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Terapie NON farmacologiche del DOL RE AIF Tutor AIF Tutor Dr. L Timpone Dr. M. Alessio Dr. S. Guida Scuola di Specializzazione di Pediatria Federico II.

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1 Terapie NON farmacologiche del DOL RE AIF Tutor AIF Tutor Dr. L Timpone Dr. M. Alessio Dr. S. Guida Scuola di Specializzazione di Pediatria Federico II di Napoli Casi clinici del mercoledì

2 Parliamo di…  Tecniche non farmacologiche del dolore nel bambino 1.Metodi cognitivo comportamentali 2.Metodi fisici  Tecniche non farmacologiche del dolore nel neonato Agopuntura Agopuntura Qigong Qigong Tai chi Tai chi Tui Na Tui Na

3  maggiore predisposizione ad apprendere ed usare le TNF  maggiore plasticità del SN  non costose e facili da attuare Meccanismo d’azione: attivano strutture nervose centrali e/o periferiche che inibiscono la nocicezione riduzione dell’ansia e della paura associate al dolore coinvolgimento delle figure genitoriali

4 Gli interventi non farmacologici possono essere distinti in:  SUPPORTO e RELAZIONE sostengono e danno forza al bambino e alla famiglia  COGNITIVI influenzano i pensieri del bambino  COMPORTAMENTALI modificano i comportamenti  FISICI interessano il sistema sensoriale  età del bambino/neonato  situazione clinica  tipologia del dolore  capacità e volontà di collaborazione del bambino  risorse e competenze disponibili Ambiente tranquillo e confortevole. Usare le mani calde. Procedere con gentilezza. Parlare dolcemente. Valutare la reazione del bambino e comportarsi di conseguenza. Se non gradisce, non insistere. Rispettare i tempi. TENER CONTO

5 TECNICHE DI SUPPORTO-RELAZIONE  Approccio centrato sul bambino e sulla famiglia Coinvolgimento nei processi decisionali, nella valutazione e gestione del dolore Organizzazione del lavoro dell’equipe medico-infermieristica a partenza dalle esigenze di bambino e famiglia Ambiente/contesto consono a età del bambino/neonato e situazione clinica e familiare Tecniche Non Farmacologiche del dolore nel BAMBINO

6 Obiettivo: Obiettivo: deviare l’attenzione dal dolore, focalizzandola selettivamente su stimoli diversi. Questo rallenta/inibisce il processamento delle componenti sensoriale e affettiva del dolore. Obiettivo: Obiettivo: modificare alcuni fattori emozionali, comportamentali, familiari e situazionali che interferiscono con la risposta del bambino alla sintomatologia dolorosa. METODI COGNITIVI METODI COMPORTAMENTALI

7 1.DISTRAZIONE Appropriata all’età del bambino Rispecchiare i suoi interessi e le sue preferenze. 2. BOLLE DI SAPONE Connubio perfetto tra la distrazione e il rilassamento 3. RESPIRAZIONE Cattura l’attenzione del bambino, riduce la tensione muscolare, rilassa il diaframma e aumenta l’ossigenazione del corpo. “Nuvola Rossa”

8 4. RILASSAMENTO Invitare i bambini a rilasciare la muscolatura così da avere il corpo morbido e rilassato come un “budino”: collo  spalle  pancia  braccia e gambe 5. VISUALIZZAZIONE (viaggio mentale nel luogo preferito) Tecnica a carattere ipnotico Utilizzo dell’immaginazione in modo che il bambino si concentri sull’immagine mentale di un’esperienza piacevole anziché sul dolore. 6. DESENSIBILIZZAZIONE Attraverso la concentrazione mentale, riesce ad abbassare la sensibilità di una precisa zona corporea Tecnica del “guanto magico” e “dell’interruttore”.

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10 2. Impacchi caldo-freddo: La crioterapia è indicata per lo più nella gestione del dolore da flogosi, post-traumatico e da procedura invasiva. Il caldo è utilizzato per il dolore muscolare. 3. L’Elettro Neuro Stimolazione Transcutanea (TENS): Ottenuta tramite un dispositivo che rilascia una stimolazione elettrica attraverso elettrodi posti sulla pelle. Agisce modulando l’input nocicettivo a livello del midollo spinale e interferendo sul sistema modulatore della nocicezione a livello delle corna dorsali del midollo. E’ indicata per il trattamento del dolore acuto, procedurale, post- operatorio, ricorrente e cronico. 4. Esercizio fisico e fisioterapia: Utilizzati con bambini dai 3 anni in su, nei casi di dolore di natura muscolare o reumatologica. 5. Tecniche agopunturali 1.Posizionamento corporeo e contatto corporeo Tocco, carezze, massaggio METODI FISICI Hanno lo scopo di modificare e alterare la dimensione sensoriale del dolore, bloccando la trasmissione degli input nocicettivi lungo le vie nervose periferiche e centrali, modificando la ricezione degli impulsi nervosi o attivando meccanismi endogeni di soppressione del dolore.

11 1.Ambiente: luci soffuse, rumori ridotti, concentrazione degli interventi di nursing, manipolazioni delicate, rispetto del riposo 2.Contenimento, postura individualizzata 3.Carezze, massaggio, “kangaroo care”, stimolazioni tattili, kinestetiche, vestibolari. 4.Musica dolce, voce calma e ritmata. 5.Rispetto dei ritmi del neonato. 6.Suzione non nutritiva 7.Somministrazione di saccarosio (dal 24% al 50%; 0,1-2 ml per os, 1’-2’ prima della procedura); glucosio (30-33%; 0,1-1 ml per os, 1’-2’ prima della procedura). Tecniche Non Farmacologiche del dolore nel NEONATO

12 Medicina Complementare ed Alternativa (CAM) Complementare: insieme alla medicina convenzionale. Alternativa: al posto della medicina convenzionale. Medicina Integrativa Combina terapie mediche ufficiali e le terapie CAM per le quali esiste evidenza scientifica di alta qualità di efficacia e sicurezza National Center for Complementary and Alternative Medicine. The Use of Complementary and Alternative Medicine in the United States 2008

13 National Center for Complementary and Alternative Medicine. The Use of Complementary and Alternative Medicine in the United States 2008 National Center for Complementary and Alternative Medicine. The Use of Complementary and Alternative Medicine in the United States 2008 % di utilizzo CAM in adulti e bambini CAM per fasce d’età

14 10 CAM più usate in età pediatrica Malattie/Condizioni per cui le CAM sono più frequentemente usate in età pediatrica Use is greater among: Children whose parents used CAM (23.9%) Adolescents aged (16.4%), compared to younger children White children (12.8%), compared to Hispanic children (7.9%) and black children (5.9%) Children whose parents had higher education levels (more than high school: 14.7%) Children with six or more health conditions (23.8%) Children whose families delayed conventional care because of cost (16.9%) Use is greater among: Children whose parents used CAM (23.9%) Adolescents aged (16.4%), compared to younger children White children (12.8%), compared to Hispanic children (7.9%) and black children (5.9%) Children whose parents had higher education levels (more than high school: 14.7%) Children with six or more health conditions (23.8%) Children whose families delayed conventional care because of cost (16.9%)

15  405 partecipanti, 242 con patologie croniche e 163 sani, 57% ha usato CAM (59% b. con pat croniche versus 53% b. sani)  Sottogruppi: Patologie croniche, cardiache, neurologiche, respiratorie e cutanee, bambini sani  CAM più usate: Omeopatia 25%; Erbe 8%; Vitamine 6% e Agopuntura 5%  Il 72% dei partecipanti erano sicuri che la CAM avrebbe apportato effetti benefici.  Percezione della CAM come naturale, individualizzata, non invasiva e olistica.  405 partecipanti, 242 con patologie croniche e 163 sani, 57% ha usato CAM (59% b. con pat croniche versus 53% b. sani)  Sottogruppi: Patologie croniche, cardiache, neurologiche, respiratorie e cutanee, bambini sani  CAM più usate: Omeopatia 25%; Erbe 8%; Vitamine 6% e Agopuntura 5%  Il 72% dei partecipanti erano sicuri che la CAM avrebbe apportato effetti benefici.  Percezione della CAM come naturale, individualizzata, non invasiva e olistica.

16 Michalsen A. The Role of CAM in Rheumatology - It’s time for Integrative Medicine. J Rheumatology 2013;40;  ARTRITE REUMATOIDE:  Medicina Ayurvedica - Furst DE et al. Double-blind randomized controlled pilot study comparing classic ayurvedic medicine, methotrexate and their combination in rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol OSTEOARTRITE:  Idroterapia, Balneoterapia, Terapie Termali, Tai chi, Agopuntura - Guo-Yan Yang, et al. Evidence Base of clinical studies on Tai Chi: a bibliometric analysis. Plos One Vickers AJ et al. Acupuncture for chronic pain: individual patient data meta- analysis. Arch Intern Med “We found acupuncture to be superior to both no acupuncture control and sham acupuncture for the treatment of chronic pain. Although the data indicate that acupuncture is more than a placebo, the differences between true and sham acupuncture are relatively modest, suggesting that factors in addition to the specific effects of needling are important contributors to therapeutic effects”

17  DOLORE CRONICO SCHIENA E COLLO:  Yoga, tecnica di Alexander, Chiropratica, Coppettazione, Gua sha -Bussing A, et al. Effects of yoga interventions on pain and pain-associated disability: a meta-analysis. J Pain Little P et al. Randomised controlled trial of Alexander technique lessons, exercise and massage (ATEAM) for chronic and recurrent back pain. BMJ Lauche R et al. The effect of traditional cupping on pain and mechanical thresholds in patients with chronic nonspecific neck pain: a pilot randomized controlled clinical trial. J Pain Yuan QL et al. Traditional Chinese medicine for neck pain and low back pain: a systematic review and meta-analysis. PLoS One  FIBROMIALGIA:  Agopuntura, Tai chi, Idroterapia, Terapie Termali, Qigong - Targino et al. A randomized controlled trial of acupuncture added to usual treatment for fibromyalgia. J Rehabil Med Langhorst J et al. Efficacy and safety of meditative movement therapies in fibromyalgia syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatol Int Wang C et al. A randomized trial of tai chi for fibromyalgia. New Engl J Med Langhorst J et al. Efficacy of hydrotherapy in fibromyalgia syndrome-meta- analysis of randomized controlled clinical trials. Rheumatology 2009.

18 QIGONG  Il Qi Gong è una antichissima pratica salutare cinese  Mira ad ottenere uno stato di benessere fisico e mentale attraverso il movimento e le posizioni del corpo, il respiro e la concentrazione mentale  Ha lo scopo di incrementare il “Qi” (Energia Vitale) attraverso il corpo. 3 correnti principali: Il Qi Gong medico il più antico si è sviluppato per curare e, soprattutto, prevenire le malattie. Il Qi Gong religioso praticato nei monasteri concentra la pratica per ottenere un’evoluzione spirituale. Il Qi Gong marziale si è diffuso nelle scuole dove era praticato il Kung Fu ricerca il potenziamento del corpo e dell’energia vitale.  Negli USA individui utilizzano il Qigong per patologie muscoloscheletriche, asma, cancro e per benessere psico-fisico. TaiChi and Qigong for health: patterns of use in the United States. Birdee GS. TaiChi and Qigong for health: patterns of use in the United States. Journal of CAM 2009.

19 This systematic review found low quality evidence for a short-term improvement of pain, quality of life, sleep quality, and very low quality evidence for improvement of fatigue after Qigong for fibromyalgia, when compared to usual care intervention. Un’analisi di 26 trials pubblicati dal 1997 al 2006 mostrano che il Qigong ha effetti sul sistema immunitario (leucociti e linfociti); sulle funzioni c-v (cinesi e pressione), sulla funzione respiratoria (capacità e scambio) Altre reviews pubblicate nel 2010 e 2012 mostrano effetti su biomarkers dello stress, infiammazione e funzione immunitaria. Li nel 2005 riportava che una pratica quotidiana di Qigong (1-2 h/die per 1 anno) alterava l’espressione di 250 geni in neutrofili rispetto a controlli sani con incremento della fagocitosi neutrofila, down-regolation del metabolismo cellulare e alterazione dei geni dell’apoptosi in favore della risoluzione dell’infiammazione Un’analisi di 26 trials pubblicati dal 1997 al 2006 mostrano che il Qigong ha effetti sul sistema immunitario (leucociti e linfociti); sulle funzioni c-v (cinesi e pressione), sulla funzione respiratoria (capacità e scambio) Altre reviews pubblicate nel 2010 e 2012 mostrano effetti su biomarkers dello stress, infiammazione e funzione immunitaria. Li nel 2005 riportava che una pratica quotidiana di Qigong (1-2 h/die per 1 anno) alterava l’espressione di 250 geni in neutrofili rispetto a controlli sani con incremento della fagocitosi neutrofila, down-regolation del metabolismo cellulare e alterazione dei geni dell’apoptosi in favore della risoluzione dell’infiammazione

20 Tai chi I movimenti del tai chi incorporano elementi di rafforzamento muscolare, equilibrio, allineamento posturale e concentrazione. Nasce alla fine della dinastia Ming (18° secolo aC) come arte marziale militare e successivamente si è sviluppata come tecnica meditativa.

21 N Engl J Med.N Engl J Med Aug 19;363(8): A randomized trial of tai chi for fibromyalgia.Wang CWang C PLoS One.PLoS One Mar 16;10(3). Evidence base of clinical studies on tai chi: a bibliometric analysis. Yang GYYang GY Il 94.1% degli studi clinici inclusi nella review riscontrano risultati positivi del Tai chi nelle seguenti patologie: Osteoartriti; Ipertensione; Diabete; Osteoporosi/ Osteopenia; Cancro mammella; Scompenso cardiaco; BPCO; Coronaropatia; Schizofrenia; Depressione. Limiti: varietà nella metodologia (stile, intensità, durata, insegnamento) Benefici del Tai chi nel dolore muscoloscheletrico, depressione e QoL. Meccanismi biologici sconosciuti. Le tecniche mente-corpo possono migliorare il benessere psicosociale, aumentare la fiducia in se stessi ed aiutare il pz a superare la paura del dolore.  Movimenti e respiri controllati promuovono uno stato di rilassatezza e di tranquillità mentale che può incrementare la soglia del dolore.

22 Tui na Tui = spingere Na = afferrare Se ne hanno notizie sin dal 2600 a.C. Secondo la MTC lo stato di benessere = equilibrio Qi e sangue che circola nel corpo. Il dolore è causato da un’ostruzione al flusso di Qi e quindi di sangue nella zona affetta. Il goal terapeutico del Tui Na è rimuovere il blocco energetico in modo da ripristinare una normale circolazione del sangue e ridurre l’edema. I punti ASHI (trigger points) sono punti sulla superficie corporea che riproducono il dolore specifico e vanno manipolati per rimuovere il blocco del Qi e del sangue Il Tui Na si applica utilizzando un insieme di metodi di massaggio e di mobilizzazioni articolari (spingere, premere, sfregare, picchiettare, pinzettare, scuotere, vibrare, impastare, ecc…).

23 Meccanismi: ridurre l’infiammazione e promuovere la biogenesi mitocondriale per riparare il danno al muscolo scheletrico. [Crane JD. Massage therapy attenuates inflammatory signaling after exercise-induced muscle damage. Sci Transl Med 2012] Il trattamento Tuina può essere d'aiuto nel coadiuvare trattamenti medici che riguardano i seguenti disturbi: patologie della colonna vertebrale, lombalgia acuta e cronica, cervicalgia, periartrite scapolo omerale, epicondilite (gomito del tennista), tendinite, sindrome del tunnel carpale, ernie discali, patologie del ginocchio, reumatismo, spondilosi e spondilite, distorsioni articolari, contusioni, postumi di fratture, emiplegia, paresi facciale, cefalea, insonnia, malattie da raffreddamento, diarrea, stipsi, sindromi depressive, obesità, ipertensione arteriosa, massaggio per atleti, massaggio antistress. Il trattamento Tuina può essere d'aiuto nel coadiuvare trattamenti medici che riguardano i seguenti disturbi: patologie della colonna vertebrale, lombalgia acuta e cronica, cervicalgia, periartrite scapolo omerale, epicondilite (gomito del tennista), tendinite, sindrome del tunnel carpale, ernie discali, patologie del ginocchio, reumatismo, spondilosi e spondilite, distorsioni articolari, contusioni, postumi di fratture, emiplegia, paresi facciale, cefalea, insonnia, malattie da raffreddamento, diarrea, stipsi, sindromi depressive, obesità, ipertensione arteriosa, massaggio per atleti, massaggio antistress.

24 da Silva GDda Silva GD. Effects of yoga and the addition of Tui Na in patients with fibromyalgia.J Altern Complement Med. 2007J Altern Complement Med. Lo Yoga è una valida tecnica per il trattamento della FMS. L’aggiunta del massaggio Tui Na apporta un importante contributo al miglioramento del VAS e FIQ, differenza che non viene più riscontrata nel follow up. Compara l’efficacia del Tui Na con le terapie convenzionali (ibuprofene) per la risoluzione del dolore e il recupero funzionale in pazienti con dolore cronico lombosacrale. Il trial è ancora in corso

25 Tuina pediatrico Esiste anche un trattamento Tuina pediatrico (fino a 12 anni) particolarmente efficace e rapido per bambini molto piccoli (0-6 anni) Tecnica specifica non usata per gli adulti. Patologie ORL, patologie polmonari, allergie respiratorie, coliche gassose, stipsi, diarrea, inappetenza, stanchezza, irrequietezza, iperattività, sonno disturbato Dolore lungo il decorso del meridiano della Vescica La stimolazione del punto di disostruzione elimina il dolore Massaggio forte, con oggetto duro e smusso da sotto il malleolo esterno a metà del lato esterno del piede. Massaggio per dolore ai lati della colonna

26 AGOPUNTURA Punto di vista occidentale: l’agopuntura agisce direttamente su terminazioni libere di fibre nervose e stimola, per via umorale o vascolare organi o apparati distanti 8 branche della MTC: Dietoterapia cinese Fitoterapia cinese Agopuntura e Moxibustione Massaggio cinese (Tui Na) Qigong Tai Chi e altre arti marziali cinesi Feng Shui Astrologia cinese L’agopuntura è una branca della MTC. Consiste nella stimolazione di determinate zone cutanee a mezzo dell’infissione di aghi metallici Punto di vista orientale: la malattia è legata ad un alterato equilibrio dello yin e dello yang. Gli aghi ristabiliscono un corretto flusso di energia

27 Incontro con l’Occidente La MTC divenne popolare con la visita di Nixon in Cina nel James Reston, il giornalista del New York Times che aveva accompagnato il Presidente, si operò di appendicite e il dolore post operatorio fu trattato con l’ agopuntura. 1997: prof Klein della National Library of Medicine pubblica una review su 2023 lavori dal Redatto documento “Consensus Conference on Acupuncture” in cui viene espresso parere favorevole: -Emesi post-chirurgica o da chemioterapia - Dolore da estrazione dentaria - Dismenorrea -Cefalea -Epicondilite -Fibromialgia - Osteoartrite -Dolore miofasciale - Tossicodipendenza -Riabilitazione dopo ictus - Asma - Rinite - S del tunnel carpale

28 2002: British Medical Society e British Medical Association esprimono parere favorevole per: -Dolore lombare -Cefalea muscolo-tensiva -Dismenorrea - Ipoalgesia ed induzione del parto - Malposizione fetale - Vomito post-chirurgico, gravidico e iatrogeno - Dolore dentario post-estrattivo - Asma - Lombalgia 2003: OMS pubblica “Acupuncture: review and analysis of reports on controlled clinical trials”: - Induce analgesia - Protegge dalle infezioni - Regola diverse funzioni fisiologiche Assoluta efficacia in: Nausea post-operatoria e post chemioterapia - Nausea post-operatoria e post chemioterapia [Lee et al. Cochrane database Syst Rev 2004] - Emicrania - Emicrania [Linde et al. JAMA 2005; Diener et al. Lancet Neurol 2006] Dolore lombare cronico - Dolore lombare cronico [Furlan et al. Spine 2005; Haanke et al. Arch Intern Med 2007] Osteoartrite ginocchio - Osteoartrite ginocchio [Berman et al. Ann Intern Med 2004] Epicondilite - Epicondilite [Trinh et al. Rheumatology 2004]

29 AURICOLOTERAPIA è stata riconosciuta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nella riunione dell’OMS di Lione del 1990.

30 Meccanismi d’azione dell’agopuntura Stimoloalgico Corteccia cerebrale nocicettore FibraMotriceEfferente Fibra nervosa afferente nervosa afferente Corno posteriore Corteccia motoria Corteccia somatosensoriale Sistema limbico Sost. Grigia periacquedut Formazione reticolare talamo Tratto spinotalamico Lemnisco mediale Fibre Sottili Afferenti Dolorifiche Sensoriali tattili AβAβ Aδ, C Efferenti simpatici Efferenti motori Sistemi discendenti Midollo spinale EFFETTI ANALGESICI Analgesia inibita dal naloxone: si instaura lentamente e dura a lungo Analgesia resistente al naloxone: si instaura velocemente e dura meno EFFETTI ANTALGICI: - Livello segmentario spinale  MECCANISMO GATE CONTROL

31 Meccanismi agopuntura Stimoloalgico Corteccia cerebrale nocicettore FibraMotriceEfferente Fibra nervosa afferente nervosa afferente Corno posteriore Corteccia motoria Corteccia somatosensoriale Sistema limbico Sost. Grigia periacquedut Formazione reticolare talamo Tratto spinotalamico Lemnisco mediale Fibre Sottili Afferenti Dolorifiche Sensoriali tattili AβAβ Aδ, C Efferenti simpatici Efferenti motori Sistemi discendenti Midollo spinale EFFETTI ANTALGICI: - Livello mesencefalico: sistemi inibitori discendenti serotoninergico e noradrenergico; sistema inibitorio discendente tramite nucleo arcuato - Sistema limbico: nucleo accumbens - Livello corticale: area somatosensitiva II RILASCIO PEPTIDI VASOATTIVI EFFETTI SULLA ECCITABILIA’ CEREBRO-VASCOLARE RIFLESSI SOMATO-VISCERALI ADENOSINA

32 Il futuro della ricerca in agopuntura Nel ratto, l'analgesia indotta da elettroagopuntura è risultata essere mediata da diversi tipi di recettori oppioidi Ciascun sottotipo di recettore oppioide può essere considerato come un sensore molecolare selettivamente attivabile da una specifica frequenza di elettroagopuntura L’agopuntura provoca marcati cambiamenti dell'espressione di specifici geni delle endorfine modulando selettivamente l'interazione di diversi fattori di trascrizione e il loro assemblaggio in uno specifico complesso trascrizionale Ji-Sheng Han. Acupuncture and endorphins. Neuroscience Letters 361(2004). Zhi-Qi Zhao. Neural mechanism underlying acupuncture analgesia. Progress in Neurobiology 2008.

33 Ventura CVentura C. Opioid peptide gene expression in the primary hereditary cardiomyopathy of the Syrianhamster. III. Autocrine stimulation of prodynorphin gene expression by dynorphin B. J Biol Chem. 1997J Biol Chem. recettori δ e k I recettori δ e k delle endorfine sono particolarmente rappresentati a livello cardiaco. La cellula miocardica esprime il gene della prodinorfina. prodinorfina Sovraespressione del gene della prodinorfina in miociti isolati da Syrian hamsters del ceppo BIO 14.6, modello sperimentale di cardiomiopatia ipertrofica ereditaria. dinorfina B, Conseguente aumento della sintesi e della secrezione di dinorfina B, che agisce con un meccanismo autocrino provocando un feed­back positivo sull'espressione dello stesso gene che ne codifica la sintesi, promuovendo, inoltre, un consistente rilascio di Ca 2 + dal reticolo sarcoplasmatico. Considerando le molteplici risposte evocate dagli oppioidi endogeni nella cellula miocardica e la capacità dell'agopuntura di attivare sistemi endorfinergici, si potrebbe spiegare il crescente riscontro di effetti cardiovascolari dell'agopuntura. Il futuro della ricerca in agopuntura

34 fattori di crescita Le endorfine sono dei veri e propri fattori di crescita in grado di controllare con un meccanismo di tipo autocrino e paracrino la proliferazione e il differenziamento cellulare sia in tessuti normali sia in tessuti tumorali, ove intervengono nel blocco della proliferazione e della migrazione delle cellule neoplastiche. L'agopuntura potrebbe quindi configurarsi come un complesso sistema terapeutico capace di influenzare fondamentali meccanismi molecolari preposti al controllo dell'omeostasi cellulare sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Ventura CVentura C. Opioid peptide gene expression in the primary hereditary cardiomyopathy of the Syrianhamster. III. Autocrine stimulation of prodynorphin gene expression by dynorphin B. J Biol Chem. 1997J Biol Chem. neuroblastoma Il rilascio tonico di oppioidi endogeni è implicato nella regolazione della proliferazione del neuroblastoma attraverso l’attivazione di specifici recettori degli oppioidi Il futuro della ricerca in agopuntura


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