La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Consulenza genetica prenatale

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Consulenza genetica prenatale"— Transcript della presentazione:

1 Consulenza genetica prenatale
Francesca Faravelli SC Genetica Umana Ospedale Galliera - Genova Cortona, 30 novembre 2007

2 Consulenza genetica prenatale
Elevato rischio procreativo a priori * genitore portatore di anomalia cromosomica * genitori portatori di mutazioni geniche

3 Elevato rischio procreativo a priori
Vissuto di sofferenza emotiva legato alla storia familiare Buon livello di conoscenza della malattia Conoscenza dei test disponibili e del significato dei possibili risultati Scelta procreativa ‘consapevole’ Il valore dell’ anamnesi familiare e preconcezionale Il valore della diagnosi clinica Sensibilità e specificità del test genetico Elevato rischio procreativo a priori

4 Consulenza pre- e peri-concezionale
René Magritte 1898 – 1967 The lovers 1928

5 Knowledge about genetics (people, physicians)
Limited alertness towards genetic risk factors Attitudes towards genetic and prenatal testing Pregnancy planning Financial issues

6 Quadro polimalformativo fetale

7 Il periodo peri-concezionale
+ Definizione Periodo pre-concezionale Periodo embrionale Durata Sono in attesa Concepimento Controllo fertilità blando o nessuno Sviluppo dell’embrione Sviluppo e chiusura del tubo neurale Controllo fertilità rigoroso Ultima mestruazione S e t t i m a n e S e t t i m a n e Anni, mesi, settimane, giorni 2 4 6 8 10 Acido folico Acido folico Acido folico Acido folico Acido folico Acido folico 3 ICBDSR

8 Prevenzione primaria delle malformazioni congenite
Cause naturali Controllo, trattamento. Cause introdotte dall’uomo Rimozione Es.: Vitamina B9 (acido folico) Trattamento diabete Trattamento iperfenilchetonuria materna Trattamento ipo/ipertiroidismo Es.: Alcol; Fumo; Farmaci SQ ICBDSR

9 1 30 wks

10 1 2 TOP 16 wks 30 wks Hygroma Oedema Femur + +

11 Sproporzione arti-tronco
P1: Statura normale Sproporzione arti-tronco 1 2 TOP 16 wks 30 wks

12 1 2 3 4 TOP 16 wks TOP 18 wks TOP 12 wks 30 wks + +

13 1 2 3 4 TOP 16 wks TOP 18 wks TOP 12 wks 30 wks

14 Fragile-X Syndrome CLINIC : Mental Retardation
PREVALENCE : 1:4000 males; 1:8000 females CARRIER PREVALENCE: 1:250 Females; 1:800 Males LOCUS: Xq27.3 GENE: FMR1 (17 exons ; 38 kb; FMRP: 631aa) DYNAMIC MUTATION: CGG expansion S.C. Genetica Umana, E.O. Ospedali Galliera

15 2) Metilazione Promotore 1) espansione CGG > 200 CGG
Gene FMR1 5’ UTR 3’ UTR promotore CGG repeat Normale 6-54 1 EX 1 INTRONE mRNA FMRP NORMALI promotore Premutazione 55-200 1 EX 1 INTRONE mRNA FMRP CGG repeat PORTATORI SANI FMRP 2) Metilazione Promotore 1) espansione CGG > 200 CGG Mutazione FRAXA >200 CGG 1 EX 1 INTRONE

16 Linee Guida per l’analisi molecolare
Maddalena A., et al., Technical Standards and Guidelines for Fragile X Genet. Med. 2001; 3 (3): (American College of Medical Genetics) Oostra B.A., Willemsen R. Diagnostic Tests for Fragile X Syndrome Expert Rev. Mol. Diagn. 2001; 1 (2): “…At the present time no single test is ideal for all aspects of Fragile X analysis and information from Southern blotting and a PCR-based test may need to be combined .” Pembrey M.E., et al., An Assessment of Screening Strategies for Fragile X syndrome in the UK. Health Technol. Assess. 2001; 5 (7):1-95. Barton D. Draft Best Practise Guidelines for Molecular Analysis of Fragile X Syndrome F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

17 FMR1 Expression DNA Genotype Phenotype Normal FMRP Transcription
(CGG) n  200 Premutation Full Mutation n < 55 Normal DNA Genotype Phenotype FMR1 mRNA Normal FMRP Transcription Translation (protein synthesis ) Fragile-X Syndrome POF FXTAS Feedback Il meccanismo patogenetico che conduce alla sindrome X Fragile è il silenziamento del gene e la conseguente assenza di proteina In individui che portano la premutazione è stato osservato diminuita sintesi della proteina FMRP aumento da 2 a 4 volte superione dei livelli di mRNA Viene sintetizzata meno proteina a causa della scarsa efficienza a livello della nella traduzione dovuta all’espansione della tripletta nell’mRNA, È proprio questa scarsità della proteina che con unmeccanismo a feedback induce trascrizione di nuovo mRNA

18 POF Premature Ovarian Failure
Caratterizzata da: amenorrea primaria o secondaria (anovulazione da almeno 6 mesi) gonadotropine sieriche elevate (FSH>40 UI/L in almeno due dosaggi) ipoestrogenismo età inferiore ai 40 anni Prevalenza PM: 0.4% pop generale vs 5% POF sp 21% POF fam F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

19 F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

20 Fragile-X syndrome and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: two faces of FMR1 Sebastien Jacquemont, Randi J Hagerman, Paul J Hagerman, Maureen A Leehey Lancet Neurol 2007; 6: 45–55 F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

21 ‘The spectrum of clinical involvement in female carriers with FXTAS is quite broad, encompassing a number of medical comorbidities as well as the core movement disorder. The remarkable degree of thyroid dysfunction (17% in the non-FXTAS group and 50% in the FXTAS group) warrants consideration of thyroid function studies in all female premutation carriers, particularly those with core features of FXTAS’

22

23 Consulenza genetica e Diagnosi fetale
Elevato rischio procreativo a priori * genitore portatore di anomalia cromosomica * genitori portatori di mutazioni geniche Basso rischio * aumentato rischio sulla base di test su siero materno * Età materna ed anomalie cromosomiche * malformazioni fetali evidenziate ecograficamente riscontro inaspettato

24 Basso rischio Rischio riproduttivo calcolato intorno al 3%
Scarsa consapevolezza della composizione di tale rischio Scarca conoscenza dei test disponibili e del significato dei possibili risultati Consenso INFORMATO ? Il cariotipo fetale tramite amniocentesi: miti e realtà. Basso rischio

25

26 La diagnosi genetica delle patologie piu comuni (
beta-talassemia, fibrosi cistica, alcune forme di sordità congenita ereditaria, ritardo mentale legato al sesso, distrofia muscolare di Duchenne) richiede la consulenza genetica per predisporre appropriate analisi molecolari o biochimiche che appurino lo stato di portatore sano. La ricerca delle mutazioni responsabili può essere effettuata anche direttamente in caso di amniocentesi o di villocentesi, purché la coppia sia sufficientemente informata su limiti e modalità tecniche delle indagini

27 Test genetici : Diagnosi citogenetica fetale
La > parte delle anomalie cromosomiche riscontrate: * sono presenti in tutte le cellule esaminate * sono alterazioni note e frequenti (es. trisomie) * sono derivate da segregazione di riarrangiamenti strutturali parentali Correlazione cariotipo/fenotipo  prevedibile

28 Età materna e rischio di anomalie cromosomiche
Trisomia 21 Trisomia 13/18 Anomalie X/Y 30 1/895 1/7380 1/544 36 1/280 1/2310 1/490 39 1/128 1/1050 1/446 42 1/55 1/452 1/394

29 La maggior parte delle anomalie dei cromosomi del sesso non ha un quadro clinico significativo e come tale sfugge alla rilevazione clinica. (Abramsky L, Chapple J. 47,XXY (Klinefelter syndrome) and 47,XYY: estimated rates of and indication for postnatal diagnosis with implications for prenatal counselling.Prenat Diagn. 1997,17:363-8.)

30

31 Caratteristiche Cliniche del Cariotipo 47,XXX
Incidenza 1/1000 femmine Aspetti fisici alta statura Riproduzione normale Sviluppo a rischio per lievi disturbi del linguaggio/ motori, difficoltà di apprendimento QI nel range normale, con una media di punti in meno rispetto ai fratelli Comportamento variabile, eterosessuale Adattamento adulto NORMALE Linden et al. (2002) Am J Med Genet 110:3-10.

32 Riscontro di anomalie dei cromosomi sessuali
.. le donne, che si erano sottoposte alla diagnosi citogenetica prenatale per la ricerca della trisomia 21, ricordano ancora, dopo anni, le esatte parole con le quali era stata loro data la non prevista notizia del riscontro di una anomalia che interessava i cromosomi sessuali, il modo confuso con il quale la consulenza genetica prenatale è stata effettuata e lo scarso aiuto ai fini delle successive decisioni che questa consulenza ha loro offerto * Biesecker. Prenatal diagnosis of sex chromosome conditions.BMJ. 2001:

33 La comunicazione di un cariotipo fetale con aneuploidia dei cromosomi sessuali: confronto e condivisione del percorso più appropriato per l’assistenza alle scelte Genetica Medica -Istituti Clinici di Perfezionamento- Milano U.O.A.D.U. Genetica Medica, Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista di Torino Dipartimento di Scienze Biomediche Università degli Studi di Brescia U.O. di Ostetricia-Ospedali Civili di Brescia U.O. Genetica Umana- Ospedali Galliera di Genova U.O. di Pediatria, Treviglio CONGRESSO SIGU 2004

34 Diagnosi citogenetica fetale  problematiche interpretative
* Crescita in coltura di cellule di origine materna * Mosaicismo cromosomico e pseudomosaicismo * Discordanza tra cariotipo fetale e placentare * Riarrangiamenti strutturali “de novo” * Marker sovrannumerari “de novo” Correlazione cariotipo/fenotipo  difficile/???

35 Consulenza genetica e Diagnosi fetale
Elevato rischio procreativo a priori * genitore portatore di anomalia cromosomica * genitori portatori di mutazioni geniche Basso rischio * aumentato rischio sulla base di test su siero materno * Età materna ed anomalie cromosomiche * malformazioni fetali evidenziate ecograficamente riscontro inaspettato

36 Attività delle Stutture di Genetica Clinica Il ruolo del genetista clinico
EPOCA PRENATALE Formulare / verificare diagnosi e prognosi: URGENZA !!! Informazioni relative a prognosi e storia naturale della malattia : salute del futuro bambino modalità di trasmissione ereditaria : vissuto di responsabilità stima del rischio riproduttivo informazione relativa a familiari a rischio/invito a trasmetterla

37

38 Courtesy of Dr Andrea Rossi
F.Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

39 Syndromes with ACC (LDDB: 175)
ACC with face and other abnormalities ACC with other brain malformations ACC with other CNS/PNS abnormalities ACC with skin disorders ACC with skeletal or limb anomalies ACC with immunologic/hematologic disorders ACC or hypoplastic CC in metabolic disorders ACC lots of other syndromes W. Dobyns

40 ACC loci W. Dobyns

41 Esame Autoptico 76 IEG: 25 anomalie cromosomiche
36 anomalie morfologiche 15 altre anomalie Confronto Eco / PM:concordanza completa nel 61.1% Ulteriori informazioni utili nel 38.9% dei casi: aumento RR in 6 casi ridotto RR in 3 casi F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

42

43

44 FETO CON ARTI CORTI : analisi molecolare FGFR3
15casi G380R 19 con mutazione 2casi N540K* 180 casi 1caso K650T* 1caso G380R + P250L 161 senza mutazione *correlano con ipocondroplasia M.Baffico, M. Baldi

45

46 TEST GENETICI Diagnostici
SENSIBILITA’ analitica/clinica SPECIFICITA’ analitica/clinica UTILITA’ e VALIDITA’ CLINICA COSTI E FRUIBILITA’ “La consulenza genetica deve costituire parte integrante dei test genetici pre e post-natali” (linee guida per le attività di genetica medica) I Test GENETICI possono – laddove appropriati - essere parte integrante del processo di consulenza genetica

47 Cosa fa un genetista clinico
Diagnosi delle malattie genetiche Prescrizione/interpretazione delle indagini genetiche e stima del ‘rischio genetico’ Informazioni sulla malattia per le persone interessate: che presentano la malattia i familiari, che rischiano di avere la stessa malattia o di trasmetterla Liaison con il laboratorio di genetica Role of the clinical geneticist, BSHG

48 E.O. Ospedali Galliera – Genova Dipartimento di Scienze Genetiche, Perinatali E Ginecologiche
Medicina Fetale e Perinatale Dr Lituania – Dr Passamonti Medicina della Procreazione Dr Costa SC Ostetricia e Ginecologia Dr Repetti – Dr Camandona Neonatologia Dr Moscatelli – Dr Caprioli Laboratorio Genetica Dr Franca Dagna Bricarelli Genetica clinica Francesca Forzano Valeria Viassolo Stefania Gattone Carmen Marciano

49

50

51 …all women who receive a prenatal diagnosis suffer loss, regardless of their ultimate decision…
B. Biesecker

52 E.O. Ospedali Galliera – Genova
Dipartimento di Scienze Genetiche, Perinatali E Ginecologiche Laboratorio di Genetica Umana Dr Franca Dagna Bricarelli SS Medicina Fetale e Perinatale Dr Lituania – Dr Passamonti SS Medicina della Procreazione Dr Costa SC Ostetricia e Ginecologia Dr Repetti – Dr Camandona

53 La diagnosi di ANOMALIA FETALE
Scenario UNICO nella pratica medica salute di un TERZO INDIVIDUO prognosi variabile percezione di tale prognosi è estremamente variabile non esistono – spesso - opzioni teraputiche Necessità di un approccio multidisciplinare: ginecologo ostetrico genetista clinico psicologo

54 Acondroplasia

55


Scaricare ppt "Consulenza genetica prenatale"

Presentazioni simili


Annunci Google