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Orticaria cronica: indagini utili e le più recenti terapie Sabato 3 Marzo 2007 Salvatore Tripodi U.O.S. Dip. di Allergologia Pediatrica Ospedale “S. Pertini”-

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1 Orticaria cronica: indagini utili e le più recenti terapie Sabato 3 Marzo 2007 Salvatore Tripodi U.O.S. Dip. di Allergologia Pediatrica Ospedale “S. Pertini”- Roma

2 Elementi cutanei di colore pallido (pomfi o chiazze orticate).Elementi cutanei di colore pallido (pomfi o chiazze orticate). Rilevati, circondati da alone eritematoso, frammisti a cute normale.Rilevati, circondati da alone eritematoso, frammisti a cute normale. Insorgenza accessionale.Insorgenza accessionale. Prurito intenso.Prurito intenso. Distribuzione ubiquitaria.Distribuzione ubiquitaria. Elementi cutanei di colore pallido (pomfi o chiazze orticate).Elementi cutanei di colore pallido (pomfi o chiazze orticate). Rilevati, circondati da alone eritematoso, frammisti a cute normale.Rilevati, circondati da alone eritematoso, frammisti a cute normale. Insorgenza accessionale.Insorgenza accessionale. Prurito intenso.Prurito intenso. Distribuzione ubiquitaria.Distribuzione ubiquitaria.

3 L’addome è la tomba del medico come L’orticaria è la tomba dell’allergologo L’addome è la tomba del medico come L’orticaria è la tomba dell’allergologo

4 per gentile commissione di C. Alessandri

5 Tumefazioni edematose, fugaci, circoscritte a carico del sottocutaneo e delle mucose.Tumefazioni edematose, fugaci, circoscritte a carico del sottocutaneo e delle mucose. Scarso prurito, più spesso sensazione di dolore o bruciore.Scarso prurito, più spesso sensazione di dolore o bruciore. Colpiti specialmente il volto, le estremità, i genitali.Colpiti specialmente il volto, le estremità, i genitali. Nel 45% dei casi si associa all’orticaria.Nel 45% dei casi si associa all’orticaria. Tumefazioni edematose, fugaci, circoscritte a carico del sottocutaneo e delle mucose.Tumefazioni edematose, fugaci, circoscritte a carico del sottocutaneo e delle mucose. Scarso prurito, più spesso sensazione di dolore o bruciore.Scarso prurito, più spesso sensazione di dolore o bruciore. Colpiti specialmente il volto, le estremità, i genitali.Colpiti specialmente il volto, le estremità, i genitali. Nel 45% dei casi si associa all’orticaria.Nel 45% dei casi si associa all’orticaria.

6 Classificazione dell’orticaria: criterio temporale Acuta: durata < 6 settimaneAcuta: durata < 6 settimane Cronica continua: eruzione quotidiana di durata > 6 settimaneCronica continua: eruzione quotidiana di durata > 6 settimane Cronica intermittente: ripetuti episodi di orticaria cronica intervallati da almeno 1 settimana di completo benessere (ancora controverso)Cronica intermittente: ripetuti episodi di orticaria cronica intervallati da almeno 1 settimana di completo benessere (ancora controverso) (Greaves MW, Allergy 2000; 55: )

7 Epidemiologia nell’infanzia Acuta: frequentissima ma prevalenza non nota con certezza. Cronica-intermittente: prevalenza non nota. Solo il 5% dei pazienti con orticaria cronica che afferiscono ad un un centro inglese di riferimento per l’orticaria ha <16 anni. Prevale dopo l’adolescenza; sesso femminile. Acuta + Cronica-intermittente: 4,4 - 7,5% (Greaves MW, Allergy 2000; 55: )

8 Sackesen C et al. The Etiology of Different Forms of Urticaria in Childhood Pediatric Dermatology 2004;21(2):102–108

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10 Due o più sottotipi di orticaria possono coesistere nello stesso pazienteDue o più sottotipi di orticaria possono coesistere nello stesso paziente Così come alcune forme, per es. quella fisica, può anche essere cronicaCosì come alcune forme, per es. quella fisica, può anche essere cronica Nella forma classificata come orticaria cronica spontanea non sono evidenti i fattori scatenantiNella forma classificata come orticaria cronica spontanea non sono evidenti i fattori scatenanti

11  Malattie correlate all’orticaria per ragioni storiche: o Orticaria pigmentosa (mastocitosi) o Orticaria vasculitica o Orticaria familiare da freddo (vasculite) o Angioedema non istaminergico (angioedema ereditario)  Sindromi che possono essere associate all’orticaria/angioedema: o sindrome di Muckle-Wells o sindrome di Schnitzler o sindrome di Gleich o sindrome di Well  Malattie correlate all’orticaria per ragioni storiche: o Orticaria pigmentosa (mastocitosi) o Orticaria vasculitica o Orticaria familiare da freddo (vasculite) o Angioedema non istaminergico (angioedema ereditario)  Sindromi che possono essere associate all’orticaria/angioedema: o sindrome di Muckle-Wells o sindrome di Schnitzler o sindrome di Gleich o sindrome di Well Patologie/sindromi NON più classificate come orticaria

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13 ORTICARIA VASCULITICA Eruzione orticarioide caratterizzata istologicamente da una vasculite. (rarissima!) Le lesioni sono: “fisse” e durano dai 3 ai 7gg.“fisse” e durano dai 3 ai 7gg. urenti e dolorose.urenti e dolorose. purpuriche o francamente vasculitichepurpuriche o francamente vasculitiche si accompagnano a pomfi eritematosi e raramente a lesioni bollose. si accompagnano a pomfi eritematosi e raramente a lesioni bollose. In via di regressione lasciano esiti eritematosi, desquamativi o purpurici. Se presente l’angioedema può esitare in un aspetto ecchimotico con lesioni desquamative o purpuriche. Questa forma non risponde agli antistaminici.  Terapia steroidea INTERESSAMENTO SISTEMICO: 75% articolazioni 30% app.renale 30% app.renale 25% app. gastroenterico 25% app. gastroenterico 20% app.polmonare 10% app.oculare 10% app.oculare Collagenopatia

14                     C5a C3a C5a C3a C5a C3a C5a C3a C5a C3a C5a C3a C5a C3a Orticaria vasculitica Rarissima Lunga durata del pomfo Esito purpurico Poco responsiva anti-H1 Rarissima Lunga durata del pomfo Esito purpurico Poco responsiva anti-H1 C C C Y Y Collagenopatia !! BIOPSIA Per gentile concessione di Spattini A.

15 HAE, hereditary angioedema; AAE, acquired angioedema with C1 esterase inhibitor deficiency; SA, spontaneous angioedema

16 Rappresenta il 15% delle forme di orticaria cronica nell’adultoRappresenta il 15% delle forme di orticaria cronica nell’adulto Kobza-Black 1996 Clin Exp Dermatol Rappresenta il 29.5% delle forme di orticaria cronica recidivante nel bambinoRappresenta il 29.5% delle forme di orticaria cronica recidivante nel bambino Brunetti 2001 RIAIP Brunetti 2001 RIAIP Si possono associare tra loro 2 o più forme fisiche di orticaria. Orticaria da agenti Fisici

17 Breve latenza tra stimolo e comparsa della lesione (eccezione: o. da pressione ritardata) Breve durata dell’eruzione (spesso < 60’ ; eccezione: o. da pressione ritardata) In genere nelle aree esposte allo stimolo Lesioni non figurate ed in genere non insorgono durante il sonno notturno Possibili le generalizzazioni e sintomi sistemici Frequenti le associazioni tra forme diverse Orticaria da agenti Fisici

18 Dermografismo (orticaria factitia)

19 Orticaria da freddo FREQUENTE ANCHE NEL BAMBINO: 3-5% DELLE ORTICARIE FISICHE; 2-8% DI TUTTE LE ORTICARIE CRONICHE. FORME DIVERSE; LA PIÙ FREQUENTE E’ LA FORMA ACQUISITA IDIOPATICA. E’ LA FORMA ACQUISITA IDIOPATICA. IN GENERE ZONE ESPOSTE. POSSIBILE ANGIOEDEMA E SINTOMI SISTEMICI FINO ANAFILASSI. RECEDE ENTRO ANNI.

20 ICE CUBE TEST: APPLICAZIONE SULLA SUPERFICIE VOLARE DELL’AVAMBRACCIO DI UN CUBETTO DI GHIACCIO AVVOLTO IN UNA PELLICOLA DI PLASTICA IMPERMEABILE PER MINUTI. RISPOSTA POSITIVA: COMPARSA DI POMFO (NON SEMPLICE ERITEMA !!) CHE RIPRODUCE LA FORMA E LE DIMENSIONI DEL CUBETTO ENTRO MINUTI DALLA RIMOZIONE DEL GHIACCIO Orticaria da freddo: diagnosi

21 IMMERSIONE DELLE MANI IN ACQUA GHIACCIATA (4°C) PER 4 MINUTI. PERMANENZA CON VESTITI LEGGERI IN STANZA FREDDA ( 4°C) PER MINUTI (PERICOLOSO !!) Orticaria da freddo: diagnosi

22 LA PIU’ FREQUENTE TRA LE ORTICARIE FISICHE (2 - 6%). PICCOLI POMFI MONOMORFI PALLIDI O ROSATI CON LARGO ALONE ERITEMATOSO SU TRONCO, COLLO, ARTI. IN SEGUITO AD ESERCIZIO FISICO, ESPOSIZIONE A CALDO, FEBBRE O STRESS. PUO’ ASSOCIARSI ANGIOEDEMA. RISOLVE SPONTANEAMENTE IN 2-3 ANNI Orticaria colinergica

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24 1. ESERCIZIO FISICO (CORSA LIBERA PER 30’ O SU CICLOERGOMETRO PER 5-15’, FLESSIONI ECC) PER PROVOCARE LA SUDORAZIONE E L’INNALZAMENTO DELLA TEMPERATURA DI °C. RISPOSTA POSITIVA ENTRO 30’. 2. BAGNO CALDO (40-45°C) PER MIN 3. TEST INTRADERMICO ALLA METACOLINA: IN DISUSO Orticaria colinergica: diagnosi

25 MOLTO RARA MOLTO RARA TUMEFAZIONE ROSSA, PRURIGINOSA E DOLENTE TUMEFAZIONE ROSSA, PRURIGINOSA E DOLENTE COMPARE TARDIVAMENTE NELLE ZONE DI PRESSIONE; COMPARE TARDIVAMENTE NELLE ZONE DI PRESSIONE; LUNGA DURATA LUNGA DURATA DIAGNOSI: APPLICAZIONE DI UN PESO DI ENTITA’ COMPRESA TRA 4,5 E 7 Kg SULLA SUPERFICIE ESTENSORIA DELLA COSCIA PER 10 MINUTI. LETTURA A 30’, 3 ORE, 6 ORE, 24 ORE. Orticaria da pressione ritardata

26 ORTICARIA SOLARE RARA RARA COMPARE DOPO POCHI MINUTI DI ESPOSIZIONE AL SOLE COMPARE DOPO POCHI MINUTI DI ESPOSIZIONE AL SOLE RISOLVE DOPO DIVERSI ANNI RISOLVE DOPO DIVERSI ANNI DIAGNOSI: SPECIALI LAMPADEDIAGNOSI: SPECIALI LAMPADE ORTICARIA ACQUAGENICA : IMPACCO CON ACQUA A TEMPERATURA CORPOREA (36°C) SUL DORSO PER MINUTI. ORTICARIA VIBRATORIA : AGITAPROVETTE SUI POLPASTRELLI DELLE DITA PER 10 MINUTI. ORTICARIA DA CALORE LOCALIZZATA : IMPACCO CON ACQUA CALDA SUPERFICIE VOLARE AVAMBRACCIO PER MINUTI.

27 STROFULO o ORTICARIA PAPULOSA Patologia di lunga durata, spesso ricorrente per anni.Patologia di lunga durata, spesso ricorrente per anni. Caratterizzata da piccole lesioni papulose rilevate, spesso escoriate, in parte vescicolose, eritematose, pruriginose.Caratterizzata da piccole lesioni papulose rilevate, spesso escoriate, in parte vescicolose, eritematose, pruriginose. Ipersensibilità al veleno d’insetti (pulci, acari, zanzare, pidocchi, cimici.)Ipersensibilità al veleno d’insetti (pulci, acari, zanzare, pidocchi, cimici.) Non si osserva prima dei 18 mesi, scompare dopo i 7-8 anni.Non si osserva prima dei 18 mesi, scompare dopo i 7-8 anni.

28 Data la variabilità mdella manifestaione è utile un’autovalutazione media delle 24h fatta dal paziente stesso per più giorni Pomfi di grandi dimensioni = malattia più severa colore pallido al centro e borso rossastro= effetto dell’istamina colore violaceo o rosso scuro= danno vascolare (vasculite)

29 Possibili meccanismi dell’orticaria Zuberbier et Al. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings 6:123±127, 2001

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31 ORTICARIA CRONICA - diagnosi FISICA: test cubetto ghiaccio, calore, pressione INFETTIVA: EMOCROMO, VES, Markers EPATITE, Ab anti HP, anti-EBV, anti- MYCOPLASMA, FOCI INFETTIVI (TAC seni paranasali) AUTOIMMUNE: anti-TG e TPO, fT3, fT4, Test i.d. SIERO AUTOLOGO EOSINOFILIAEOSINOFILIA NORMALINORMALI RICERCA PARASSITI FECALI TEST DI PROVOCAZIONE PER ADDITIVI ? modificata da C. Caffarelli

32 Orticaria & additivi Pochi studi rigorosi e controllati (adulti)Pochi studi rigorosi e controllati (adulti) Fattori confondenti:Fattori confondenti: –Tipo di dieta d’eliminazione pre challenge –Quali additivi testati –A quale dosaggio? –Se e quanto tempo prima del challenge è stata interrotta la terapia Pochi studi rigorosi e controllati (adulti)Pochi studi rigorosi e controllati (adulti) Fattori confondenti:Fattori confondenti: –Tipo di dieta d’eliminazione pre challenge –Quali additivi testati –A quale dosaggio? –Se e quanto tempo prima del challenge è stata interrotta la terapia Rara causa di orticaria cronica

33 Cause infettive di CU Infezioni parodontali, sinusiti, IVU Epatite B e C (correlazione più frequente nel Nord Europa rispetto al Sud) Helicobacter pylori Forse sovrastimate. Rara corrispondenza tra trattamento dell’infezione e remissione dell’orticaria Infezioni parodontali, sinusiti, IVU Epatite B e C (correlazione più frequente nel Nord Europa rispetto al Sud) Helicobacter pylori Forse sovrastimate. Rara corrispondenza tra trattamento dell’infezione e remissione dell’orticaria

34 Le amine biogeniche derivano per lo più dalla decarbossilazione degli aminoacidi, ma possono anche essere prodotte dalla scomposizione dei fosfolipidi. Sono costituenti normali dei cibi o possono derivare da processi metabolici legati agli enzimi tessutali. L'istamina deriva dall'istidina e la tiramina dalla tirosina. Pseudo-allergie (PAR) – Intolleranze alimentari Amine Biogeniche

35 ALIMENTI RICCHI DI ISTAMINA O ISTAMINO-LIBERATORI Fragole, agrumi, banane, ananas, lamponi, avocado.Fragole, agrumi, banane, ananas, lamponi, avocado. Pomodori, spinaci, fecola di patate.Pomodori, spinaci, fecola di patate. Arachidi, noci, nocciole e mandorle.Arachidi, noci, nocciole e mandorle. Fave, piselli, ceci, lenticchie, fagioli.Fave, piselli, ceci, lenticchie, fagioli. Albume, formaggi fermentati, yogurt, lievito di birra.Albume, formaggi fermentati, yogurt, lievito di birra. Cioccolato, insaccati, alimenti in scatola, dadi per brodo.Cioccolato, insaccati, alimenti in scatola, dadi per brodo. Bevande fermentate (vino, birra), cola, caffè.Bevande fermentate (vino, birra), cola, caffè. Crostacei, frutti di mare, pesce conservato (aringhe, alici, sardine, salmone, tonno).Crostacei, frutti di mare, pesce conservato (aringhe, alici, sardine, salmone, tonno). ALIMENTI RICCHI DI TIRAMINA Emmenthal, Brie, Camembert, Parmigiano, Roquefort, MozzarellaEmmenthal, Brie, Camembert, Parmigiano, Roquefort, Mozzarella CavialeCaviale Aringhe affumicate, Aringhe secche, TonnoAringhe affumicate, Aringhe secche, Tonno Salsicce, salami ecc.Salsicce, salami ecc. SelvagginaSelvaggina CioccolatoCioccolato Uva, Vino rosso e biancoUva, Vino rosso e bianco Estratto di lievitoEstratto di lievito Avocado, fave, fichiAvocado, fave, fichi Patate, Cavolo, Cavolfiore, SpinaciPatate, Cavolo, Cavolfiore, Spinaci PomodoroPomodoro

36 Leggende Metropolitane ………. Il pomodoro fa venire l’orticaria perché: è un alimento ricco d’istamina è istamino-liberatore è ricco di tiramina

37 Ann Allergy Asthma Immunol Sep;91(3): Intolerance to dietary biogenic amines: a review. Jansen SC, van Dusseldorp M, Bottema KC, Dubois AE. REVISIONE SISTEMATICA Solo lavori DBPCFC

38 Allergenic Molecule Found The Search using the terms [ CACAO ] found 1 items out of 1653 entries in the Allergome Database. No Allergenic Molecules Identified Cacao, Cocoa, Plants, Theobroma cacao

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40 Orticaria cronica idiopatica (CIU) o Spontanea Definizione eruzione diffusa di pomfi che durano < 24 ore, accompagnati da prurito, che si verifica giornalmente o quasi giornalmente per almeno 6 settimane, in situazioni in cui l’orticaria da cause fisiche può essere esclusa Greaves MV. Chronic urticaria. N Engl J Med 1995;332:

41 Orticaria cronica idiopatica (CIU) o Spontanea Prevalenza 0,1% della popolazione generale Durata media 3-5 anni (adulti) Greaves MV. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000;105:

42 E nei bambini? 14% 93 bambini CU su 680 nuovi casi di Orticaria, visti c/o la Clinica Pediatrica di Bari tra l’Agosto 2000 e l’Ottobre 2002: CUI 52% CUI 52% O. Fisica 20% O. Fisica 20% O. infettiva 18% O. infettiva 18% Altre cause 10% Altre cause 10% Brunetti L et al. High prevalence of autoimmune urticaria in children with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114:922-7

43 ORTICARIA CRONICA (CU) La maggior parte dei casi di CU nell’infanzia sono idiopatici (circa 80%). Stimoli fisici, infezioni e stress includono la maggior parte dei fattori causali identificati. Greaves MW. Allergy 2000;55; Joint Task Force on Practice Parameters. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;85: Harris A. Ann Allergy 1983;51:161-5 Volomakis M et al. Ann Allergy 1992;69:61-5 Brunetti L et al. J Allergy Clin Immunol 2004;114:922-7.

44 Orticaria cronica idiopatica (CIU) Estremamente invalidante nella sua forma più graveEstremamente invalidante nella sua forma più grave Spesso difficile da trattareSpesso difficile da trattare La degranulazione delle mast cellule gioca un ruolo di importanza centrale nella patogenesiLa degranulazione delle mast cellule gioca un ruolo di importanza centrale nella patogenesi Forti evidenze per una base autoimmune in un discreto numero di pazientiForti evidenze per una base autoimmune in un discreto numero di pazienti Orticaria cronica idiopatica (CIU) Estremamente invalidante nella sua forma più graveEstremamente invalidante nella sua forma più grave Spesso difficile da trattareSpesso difficile da trattare La degranulazione delle mast cellule gioca un ruolo di importanza centrale nella patogenesiLa degranulazione delle mast cellule gioca un ruolo di importanza centrale nella patogenesi Forti evidenze per una base autoimmune in un discreto numero di pazientiForti evidenze per una base autoimmune in un discreto numero di pazienti

45 Ishizaka K, Ishizaka T, Hornbrook MM. Physicochemical properties of reaginic antibody. V. Correlation of reaginic activity wth gamma-E- globulin antibody. J Immunol Dec;97(6):

46 Meccanismi di attivazione di basofili e mast-cellule attraverso il network IgE-FcεRI Marone G et al. Clin Exp Allergy 1999;29:17-27

47 Grattan CE, Wallington TB, Warin RP, Kennedy CT, Bradfield JW A serological mediator in chronic idiopathic urticaria--a clinical, immunological and histological evaluation. Br J Dermatol May;114(5): “Il siero autologo di 7/12 pazienti con orticaria cronica idiopatica, re- iniettato per via intradermica produce un pomfo nel sito di iniezione. Non si rileva la stessa risposta in 19 soggetti sani di controllo.

48 Grattan CE, Francis DM, Hide M, Greaves MW. Detection of circulating histamine releasing autoantibodies with functional properties of anti-IgE in chronic urticaria. Clin Exp Allergy 1991;21: “L’iniezione intradermica di siero autologo causa la comparsa di pomfo in 20/25 pazienti affetti da orticaria cronica. Non si ha risposta in 10 controlli sani ed in 5 pazienti con dermografismo. In vitro identificano tale attività dovuta ad immunoglobuline di tipo IgG in grado di legarsi alle IgE fissate sul loro recettore (FCεRI)”

49 Meccanismi di attivazione di basofili e mast-cellule attraverso il network IgE-FcεRI Marone G et al. Clin Exp Allergy 1999;29:17-27

50 Hide M, Grattan CE, Francis DM, Hakimi J, Kochan JP, Greaves MW. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993;328: “Presenza, in circa il 60% dei pazienti, di autoanticorpi contro il recettore FcεRI quale causa di rilascio di istamina da basofili e mast cellule cutanee in soggetti con orticaria cronica. Identificano tale attività in una frazione IgG in grado di legarsi alla catena α del FcεRI ”

51 Meccanismi di attivazione di basofili e mast-cellule attraverso il network IgE-FcεRI Marone G et al. Clin Exp Allergy 1999;29:17-27

52 Meccanismi di attivazione di basofili e mast-cellule attraverso il network IgE-FcεRI Marone G et al. Clin Exp Allergy 1999;29:17-27

53 Kaplan A.P., J Allergy Clin Immunol 2004;114: )

54 TEST INTRADERMICO CON SIERO AUTOLOGO salina Istamina 10 mg/ml 10 μL 50 μL 100 μL Sangue coagulato a temperatura ambiente per 30’ Sangue coagulato a temperatura ambiente per 30’ Plasma separato per centrifugazione a 500 giri per 15 minuti Plasma separato per centrifugazione a 500 giri per 15 minuti Iniezione intradermica di 50 μL (=0,05 ml) Iniezione intradermica di 50 μL (=0,05 ml) Lettura a 30 minuti Lettura a 30 minuti Positivo se pomfo (+alone eritematoso) >1,5 mm del controllo con fisiologicaPositivo se pomfo (+alone eritematoso) >1,5 mm del controllo con fisiologica

55 Sabroe RA, Grattan CEHG, Francis DM, Barr RM, Korza Black A, Greaves MW The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria. British Journal of Dermatology 1999; 140: 446–452. Test rapido e affidabile Sensibilità 65-71% (cut off ≥ 1,5 mm + salina) Specificità 78-81% (cut off ≥ 1,5 mm + salina) Distingue i pazienti con componente autoimmune Correla con la gravità dell’orticaria Utile per la scelta della terapia (ciclosporina A, plasmaferesi, IG endovena) nei casi che non rispondono agli antiistaminici

56 Brunetti L et al. High prevalence of autoimmune urticaria in children with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114: AU in circa il 40% AU in circa il 40% ASST: ASST: -Sensibilità = 78% -Specificità = 85%

57 AST = siero autologoATA = anticorpi antitiroide Toubi E et al. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients Allergy 2004;59:

58 The autologous serum skin test in the follow-up of patients with chronic urticaria. Fusari, C. Colangelo, F. Bonifazi,L. Antonicelli Allergy 2005: 60: 256– p. (60 F) 39 aa ± 15 ASST+ 46,6% HT+CU 29,3% ASST+ : - nel 62% HT pos - nel 62% HT pos - nel 39% HT neg - nel 39% HT neg Dopo 1 anno: 28/34 dei p. ASST+ erano asintomatici orticaria attiva remissione ASST+

59 Blood basophil numbers in chronic ordinary urticaria and healthy controls: diurnal variation, influence of loratadine and prednisolone and relationship to disease activity C. E. H. Grattan, G. Dawn, S. Gibbs and D. M. Francis CEA 2003, 33: basopenia correla con Ab anti IgE-FcεRI

60 “Il concetto che l’orticaria cronica (CU) sia spesso di origine autoimmune è supportato da: a)associazione di CU con una varietà di malattie autoimmuni (tireopatie autoimmuni, artrite reumatoide giovanile, diabete mellito, celiachia) a)i pazienti con autoanticorpi che non rispondono agli antiistaminici possono trarre beneficio da terapie quali plasmaferesi, immunoglobuline EV, ciclosporina

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62 Bottazzo GF, Doniach D. Polyendocrine autoimmunity: an extended concept. In: Velpe R, ed. Autoimmunity and Endocrine Disease. New York, NY. Marcel Dekker; 1985: tireopatie autoimmuni diabete mellito psoriasi alopecia artrite reumatoide giovanile

63 2004;114:922-7

64 Levy Y et al. Chronic urticaria: association with thyroid autoimmunity. Arch Dis Child 2003;88: In alcuni pazienti anticorpi antitiroide sono stati trovati alcuni anni dopo l’esordio dell’orticaria I dati della letteratura indicano che la tireopatia autoimmune associata alla CU è un processo in evoluzione che si può manifestare prima, durante o dopo la comparsa dell’orticaria Anche i soggetti eutiroidei con anti-TPO positivi hanno un rilevante rischio di progressione verso l’ipotiroidismo E’ raccomandata, pertanto, una rivalutazione annuale della funzione tiroidea nei soggetti con CU.

65 Dreyfus DH et al. Steroid-resistant chronic urticaria associated with anti- thyroid microsomal antibodies in a nine-year-old boy. J Pediatr 1996;57:6-8 Descritto il caso di un bambino di 9 anni affetto da CU e anti-TPO positivi che ha ottenuto una prolungata remissione a seguito di terapia con tiroxina. Sono stati descritti, tuttavia, casi analoghi che non hanno tratto vantaggio dalla terapia ormonale.

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67 EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria Allergy 2005 DOI: /j x Attualmente esistono raccomandazioni di grado A solo per la terapia sintomatica con gli antistaminici non sedativi !!

68 ORTICARIA CRONICA 1. Identificazione e rimozione delle cause se possibile 2. Contenimento fattori aspecifici che possono accentuare la vasodilatazione cutanea ed il prurito AntiH1 ad azione non sedativa

69 ANTI H 1 NON SEDATIVI : STRATEGIA D’IMPIEGO DOSAGGIO PIU’ IMPORTANTE DELLA SCELTA DEL COMPOSTO;DOSAGGIO PIU’ IMPORTANTE DELLA SCELTA DEL COMPOSTO; DOSAGGIO PIENO (AI LIMITI DELLA TOLLERABILITA’: fino a 4 volte il dosaggio standard!);DOSAGGIO PIENO (AI LIMITI DELLA TOLLERABILITA’: fino a 4 volte il dosaggio standard!); ASSUNZIONE QUOTIDIANA REGOLARE (NON DISCONTINUA “AL BISOGNO” !!)ASSUNZIONE QUOTIDIANA REGOLARE (NON DISCONTINUA “AL BISOGNO” !!) ORARIO DI SOMMINISTRAZIONE “INDIVIDUALIZZATO” (o. cronica)ORARIO DI SOMMINISTRAZIONE “INDIVIDUALIZZATO” (o. cronica) DOSAGGIO PIU’ IMPORTANTE DELLA SCELTA DEL COMPOSTO;DOSAGGIO PIU’ IMPORTANTE DELLA SCELTA DEL COMPOSTO; DOSAGGIO PIENO (AI LIMITI DELLA TOLLERABILITA’: fino a 4 volte il dosaggio standard!);DOSAGGIO PIENO (AI LIMITI DELLA TOLLERABILITA’: fino a 4 volte il dosaggio standard!); ASSUNZIONE QUOTIDIANA REGOLARE (NON DISCONTINUA “AL BISOGNO” !!)ASSUNZIONE QUOTIDIANA REGOLARE (NON DISCONTINUA “AL BISOGNO” !!) ORARIO DI SOMMINISTRAZIONE “INDIVIDUALIZZATO” (o. cronica)ORARIO DI SOMMINISTRAZIONE “INDIVIDUALIZZATO” (o. cronica)

70 TERAPIA CONTINUATIVA PROTRATTA;TERAPIA CONTINUATIVA PROTRATTA; SOSPENSIONE NON SUBITO DOPO LA REMISSIONE MA:SOSPENSIONE NON SUBITO DOPO LA REMISSIONE MA: DOPO ALMENO 1 SETTIMANA DI STABILE REMISSIONE (O. ACUTA) DOPO ALMENO 1 SETTIMANA DI STABILE REMISSIONE (O. ACUTA) DOPO ALCUNE SETTIMANE DI STABILE REMISSIONE (O. CRONICA) TERAPIA CONTINUATIVA PROTRATTA;TERAPIA CONTINUATIVA PROTRATTA; SOSPENSIONE NON SUBITO DOPO LA REMISSIONE MA:SOSPENSIONE NON SUBITO DOPO LA REMISSIONE MA: DOPO ALMENO 1 SETTIMANA DI STABILE REMISSIONE (O. ACUTA) DOPO ALMENO 1 SETTIMANA DI STABILE REMISSIONE (O. ACUTA) DOPO ALCUNE SETTIMANE DI STABILE REMISSIONE (O. CRONICA) ANTI H 1 NON SEDATIVI : STRATEGIA D’IMPIEGO

71 ANTISTAMINICI H 1 SEDATIVI DIFENIDRAMINA, CLORFENIRAMINA, IDROSSIZINA (è il + potente).DIFENIDRAMINA, CLORFENIRAMINA, IDROSSIZINA (è il + potente). IN DISUSO IN EUROPA, NON NEGLI USA (!!)IN DISUSO IN EUROPA, NON NEGLI USA (!!) CERTAMENTE EFFICACI (> PLACEBO) NEL RIDURRE IL PRURITO ED IL N°, LA DURATA E L’ESTENSIONE DEI POMFICERTAMENTE EFFICACI (> PLACEBO) NEL RIDURRE IL PRURITO ED IL N°, LA DURATA E L’ESTENSIONE DEI POMFI POCO COSTOSIPOCO COSTOSI SVANTAGGIO: BASSA TOLLERABILITA’ E RIDOTTA EMIVITA (3 - 4 SOMMINISTR./ DIE)SVANTAGGIO: BASSA TOLLERABILITA’ E RIDOTTA EMIVITA (3 - 4 SOMMINISTR./ DIE) DIFENIDRAMINA, CLORFENIRAMINA, IDROSSIZINA (è il + potente).DIFENIDRAMINA, CLORFENIRAMINA, IDROSSIZINA (è il + potente). IN DISUSO IN EUROPA, NON NEGLI USA (!!)IN DISUSO IN EUROPA, NON NEGLI USA (!!) CERTAMENTE EFFICACI (> PLACEBO) NEL RIDURRE IL PRURITO ED IL N°, LA DURATA E L’ESTENSIONE DEI POMFICERTAMENTE EFFICACI (> PLACEBO) NEL RIDURRE IL PRURITO ED IL N°, LA DURATA E L’ESTENSIONE DEI POMFI POCO COSTOSIPOCO COSTOSI SVANTAGGIO: BASSA TOLLERABILITA’ E RIDOTTA EMIVITA (3 - 4 SOMMINISTR./ DIE)SVANTAGGIO: BASSA TOLLERABILITA’ E RIDOTTA EMIVITA (3 - 4 SOMMINISTR./ DIE)

72 STEROIDI ED O. CRONICA MAGGIORI EVIDENZE DI LETTERATURA. POSOLOGIA E DURATA: ??? (DOSE MINIMA EFFICACE PER IL PERIODO PIÙ BREVE POSSIBILE). NELLE FORME CRONICHE REFRATTARIE (SEMPRE IN ASSOCIAZIONE AD ANTI H 1 );NELLE FORME CRONICHE REFRATTARIE (SEMPRE IN ASSOCIAZIONE AD ANTI H 1 ); BREVI CICLI PER CONTRASTARE OCCASIONALI RIPRESE MOLTO “DISTURBANTI”;BREVI CICLI PER CONTRASTARE OCCASIONALI RIPRESE MOLTO “DISTURBANTI”; BREVI CICLI PER CONTRASTARE LA TACHIFILASSI AGLI ANTI H1;BREVI CICLI PER CONTRASTARE LA TACHIFILASSI AGLI ANTI H1; DI SCELTA NELL’ORTICARIA VASCULITICA (3-4 settimane) E NELLA O. RITARDATA DA PRESSIONE.DI SCELTA NELL’ORTICARIA VASCULITICA (3-4 settimane) E NELLA O. RITARDATA DA PRESSIONE.

73 1. Dosaggio pieno 2. Orario di somm. Individual. 3. Assunzione quotidiana regolare (non “al bisogno”) 4. Terapia protratta AntiH1 ad azione non sedativa Stabile remissione (settimane !) STOP Sintomatologia non adeguatamente controllata POSSIBILI OPZIONI

74 o. cronica ed insuccesso: che fare ? Compliance e fattori aspecifici (stress, alcool, FANS, abiti stretti!!) Sostituzione anti H1 di 2° generaz. Aggiungere anti H1 di 1° gen. (serale) Associare anti H2 ? (adulto) Associare antileucotrienico ? (adulto) Associare brevi cicli di steroide per os Se inefficace: ciclosporina A, IgG e.v., plasmaferesi, dapsone, PUVA altre terapie specialistiche. Compliance e fattori aspecifici (stress, alcool, FANS, abiti stretti!!) Sostituzione anti H1 di 2° generaz. Aggiungere anti H1 di 1° gen. (serale) Associare anti H2 ? (adulto) Associare antileucotrienico ? (adulto) Associare brevi cicli di steroide per os Se inefficace: ciclosporina A, IgG e.v., plasmaferesi, dapsone, PUVA altre terapie specialistiche. new

75 160 pazienti con CUI 160 pazienti con CUI 111 F, età anni 111 F, età anni criteri d’esclusione: criteri d’esclusione: ASST + ASST + ASA/FANS intoll. ASA/FANS intoll. Orticaria fisica Orticaria fisica Allergia alimentare Allergia alimentare Intolleranza additivi Intolleranza additivi Orticaria allergica Orticaria allergica Orticaria vasculitica Orticaria vasculitica 40 p. desloratadina 5mg + montelukast placebo 40 p. desloratadina placebo + montelukast 10 mg 40 p. desloratadina 5 mg + montelukast 10 mg 40 p. desloratadina placebo + montelukast plac.

76 Placebo Desl+Mont Montelukast Desloratad TERAPIA INTERROTTA TERAPIA INTERROTTA 25/40 gruppo Montelukast 35/40 gruppo Placebo TERAPIA INTERROTTA TERAPIA INTERROTTA 25/40 gruppo Montelukast 35/40 gruppo Placebo

77 Altre terapie sperimentali (adulti) se Ab anti recettore-IgE + : Ciclosporina (2,5-5 mg/kg/die per 3-4 mesi)  danni renaliCiclosporina (2,5-5 mg/kg/die per 3-4 mesi)  danni renali Plasmaferesi  impraticabile per lungo tempoPlasmaferesi  impraticabile per lungo tempo IgG e.v. (0,4 g/kg/die per 5 gg)  dati contrastanti (piccoli numeri, aperto)IgG e.v. (0,4 g/kg/die per 5 gg)  dati contrastanti (piccoli numeri, aperto) se Ab anti Tiroide + (anche in caso di eutiroidismo) Levotiroxina  dati contrastanti, rischio di ipertiroidismoLevotiroxina  dati contrastanti, rischio di ipertiroidismo se Ab anti recettore-IgE + : Ciclosporina (2,5-5 mg/kg/die per 3-4 mesi)  danni renaliCiclosporina (2,5-5 mg/kg/die per 3-4 mesi)  danni renali Plasmaferesi  impraticabile per lungo tempoPlasmaferesi  impraticabile per lungo tempo IgG e.v. (0,4 g/kg/die per 5 gg)  dati contrastanti (piccoli numeri, aperto)IgG e.v. (0,4 g/kg/die per 5 gg)  dati contrastanti (piccoli numeri, aperto) se Ab anti Tiroide + (anche in caso di eutiroidismo) Levotiroxina  dati contrastanti, rischio di ipertiroidismoLevotiroxina  dati contrastanti, rischio di ipertiroidismo


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