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METABOLISMO del COLESTEROLO METABOLISMO del COLESTEROLO.

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Presentazione sul tema: "METABOLISMO del COLESTEROLO METABOLISMO del COLESTEROLO."— Transcript della presentazione:

1 METABOLISMO del COLESTEROLO METABOLISMO del COLESTEROLO

2 MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO COLESTEROLO MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO Colesterolo. unico sterolo sintetizzato dagli animali Le piante sintetizzano diversi steroli (fitosteroli) Colesterolo. unico sterolo sintetizzato dagli animali Le piante sintetizzano diversi steroli (fitosteroli)

3 Gruppo alcolico esterificato con acido grasso es. nelle lipoproteine ALCOL

4 Colesterolo deriva dalla DIETA presente soltanto in alimenti di origine animale nelle piante: fitosteroli dalla dieta: 50 mg/die vegetariani -> 400 mg/die DIETA presente soltanto in alimenti di origine animale nelle piante: fitosteroli dalla dieta: 50 mg/die vegetariani -> 400 mg/die INRAN, Linee guida USA 2005 ≤ 300 mg/die (adulti) BIOSINTESI mg/die in tutti i tessuti (fegato, intestino, pelle BIOSINTESI mg/die in tutti i tessuti (fegato, intestino, pelle TURNOVER GIORNALIERO 800 mg/die COLESTEROLO TOTALE  100 g  5 % ematico, 95 % cellulare COLESTEROLO TOTALE  100 g  5 % ematico, 95 % cellulare

5 Colesterolo nel tratto intestinale: da dieta e bile CIRCOLO ENTEROEPATICO Sali biliari: sintetizzati 400 mg/die riciclati g/die CIRCOLO ENTEROEPATICO Sali biliari: sintetizzati 400 mg/die riciclati g/die BILE -82% H 2 O 5% colesterolo. 15% fosfatidilcolina 80% sali biliari BILE -82% H 2 O 5% colesterolo. 15% fosfatidilcolina 80% sali biliari Vegetariani stretti assunzione con la dieta <55 mg dalla bile 750 mg Dieta occidentale assunzione con la dieta mg dalla bile mg Vegetariani stretti assunzione con la dieta <55 mg dalla bile 750 mg Dieta occidentale assunzione con la dieta mg dalla bile mg ASSORBIMENTO INTESTINALE del COLESTEROLO

6 FUNZIONI strutturale Supporto strutturale e carattere idrofobico alle membrane precursore - acidi biliari (400 mg/die) VIA CATABOLICA - ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali) - vitamina D EFFETTI DANNOSI molecola apolare, assolutamente insolubile in acqua - se precipita, non più rimovibile con conseguente danno cellulare - se si accumula in modo errato nelle arterie non può più essere rimosso; i livelli ematici devono rimanere bassi Stretta correlazione fra livelli di colesterolo ematico e rischio di malattia coronarica FUNZIONI strutturale Supporto strutturale e carattere idrofobico alle membrane precursore - acidi biliari (400 mg/die) VIA CATABOLICA - ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali) - vitamina D EFFETTI DANNOSI molecola apolare, assolutamente insolubile in acqua - se precipita, non più rimovibile con conseguente danno cellulare - se si accumula in modo errato nelle arterie non può più essere rimosso; i livelli ematici devono rimanere bassi Stretta correlazione fra livelli di colesterolo ematico e rischio di malattia coronarica

7 biosintesi enzima chiave HMGCoA reduttasi catabolismo enzima chiave colesterolo 7  idrossilasi captazione dal circolo recettori per le lipoproteine biosintesi enzima chiave HMGCoA reduttasi catabolismo enzima chiave colesterolo 7  idrossilasi captazione dal circolo recettori per le lipoproteine FEGATO: organo primario nella omeostasi del colesterolo Vie coordinate dai livelli di colesterolo Vie coordinate dai livelli di colesterolo omeostasi epatica studiata da oltre 30 anni ENTEROCITA studiata negli ultimi anni CAPTAZIONE ed EFFLUSSO DAL LUME INTESTINALE Biosintesi Formazione dei chilomicroni ENTEROCITA studiata negli ultimi anni CAPTAZIONE ed EFFLUSSO DAL LUME INTESTINALE Biosintesi Formazione dei chilomicroni

8 In elegant and systematic studies you have discovered a physiological mechanism of great importance: the way in which mammalian cells strive to establish an equilibrium between their own synthesis of cholesterol and the cholesterol they obtain from the circulating blood influenced by diet. You have also demonstrated something else: how successful cooperation can be a principle that should perhaps be more widely applied, both in science and in other areas of human endeavour. In elegant and systematic studies you have discovered a physiological mechanism of great importance: the way in which mammalian cells strive to establish an equilibrium between their own synthesis of cholesterol and the cholesterol they obtain from the circulating blood influenced by diet. You have also demonstrated something else: how successful cooperation can be a principle that should perhaps be more widely applied, both in science and in other areas of human endeavour. Michael Brown e Joseph Goldstein Univ Dallas, Texas - Nobel Prize 1985 Michael Brown e Joseph Goldstein Univ Dallas, Texas - Nobel Prize 1985 J. Biol Chem 1974 Binding and degradation of LDL by cultured human fibroblats: comparison of cells from normal subjects and from patients with homozygous Familial Hypercholesterolemia the decision letter from Associate Editor Eugene Kennedy: -It is my considered opinion that publication of this paper would not serve medical science neither would it earn credit in the long run to its authors J. Biol Chem 1974 Binding and degradation of LDL by cultured human fibroblats: comparison of cells from normal subjects and from patients with homozygous Familial Hypercholesterolemia the decision letter from Associate Editor Eugene Kennedy: -It is my considered opinion that publication of this paper would not serve medical science neither would it earn credit in the long run to its authors

9 acetato terpene polimerizzazione 3 HC-C=CH-CH 3 CH 3 I isoprene

10 acetilCoA isoprene (5 atomi di carbonio) squalene (30 atomi di carbonio) Prodotto di ciclizzazione (30 atomi di carbonio) colesterolo (27 atomi di carbonio) lanosterolo polimerizzazione STRATEGIA della VIA BIOSINTETICA O2O2 RETICOLO ENDOPLASMATICO CH 2 O 2 NADPH ATP, NADPH C-C=C-C I C HO 3 HC CH 3 HO 3 HC CH 3

11 1. Condensazione di 3 unità di acetato a dare un intermedio a 6 atomi di C, il mevalonato Tappa regolatoria e limitante: riduzione della HMGCoA a mevalonato 2. Conversione del mevalonato in unità isopreniche attive 3. Polimerizzazione di 6 unità isopreniche a 5 atomi di C a formare un catena lineare a 30 atomi di C (squalene) 4. Ciclizzazione dello squalene per dare la struttura steroidea, seguita da una ulteriore serie di modificazioni che portano al colesterolo 1. Condensazione di 3 unità di acetato a dare un intermedio a 6 atomi di C, il mevalonato Tappa regolatoria e limitante: riduzione della HMGCoA a mevalonato 2. Conversione del mevalonato in unità isopreniche attive 3. Polimerizzazione di 6 unità isopreniche a 5 atomi di C a formare un catena lineare a 30 atomi di C (squalene) 4. Ciclizzazione dello squalene per dare la struttura steroidea, seguita da una ulteriore serie di modificazioni che portano al colesterolo

12 LA BIOSINTESI RICHIEDE Acetil CoA mitocondriale - piruvato (da glucosio) -  -ossidazione acidi grassi esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato citrato + ATP + CoASH + citrato liasi --> ossalacetato + acetil CoA + ADP + Pi ossalacetato + NADH  malato + NAD + malato + NADP + + H 2 O + enzima malico  piruvato + HCO NADPH + H + NADPH + H + - via dei pentosi fosfati (glucosio) - enzima malico ATP fosforilazione ossidativa IMPORTANZA DEL GLUCOSIO NELLA SINTESI DEL COLESTEROLO

13 1. Conversione di 3 composti C2 (acetil CoA) in un composto C6 (mevalonato) HMG~CoA reduttasi PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO BIOSINTETICO HMG~CoA reduttasi PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO BIOSINTETICO CO-S-CoA + CH 3 CH 3 C=O CH 2 CO -S-CoA COO - CH 2 HO-C-CH 3 CH 2 CO -S-CoA CoA-SH HMG~CoA sintasi CoA-SH HMG ~CoA reduttasi 2NADPH + H + 2NADP + CH 2 HO-C-CH 3 CH 2 CH 2 O H COO - acetil CoAacetoacetil CoA mevalonato idrossimetil glutaril ~ CoA (HMG~CoA) * *

14 2. Conversione del composto C6 a C5 (isoprene attivato) Tre tappe di fosforilazione con il consumo di 3 ATP mevalonato 5 fosfomevalonato 5 pirofosfomevalonato CH 2 HO-C-CH 3 CH 2 CH 2 O H COO - mevalonato chinasi ATP ADP CH 2 HO- C-CH 3 CH 2 CH 2 -O-PO 3 H – COO - CH 2 HO- C-CH 3 CH 2 -O-P~P CH 2 fosfomevalonato chinasi ATP ADP CH 2 II C - CH 3 CH 2 -O-P ~P CH 2 ATP ADP + Pi CO 2 pirofosfomevalonato decarbossilasi CH 3 I C - CH 3 CH 2 -O-P ~P CH isopentenilpirofosfato isomerasi 3 isopentenilpirofosfato dimetilallilpirofosfato isoprene attivato

15 3. Polimerizzazione della molecola isoprenica dimetilallilpirofosfato Isopentenil pirofosfato + prenil transferasi PPi geranilpirofosfato PPi farnesilpirofosfato prenil transferasi squalene sintasi NADPH + H + NADP + + 2PPi squalene C5 C10 C15 C30 2 X testa -coda testa-testa

16 4. Ciclizzazione dello squalene a lanosterolo e conversione a colesterolo rimozione 3 metili  (due in C4 ed uno in C14) come CO 2 saturazione doppio legame (catena laterale) spostamento doppio legame (8,9  5,6) O2O2 NADPH + H + NADP + Squalene epossidasi H2OH2O H+H+ squalene squalene epossido   lanosterolo 19 reazioni (NADPH e O 2 ) Squalene epossido ciclasi

17 selenoproteine Dolicolo-P unità Proteine N- glicosilate (immunoglobuline) Colesterolo CoQ 10 o ubichinone Proteine isoprenilate (Ras) ormoni vitamina D acidi biliari membrane Antiossidante lipofilo Trasporto elettroni mitocondriale trasduzione del segnale  farmaci antitumorali isopenteniladenosina tRNA Sec + Tyr Eme a citocromo c ossidasi Altre biosintesi che utilizzano la molecola isoprenica

18 Il colesterolo importato blocca la sintesi del colesterolo e del recettore per le LDL

19 REGOLAZIONE DELLA ATTIVITA’ DELLA HMG~CoA REDUTTASI

20 I. modulazione attività catalitica tramite inibizione da prodotto  mevalonato  farmaci (statine) II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazione che dipende dallo STATO ENERGETICO DELLA CELLULA forma non fosforilata più attiva forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente (AMPK) ATP/AMP ≈ 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP] calo in [ATP]  calo nella sintesi di colesterolo e ac. grassi III. modulazione dei livelli proteici tramite degradazione e biosintesi sotto il controllo dei livelli cellulari di colesterolo via principale VARIAZIONI d’ATTIVITA’ dell’HMGCoAR FINO A 200 VOLTE

21 R HO CH 3 COO - OH O O CH 3 X HO COO - OH H3CH3C R = CH 3 X= H lovastatina R = CH 3 X= CH 3 simvastatina STATINE Inibitori competitivi della HMG CoA reduttasi sono i composti più efficaci per  livelli di LDL (~ 50%)  sintesi colesterolo  sintesi del recettore per le LDL (effetti modesti  HDL) sono i composti più efficaci per  livelli di LDL (~ 50%)  sintesi colesterolo  sintesi del recettore per le LDL (effetti modesti  HDL) anti-infiammatori anti-aggreganti miopatia (coenzima Q? canali ionici? proossidante e perossidazione lipidica? apoptosi?) neuropatia, disturbi intestinali effetti positivi o negativi a prescindere dal colesterolo

22 REGOLAZIONE dei LIVELLI di HMG~COA REDUTTASI controllo feedback da parte del colesterolo REGOLAZIONE dei LIVELLI di HMG~COA REDUTTASI controllo feedback da parte del colesterolo DEGRADAZIONE e BIOSINTESI REGOLATE dai LIVELLI CELLULARI DI COLESTEROLO (tramite sensori dei livelli di colesterolo del R.E.) tramite PROTEOLISI CONTROLLATA DEGRADAZIONE e BIOSINTESI REGOLATE dai LIVELLI CELLULARI DI COLESTEROLO (tramite sensori dei livelli di colesterolo del R.E.) tramite PROTEOLISI CONTROLLATA

23 dominio idrofilico citosolico C-terminale - catalitico dominio idrofilico citosolico C-terminale - catalitico HMG~CoA reduttasi 2 DOMINI HMG~CoA reduttasi 2 DOMINI DEGRADAZIONE accelerata in presenza di alti livelli colesterolo tramite sistema ubiquitina-proteasoma (emivita HMGCoAR ~3,5 h) dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E. che contiene un dominio sensibile agli steroli - importante per la stabilità dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E. che contiene un dominio sensibile agli steroli - importante per la stabilità

24 tramite i fattori di trascrizione Sterol Regulatory Element - Binding Protein SRE-BP Legano sequenze SRE Sterol Regulatory Element presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e colesterolo tramite i fattori di trascrizione Sterol Regulatory Element - Binding Protein SRE-BP Legano sequenze SRE Sterol Regulatory Element presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e colesterolo 2 isoforme sintetizzate da due distinti geni SRE-BP1c biosintesi di trigliceridi SRE-BP2 biosintesi di colesterolo e recettori LDL 2 isoforme sintetizzate da due distinti geni SRE-BP1c biosintesi di trigliceridi SRE-BP2 biosintesi di colesterolo e recettori LDL BIOSINTESI: regolazione trascrizionale

25 SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein contiene“sterol-sensing domain” (omologo a dominio della HMGCoA-R) SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein contiene“sterol-sensing domain” (omologo a dominio della HMGCoA-R) SENSORE DEL COLESTEROLO Alti livelli colesterolo - Interazione Insig - SCAP e blcco di SREBP - nel RE N-terminale - forma solubile attiva nucleare N-terminale - forma solubile attiva nucleare S1P = proteasi del sito 1 S2P = proteasi del sito 2 cytosol ER cytosol GOLGI Bassi livelli di colesterolo Complesso SCAP-SREBP Bassi livelli di colesterolo Complesso SCAP-SREBP

26 SCAP proteina tetramerica che risponde in maniera cooperativa ai livelli di colesterolo: coefficiente di Hill 3,5 (alta cooperatività) e quindi piccole variazioni in colesterolo sufficienti a indurre una risposta aattativa Arun Radhakrishnan1 et al. Cell metabolism 2008 Arun Radhakrishnan1 et al. Cell metabolism 2008

27 REGOLAZIONE GLOBALE ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi 2. Diminuzione della attivazione di SRE-BP SI ABBASSANO I LIVELLI ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi 2. Diminuzione della attivazione di SRE-BP SI ABBASSANO I LIVELLI BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi 2. Aumento della attivazione di SRE-BP SI INNALZANO I LIVELLI BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi 2. Aumento della attivazione di SRE-BP SI INNALZANO I LIVELLI

28 Regolazione epatica Intermediate-density lipoprotein IDL SATURAZIONE RECETTORE  CALORIE TOTALI  TRIGLICERIDI  COLESTEROLO  DIETA IPOCALORICA  DIGIUNO SATURAZIONE RECETTORE  CALORIE TOTALI  TRIGLICERIDI  COLESTEROLO  DIETA IPOCALORICA  DIGIUNO

29 CATABOLISMO

30 SALI BILIARI. Prodotti del CATABOLISMO acido taurocolico Funzione nell’assorbimento dei lipidi Idrossilato in C3, C7, C12 7  -idrossilasi Idrossilato in C3, C7, C12 7  -idrossilasi

31 Regolazione del catabolismo CYP7A1 - indotta da colesterolo alimentare - inibita da sali biliari CYP7A1 - indotta da colesterolo alimentare - inibita da sali biliari HMG-CoA reduttasi – Acido ascorbico acido deidroascorbico O2O2 H2OH2O 7  -idrossilasi (CYP7A1) R.E. Colesterolo 7  -idrossicolesterolo

32 A PARITA’ DI INTROITO CALORICO  Acidi grassi saturi (e trans insaturi <5% nella carne e latte ruminanti)  Saccarosio, fruttosio(generano trigliceridi)  Colesterolo(effetto minore di grassi saturi) = Acidi grassi monoinsaturi effetto neutro o positivo (altri componenti)  Acidi grassi polinsaturi n-6 ed n-3  Dieta ipocalorica e calo ponderale  Attività fisica aerobica (  HDL)  Fibra alimentare;  Fitosteroli A PARITA’ DI INTROITO CALORICO  Acidi grassi saturi (e trans insaturi <5% nella carne e latte ruminanti)  Saccarosio, fruttosio(generano trigliceridi)  Colesterolo(effetto minore di grassi saturi) = Acidi grassi monoinsaturi effetto neutro o positivo (altri componenti)  Acidi grassi polinsaturi n-6 ed n-3  Dieta ipocalorica e calo ponderale  Attività fisica aerobica (  HDL)  Fibra alimentare;  Fitosteroli Controllo non farmacologico della colesterolemia Nutrition, Metab & Cardiovascular Disease, vol. 18, 2008: consensus document Controllo non farmacologico della colesterolemia Nutrition, Metab & Cardiovascular Disease, vol. 18, 2008: consensus document Calo 5-10% di LDL e/o aumento HDL


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