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Consulenza genetica prenatale Francesca Faravelli SC Genetica Umana Ospedale Galliera - Genova Cortona, 30 novembre 2007.

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1 Consulenza genetica prenatale Francesca Faravelli SC Genetica Umana Ospedale Galliera - Genova Cortona, 30 novembre 2007

2 Consulenza genetica prenatale Elevato rischio procreativo a priori * genitore portatore di anomalia cromosomica * genitori portatori di mutazioni geniche

3 Vissuto di sofferenza emotiva legato alla storia familiare Buon livello di conoscenza della malattia Conoscenza dei test disponibili e del significato dei possibili risultati Scelta procreativa ‘consapevole’ 1.Il valore dell’ anamnesi familiare e preconcezionale 2.Il valore della diagnosi clinica 3.Sensibilità e specificità del test genetico Elevato rischio procreativo a priori

4 René Magritte 1898 – 1967 The lovers 1928 Consulenza pre- e peri-concezionale

5 Knowledge about genetics (people, physicians)Knowledge about genetics (people, physicians) Limited alertness towards genetic risk factors Attitudes towards genetic and prenatal testing Pregnancy planning Financial issues

6 Quadro polimalformativo fetale

7 Il periodo peri-concezionale Ultima mestruazione Concepimento Acido folico Acido folico Acido folico Anni, mesi, settimane, giorni 20 S e t t i m a n e S e t t i m a n e Sviluppo e chiusura del tubo neurale Sviluppo dell’embrione Sono in attesa Periodo pre-concezionale + Periodo embrionale Controllo fertilità rigoroso Controllo fertilità blando o nessuno Durata Definizione 3 ICBDSR

8 Prevenzione primaria delle malformazioni congenite Cause naturali Controllo, trattamento. Es.: Vitamina B9 (acido folico) Trattamento diabete Trattamento iperfenilchetonuria materna Trattamento ipo/ipertiroidismo Cause introdotte dall’uomo Rimozione Es.: Alcol; Fumo; Farmaci ICBDSR SQ

9 1 30 wks

10 Hygroma OedemaFemur TOP 16 wks

11 wks TOP 16 wks P1: Statura normale Sproporzione arti-tronco Sproporzione arti-tronco

12 wks TOP 16 wks TOP 18 wks TOP 12 wks + +

13 wks TOP 16 wks TOP 18 wks TOP 12 wks

14 Fragile-X Syndrome CLINIC : Mental Retardation PREVALENCE : 1:4000 males; 1:8000 females CARRIER PREVALENCE: 1:250 Females; 1:800 Males LOCUS: Xq27.3 GENE: FMR1 (17 exons ; 38 kb; FMRP: 631aa) DYNAMIC MUTATION: CGG expansion S.C. Genetica Umana, E.O. Ospedali Galliera

15 2) Metilazione Promotore1) espansione CGG > 200 CGG Mutazione FRAXA >200 CGG 1 EX 1 INTRONE FMRP promotore CGG repeat Normale EX 1 INTRONE mRNA FMRP promotore Premutazione EX 1 INTRONE mRNA FMRP CGG repeat Gene FMR1 5’ UTR3’ UTR NORMALI PORTATORI SANI

16 Linee Guida per l’analisi molecolare Maddalena A., et al., Technical Standards and Guidelines for Fragile X Genet. Med. 2001; 3 (3): (American College of Medical Genetics) Oostra B.A., Willemsen R. Diagnostic Tests for Fragile X Syndrome Expert Rev. Mol. Diagn. 2001; 1 (2): Pembrey M.E., et al., An Assessment of Screening Strategies for Fragile X syndrome in the UK. Health Technol. Assess. 2001; 5 (7):1-95. Barton D. Draft Best Practise Guidelines for Molecular Analysis of Fragile X Syndrome “…At the present time no single test is ideal for all aspects of Fragile X analysis and information from Southern blotting and a PCR-based test may need to be combined.” F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

17 FMR1 Expression Fragile-X Syndrome Genotype Phenotype POF FXTAS FMR1 mRNA Normal FMRPTranscription Translation (protein synthesis ) 55  n  200 (CGG) n  200 (CGG) PremutationFull Mutation (CGG) n < 55 Normal DNA Feedback

18 POF Premature Ovarian Failure Caratterizzata da: amenorrea primaria o secondaria (anovulazione da almeno 6 mesi) gonadotropine sieriche elevate (FSH>40 UI/L in almeno due dosaggi) ipoestrogenismo età inferiore ai 40 anni F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova Prevalenza PM: 0.4% pop generale vs 5% POF sp 21% POF fam

19 F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

20 Fragile-X syndrome and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: two faces of FMR1 Sebastien Jacquemont, Randi J Hagerman, Paul J Hagerman, Maureen A Leehey Lancet Neurol 2007; 6: 45–55 F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova

21 number of medical comorbidities thyroid dysfunction ‘The spectrum of clinical involvement in female carriers with FXTAS is quite broad, encompassing a number of medical comorbidities as well as the core movement disorder. The remarkable degree of thyroid dysfunction (17% in the non-FXTAS group and 50% in the FXTAS group) warrants consideration of thyroid function studies in all female premutation carriers, particularly those with core features of FXTAS’

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23 Consulenza genetica e Diagnosi fetale Elevato rischio procreativo a priori * genitore portatore di anomalia cromosomica * genitori portatori di mutazioni geniche Basso rischio * aumentato rischio sulla base di test su siero materno * Età materna ed anomalie cromosomiche * malformazioni fetali evidenziate ecograficamente riscontro inaspettato

24 Basso rischio Rischio riproduttivo calcolato intorno al 3% Scarsa consapevolezza della composizione di tale rischio Scarca conoscenza dei test disponibili e del significato dei possibili risultati 1.Consenso INFORMATO ? 2.Il cariotipo fetale tramite amniocentesi: miti e realtà.

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26 La diagnosi genetica delle patologie piu comuni ( beta-talassemia, fibrosi cistica, alcune forme di sordità congenita ereditaria, ritardo mentale legato al sesso, distrofia muscolare di Duchenne) richiede la consulenza genetica per predisporre appropriate analisi molecolari o biochimiche che appurino lo stato di portatore sano. La ricerca delle mutazioni responsabili può essere effettuata anche direttamente in caso di amniocentesi o di villocentesi, purché la coppia sia sufficientemente informata su limiti e modalità tecniche delle indagini

27 Test genetici : Diagnosi citogenetica fetale La > parte delle anomalie cromosomiche riscontrate: * sono presenti in tutte le cellule esaminate * sono alterazioni note e frequenti (es. trisomie) * sono derivate da segregazione di riarrangiamenti strutturali parentali strutturali parentali Correlazione cariotipo/fenotipo  prevedibile

28 Età materna e rischio di anomalie cromosomiche Età maternaTrisomia 21Trisomia 13/18 Anomalie X/Y 301/8951/73801/ /2801/23101/ /1281/10501/ /551/4521/394

29 La maggior parte delle anomalie dei cromosomi del sesso non ha un quadro clinico significativo e come tale sfugge alla rilevazione clinica. (Abramsky L, Chapple J. 47,XXY (Klinefelter syndrome) and 47,XYY: estimated rates of and indication for postnatal diagnosis with implications for prenatal counselling.Prenat Diagn. 1997,17:363-8.)

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31 Incidenza1/1000 femmine Aspetti fisicialta statura Riproduzionenormale Sviluppo a rischio per lievi disturbi del linguaggio/ motori, difficoltà di apprendimento QInel range normale, con una media di punti in meno rispetto ai fratelli Comportamentovariabile, eterosessuale NORMALE Adattamento adultoNORMALE Caratteristiche Cliniche del Cariotipo 47,XXX Linden et al. (2002) Am J Med Genet 110:3-10.

32 .. le donne, che si erano sottoposte alla diagnosi citogenetica prenatale per la ricerca della trisomia 21, ricordano ancora, dopo anni, le esatte parole con le quali era stata loro data la non prevista notizia del riscontro di una anomalia che interessava i cromosomi sessuali, il modo confuso con il quale la consulenza genetica prenatale è stata effettuata e lo scarso aiuto ai fini delle successive decisioni che questa consulenza ha loro offerto Riscontro di anomalie dei cromosomi sessuali Riscontro di anomalie dei cromosomi sessuali * Biesecker. Prenatal diagnosis of sex chromosome conditions.BMJ. 2001: chromosome conditions.BMJ. 2001:

33 La comunicazione di un cariotipo fetale con aneuploidia dei cromosomi sessuali: confronto e condivisione del percorso più appropriato per l’assistenza alle scelte Genetica Medica -Istituti Clinici di Perfezionamento- Milano U.O.A.D.U. Genetica Medica, Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista di Torino Dipartimento di Scienze Biomediche Università degli Studi di Brescia U.O. di Ostetricia-Ospedali Civili di Brescia U.O. Genetica Umana- Ospedali Galliera di Genova U.O. di Pediatria, Treviglio CONGRESSO SIGU 2004

34 Diagnosi citogenetica fetale  problematiche interpretative * Crescita in coltura di cellule di origine materna * Mosaicismo cromosomico e pseudomosaicismo * Discordanza tra cariotipo fetale e placentare * Riarrangiamenti strutturali “de novo” * Marker sovrannumerari “de novo” Correlazione cariotipo/fenotipo  difficile/???

35 Consulenza genetica e Diagnosi fetale Elevato rischio procreativo a priori * genitore portatore di anomalia cromosomica * genitori portatori di mutazioni geniche Basso rischio * aumentato rischio sulla base di test su siero materno * Età materna ed anomalie cromosomiche * malformazioni fetali evidenziate ecograficamente riscontro inaspettato

36 Attività delle Stutture di Genetica Clinica Il ruolo del genetista clinico EPOCA PRENATALE diagnosi e prognosi: URGENZA !!! Formulare / verificare diagnosi e prognosi: URGENZA !!! Informazioni relative a salute del futuro bambino prognosi e storia naturale della malattia : salute del futuro bambino vissuto di responsabilità modalità di trasmissione ereditaria : vissuto di responsabilità rischio riproduttivo stima del rischio riproduttivo familiari informazione relativa a familiari a rischio/invito a trasmetterla

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38 F.Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova Courtesy of Dr Andrea Rossi

39 Syndromes with ACC (LDDB: 175) ACC with face and other abnormalities ACC with other brain malformations ACC with other CNS/PNS abnormalities ACC with skin disorders ACC with skeletal or limb anomalies ACC with immunologic/hematologic disorders ACC or hypoplastic CC in metabolic disorders ACC lots of other syndromes W. Dobyns

40 ACC loci W. Dobyns

41 Esame Autoptico F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova 76 IEG:25 anomalie cromosomiche 36 anomalie morfologiche 15 altre anomalie Confronto Eco / PM:concordanza completa nel 61.1% Ulteriori informazioni utili nel 38.9% dei casi:aumento RR in 6 casi ridotto RR in 3 casi

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44 FETO CON ARTI CORTI : analisi molecolare FGFR3 180 casi con mutazione senza mutazione casi G380R 2 casi N540K* 1 caso K650T* 1 caso G380R + P250L 161 *correlano con ipocondroplasia M.Baffico, M. Baldi

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46 TEST GENETICI Diagnostici SENSIBILITA’ analitica/clinica SPECIFICITA’ analitica/clinica UTILITA’ e VALIDITA’ CLINICA COSTI E FRUIBILITA’ “La consulenza genetica deve costituire parte integrante dei test genetici pre e post-natali” “La consulenza genetica deve costituire parte integrante dei test genetici pre e post-natali” (linee guida per le attività di genetica medica) I Test GENETICI possono – laddove appropriati - essere parte integrante del processo di consulenza genetica

47 Cosa fa un genetista clinico   Diagnosi delle malattie genetiche   Prescrizione/interpretazione delle indagini genetiche e stima del ‘rischio genetico’   Informazioni sulla malattia per le persone interessate:   che presentano la malattia   i familiari, che rischiano di avere la stessa malattia o di trasmetterla   Liaison con il laboratorio di genetica   …   Role of the clinical geneticist, BSHG

48 E.O. Ospedali Galliera – Genova Dipartimento di Scienze Genetiche, Perinatali E Ginecologiche Laboratorio Genetica Dr Franca Dagna Bricarelli Genetica clinica Francesca Forzano Valeria Viassolo Stefania Gattone Carmen Marciano Medicina Fetale e Perinatale Dr Lituania – Dr Passamonti Medicina della Procreazione Dr Costa SC Ostetricia e Ginecologia Dr Repetti – Dr Camandona Neonatologia Dr Moscatelli – Dr Caprioli

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51 …all women who receive a prenatal diagnosis suffer loss, regardless of their ultimate decision… B. Biesecker

52 E.O. Ospedali Galliera – Genova Dipartimento di Scienze Genetiche, Perinatali E Ginecologiche Laboratorio di Genetica Umana Dr Franca Dagna Bricarelli SS Medicina Fetale e Perinatale Dr Lituania – Dr Passamonti SS Medicina della Procreazione Dr Costa SC Ostetricia e Ginecologia Dr Repetti – Dr Camandona

53 La diagnosi di ANOMALIA FETALE UNICO Scenario UNICO nella pratica medica salute di un TERZO INDIVIDUO prognosi variabile percezione percezione di tale prognosi è estremamente variabile non esistono – spesso - opzioni teraputiche approccio multidisciplinare Necessità di un approccio multidisciplinare: ginecologo ostetrico genetista clinico psicologo

54 Acondroplasia

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