angiotensina II e l’infiammazione, ma vi è una via comune che dipende dall’attivazione del segnale insulina/IGF-1, come in molte malattie. I glucocorticoidi endogeni sono necessari ma non sufficienti per provocare il degrado delle proteine muscolari in diverse condizioni cataboliche. Il meccanismo è stato scoperto solo recentemente. Il ruolo dei glucocorticoidi endogeni consiste nell’attivare i rispettivi recettori che bloccano la fosfatidilinositol 3 chinasi, sopprimendo la fosforilazione dell’Akt: questo stimola vie proteolitiche nel muscolo e ne provoca il depauperamento. Questo meccanismo non genomico che blocca il segnale intracellulare insulina/IGF-1 sottolinea la complessa regolazione del metabolismo proteico del muscolo. Un altro passaggio che lega il segnale insulina/IGF- 1 è l’inibizione delle cellule satellite. Queste cellule si trovano sotto la lamina basale delle miofibrille e, in risposta al danno cellulare, proliferano e si differenziano per riparare il danno. In secondo luogo, le cellule satellite mantengono la massa muscolare, che è compromessa nel CKD.

21 L’attivazione della caspasi nel muscolo stimola la degradazione proteica per fornire substrati all’UPS. La sua attività può essere evidenziata dalla presenza di un caratteristico frammento di actina di 14-kD nella frazione insolubile del muscolo,fornendo un marcatore precoce del degrado muscolare. Il frammento 14-kD di actina aumenta nelle biopsie di muscolo in condizioni di catabolismo; la concentrazione è correlata con il grado di degradazione proteica; l’efficacia di una terapia anticatabolica può essere stimata sulla base di questa proteina.

22 PREVENZIONE E POSIBILE TERAPIA DEL DEPAUPERAMENTO MUSCOLARE Allenamento aerobico e di resistenza Vi sono prove che l’esercizio può sopprimere o prevenire il depauperamento muscolare. L’esercizio di resistenza in topi CKD aumenta la sintesi proteica e riduce la degradazione. In pazienti CKD l’esercizio di endurance (bicicletta) fatto subito prima della dialisi migliora la forza, la potenza, l’affaticamento e la performance fisica. In uno studio randomizzato su pazienti in predialisi dopo 12 settimane di esercizio di resistenza era ridotta la concentrazione di marcatori infiammatori (RPC, IL-6). Questi risultati dimostrano un effetto benefico dell’esercizio di endurance e di resistenza sulla massa muscolare sia in pazienti in dialisi sia in predialisi. Correzione dell’acidosi metabolica L’acidosi metabolica è frequente in CKD e rallenta la crescita di bambini nefropatici mentre aumenta la perdita di muscolo negli adulti. Esperimenti dimostrano che il rallentamento della crescita persiste nonostante la somministrazione di aminoacidi, il trattamento insulinico e la soppressione degli enzimi lisosomici. La correzione dell’acidosi metabolica nei bambini migliora la crescita e il bilancio azotato quando la concentrazione plasmatica di bicarbonato viene corretta con la somministrazione di alcali.

23 Testosterone Più del 60% dei pazienti in CKD avanzata hanno una bassa concentrazione plasmatica di testosterone, che può contribuire al depauperamento muscolare Correzione della resistenza insulinica Il diabete mellito è il più forte predittore di perdita di massa magra, indipendentemente dall’età, il sesso, le proteine plasmatiche, i marcatori di infiammazione e la modalità di dialisi. In pazienti non diabetici in dialisi la resistenza insulinica è stata associata all’aumento della degradazione proteica, confermando che nei pazienti CKD (e in modelli sperimentali) c’è un forte nesso fra un’alterazione del segnale insulina/IGF-1 e il depauperamento muscolare. Bisognerebbe quindi identificare i meccanismi che alterano il segnale insulina/IGF-1 per sperar di ottenere un trattamento ottimizzato. In conclusione, se l’esercizio fisico può migliorare il sistema insulina/IGF-1 e ridurre la degradazione proteica, esso è un utile strumento terapeutico per limitare il depauperamento muscolare in questi pazienti cronici

24 Skeletal muscle dysfunction in chronic renal failure (CRF): effects of exercise Gregory R. Adams and Nosratola D. Vaziri Am J Physiol Renal Physiol 290:F753-F761, 2006. Per quanto riguarda CRF non è chiaro se e in quale misura la riduzione della funzione muscolare sia conseguenza delle modificazioni fisiologiche muscolari legate alla malattia oppure della riduzione dell’attività fisica e della malnutrizione. In ogni caso vi è sempre maggior accordo sul fatto che la funzione muscolare possa essere migliorata indipendentemente dalle strategie terapeutiche direttamente rivolte alla malattia. CRF ed intolleranza all’esercizio – Gli indici di performance aerobica sono ridotti nei pazienti ESRD, anche dopo trattamento dell’anemia con eritropoietina; inoltre, anche la correzione della tendenza ad ipervolemia e conseguente relativa insufficienza cardiaca mediante la dialisi non corregge completamente l’intolleranza all’esercizio. La ridotta capacità aerobica si associa ad un maggior rischio di mortalità. Il VO 2peak è un forte predittore di mortalità nei ESRD e quindi l’allenamento aerobico può aumentare la sopravvivenza. 3 mesi di interval training ad alta intensità durante l’emodialisi ha ridotto il volume del liquido extracellulare tanto da consentire una diminuzione del trattamento antiipertensivo.

25 I meccanismi per cui la CKD compromette il muscolo sono molteplici e complessi e comprendono fra l’altro alterazioni del flusso muscolare, dell’apporto di substrati, uno stato catabolico mediato da acidosi metabolica, corticosteroidi, citochine proinfiammatorie e riduzione dell’attività fisica. ESRD è associata a depauperamento muscolare che si manifesta come atrofia miofibrillare a carico di tutti i tipi di fibra sia nei muscoli locomotori sia in quelli non locomotori. Vi sono cicli di degenerazione/rigenerazione, frammentazione delle fibre, raggruppamento di fibre per tipo, scomposizione delle miofibrille e compaiono mitocondri abnormi. Nei CRF la deplezione di aminoacidi deriva da una malnutrizione proteica dovuta ad anoressia, prescrizione di diete ipoproteiche e perdita durante la dialisi, a questo si aggiunge una risposta anabolica depressa agli aminoacidi perché l’omeostasi degli aminoacidi regola direttamente l’equilibrio anabolico/catabolico nel muscolo.

26 Infiammazione – la CKD è di per se associata ad uno stato di infiammazione cronica di basso livello. IL-6 è aumentata e può aumentare ulteriormente in seguito alla dialisi. Questi fattori contribuiscono al depauperamento muscolare. Resistenza insulinica – oltre al suo ovvio ruolo nel metabolismo degli zuccheri, l’insulina è un potente ormone anabolico nel muscolo. Molti studi dimostrano insulino resistenza fin dagli stadi più precoci della malattia. Resistenza all’ormone della crescita – CRF è associata ad una sensibile alterazione dell’asse GH/IGF-1, che inibisce specificamente la sintesi proteica. Acidosi metabolica – questa è una conseguenza inevitabile di CRF: è in genere ben controllata dalla dialisi peritoneale ma meno bene dall’emodialisi. Contribuisce all’atrofia muscolare attivando il sistema ubiquitina-proteasoma. Anche una correzione minima dell’acidosi migliora lo stato anabolico generale e muscolare. Un altro meccanismo è l’attivazione di ossidazioni che riducono la disponibilità di aminoacidi ramificati, che giocano un ruolo critico nella conservazione della massa muscolare.

27 Angiotensina II – l’attivazione del sistema renina-angiotensina gioca un ruolo primario nella progressione della malattia renale e promuove specificamente il catabolismo e l’atrofia muscolare. Interferisce con il segnale dell’IGF-1 e attiva la caspasi 3 e il sistema ubiquitina- proteasoma e l’apoptosi. Inattività – la riduzione del carico meccanico sui muscoli dovuta all’inattività è di per se causa di importante atrofia muscolare, aggravando gli effetti degli altri fattori. Sindrome da malnutrizione – molti pazienti ESRD hanno un insieme di alterazioni, come perdita di peso, riduzione della massa muscolare, affaticamento, ipoalbuminemia e ipercolesterolemia, che si definiscono comunemente malnutrizione. L’uso di questo termine è però equivoco perché non si tratta di una situazione causata da una riduzione primaria dell’assunzione di cibo o dell’assorbimento intestinale e non è migliorata da interventi dietetici. La sindrome è invece dovuta ad uno stato ipercatabolico conseguenza di infiammazione, acidosi metabolica, resistenza insulinica, tossicità uremica e della stessa dialisi. In effetti, l’assunzione di una dieta iperproteica può complicare il problema aggravando l’acidosi e provocando iperazotemia e iperfosfatemia.

28 FUNZIONAMENTO DEL MUSCOLO SCHELETRICO - Se la massa del muscolo, o la sua sezione traversa, è la determinante principale della capacità di generare forza, molti altri fattori possono interferire con la funzione muscolare. Disponibilità di substrati – la disponibilità di acidi grassi glucosio e ossigeno regola direttamente la performance muscolare. Può essere diminuita da molti fattori nel CFR, comprese anomalie strutturali come riduzione della capillarità e aumento delle resistenze, ridotto trasporto dell’ossigeno (anemia) e anche incapacità di utilizzare acidi grassi e glucosio. Le carenze di glucosio e lipidi contribuiscono a ridurre la capacità di esercizio, promuovono il catabolismo e l’atrofia muscolare rendendo necessario il degrado proteico a scopo metabolico. MITOCONDRI - Gli studi sull’uomo non hanno dato risultati concordi, ma tendono ad indicare che le capacità ossidative sono ridotte nel CRF e possono essere migliorate dall’esercizio. Altri fattori: neuropatia (spesso diabetica), disfunzione gonadica con riduzione di androgeni e testosterone, iper potassio e magnesio –emia. Tutti fattori che aggravano l’atrofia muscolare Esercizio come intervento terapeutico –sembrerebbe paradossale prescrivere esercizio come trattamento nei CRF, ma è sempre più evidente che, al pari di altre malattie croniche come CHF e COPD, un esercizio programmato può condurre a significativi benefici.

29 Effetti sulla tolleranza all’esercizio: migliorano molti indici in CKD e ESRD. Aumento del 50-70% VO 2 peak Effetti sui marcatori di infiammazione: significativa riduzione dopo 12 settimane di allenamento Effetti sulla funzione renale: l’esercizio strenuo può ridurre il GFR e causare ritenzione di liquidi in CKD, ma comunque questo non aggrava le condizioni renali generali. Un esercizio molto controllato non è controindicato ai CKD. I risultati sui benefici renali sono contrastanti Effetti sull’anemia: studi condotti prima dell’introduzione dell’uso dell’eritropoietina ricombinante hanno trovato miglioramenti significativi dell’anemia con esercizio regolare in ESDR Effetti sul bilancio proteico del muscolo: l’esercizio (nuoto) riduce l’atrofia muscolare in animali CRF. La nutrizione parenterale associata ad esercizio durante la dialisi favorisce l’assunzione muscolare di aminoacidi e il deposito proteico; aumenta il GH e stabilizza la glicemia nel periodo post dialisi. Non sono stati studiati effetti a lungo termine Effetti sull’atrofia muscolare: l’allenamento di resistenza aumenta la forza e la sezione muscolare in CKD. 6 mesi di allenamento al cicloergometro aumentano l’area del gastrocnemio del 32-54%. Molti altri studi però non confermano questo risultato

30 PRESCRIZIONI DI ESERCIZIO IN PAZIENTI CRF Sono stati sperimentati con successo diversi protocolli di allenamento in EDRS. Un programma supervisionato con volumi relativamente alti di esercizio, anche a carattere sportivo, aumenta la tolleranza all’esercizio, ma si è constatato che prescrivere l’esercizio durante le sedute di dialisi è preferibile (a dispetto delle ovvie limitazioni sulla modalità dell’esercizio) perché aumenta la partecipazione e il gradimento del programma. In uno studio su 48 ESRD seguiti per 4 anni il 70% dei pazienti ha continuato a partecipare e ha dimostrato continui e sostanziali aumenti degli indici di capacità aerobica con un aumento del VO 2 peak del 50 -70%. Finora pochi studi hanno confrontato diversi programmi di esercizio per trovare quello ottimale e i meccanismi alla base degli effetti benefici sono ancora poco chiari.

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