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1 AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

2 FARMACI ANTIARITMICI I farmaci antiaritmici sono in grado di sopprimere o prevenire le aritmie agendo sul flusso dei canali ionici o modulando il tono del sistema nervoso autonomo. La appropriatezza del loro impiego non può prescindere dalla conoscenza del meccanismo d’azione che regola la normale conduzione cardiaca e dai meccanismi che possono indurre l’insorgenza di disturbi del ritmo. Sistema di conduzione cardiaco Il normale ciclo cardiaco ha origine nel nodo seno atriale, dalle cui cellule origina un impulso che si propaga in maniera ordinata attraverso gli atri, il nodo atrio ventricolare, il sistema di His Purkinje e il miocardio ventricolare.

3 LA CELLULA CARDIACA A RIPOSO La cellula cardiaca a riposo ha un potenziale trans-membrana negativo di mV. In tale situazione i canali al K + sono aperti ed i canali al Na + sono chiusi. L’ apertura dei canali del sodio voltaggio-dipendenti dà inizio al potenziale di azione

4 I POTENZIALI D’AZIONE DEL CUORE I potenziali d’azione che si registrano nel cuore sono di morfologia diversa, come conseguenza della diversa distribuzione e delle diverse proprietà di canali e pompe ioniche presenti sulla superficie cellulare e danno origine, nel complesso, al profilo elettrocardiografico.

5 GENERAZIONE DELL’IMPULSO ELETTRICO CARDIACO Il tracciato ECG visualizza i fenomeni elettrici delle fasi del potenziale d’azione di ogni singola fibra. Il potenziale d’azione è costituito da cinque fasi: FASE 0: (depolarizzazione rapida), ingresso di ioni Na + grazie all’apertura di canali veloci FASE 1: (ripolarizzazione precoce), chiusura dei canali veloci del Na +, corrente transitoria in uscita di K + ed aumento della permeabilità al Cl -. FASE 2: (ripolarizzazione lenta o plateau), ridotto efflusso di K +, lento influsso di ioni Na + e Ca 2+. FASE 3: (ripolarizzazione finale), chiusura dei canali lenti di Na + e Ca 2+ (influsso) e apertura dei canali veloci di K + (efflusso) FASE 4: (ripristino), Na + all’esterno e K + all’interno per intervento di pompe ioniche: una Na + /K + -ATPasi che espelle 3Na in cambio di 2K, uno scambiatore Na/Ca che espelle uno ione calcio in cambio di 3 ioni sodio ed una Ca-ATPasi, che espelle ioni calcio mediante idrolisi di ATP.

6 POTENZIALI DI AZIONE NEL CUORE L’insorgenza e la propagazione dell’impulso elettrico avviene secondo un circuito di conduzione sincronizzato atrio-ventricoli

7 INSORGENZA E PROPAGAZIONE DELL’IMPULSO ELETTRICO L’attività elettrica del cuore che si verifica nel ciclo cardiaco è registrata in superficie nel tracciato elettrocardiografico.

8 Per aritmia si intende ogni forma anomala di successione della contrazione cardiaca Le aritmie conseguono a disordini dell’automatismo dei tessuti che normalmente esercitano tali attività o a disordini nella conduzione dell’impulso che può essere accelerata o rallentata attraverso i tessuti del cuore ARITMIE da alterata formazione : tachicardia, aritmie sinusali, tachicardie parossistiche ARITMIE da alterata conduzione : tachicardia ventricolare, aritmie da rientro e fibrillazione ventricolare In relazione al tipo di alterazione del ritmo si individuano: TACHIARITMIE: aumento della frequenza delle attivazioni elettriche BRADIARITMIE: riduzione della frequenza delle attivazioni elettriche ARITMIE

9 AUTOMATICITÀ ANORMALE Parziale depolarizzazione della membrana, può avvenire ovunque e generare un "focus" ectopico. E’ sostenuta da un aumento della ICa 2+ MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE Automaticità anormale (miocardio ventricolare)

10 MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE TRIGGERED ACTIVITY (EAD O DAD) E’ sostenuta da "post-potenziali“, anormali oscillazioni del potenziale di membrana che dipendono dal precedente potenziale d’azione (il "trigger"). Ne esistono di due tipi: Post-potenziali precoci (EADs) Post-potenziali tardivi (DADs) Early after depolarizations (EADs): anomale correnti entranti (ICa 2+, INa + ) e uscenti (IK + ) contribuiscono a determinare il corso del potenziale d’azione. Delayed after depolarizations (DADs): insorgono durante la diastole elettrica per anomale oscillazioni della concentrazione intracellulare di Ca 2+.

11 ARITMIE da rientro La genesi di un circuito di rientro richiede un desincronismo di attivazione per cui all’interno di uno stesso ciclo cardiaco coesistono zone ancora attivate e zone che hanno già superato il periodo refrattario. Queste ultime possono, quindi, venire riattivate dalle prime. MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE Schema di un circuito di rientroFibrillazione ventricolare Ritmo sinusale

12 Meccanismi implicati nelle azioni dei FARMACI ANTIARITMICI MODIFICAZIONE DELLE CORRENTI PACEMAKER RIDUZIONE OVERLOAD Ca 2+ INTRACELLULARE RIDUZIONE DELLE CORRENTI Ca 2+ (PLATEAU) O K + r (RIPOLARIZZAZIONE) ALTERAZIONE DELLA CONDUTTIVITA’ E/O DELLA REFRATTARIETA’

13 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo Szekeres e Papp) FARMACIESEMPIOMECCANISMO NON SPECIFICI Chinidina e similiStabilizzazione della membrana cellulare con alterazione del flusso ionico SPECIFICIβ-bloccantiAzione indiretta per interazione con recettori adrenergici I farmaci antiaritmici sono stati classificati secondo criteri diversi, dal grado di selettività dei vari farmaci alla sede ventricolare o sopraventricolare dell’aritmia. FARMACI ANTIARITMICI

14 MECCANISMI ARITMOGENI ARITMIAPARAMETRO VULNERABILE FARMACI 1. AUTOMATISMO - Normale esaltato T Sinusale T Ventr Id Dep diastβ-Bloccanti Ca bloccanti - AnomaloTA, R Id accelDep diastNa, Ca bloccanti 2. ATTIVITÀ TRIGGER - EAD (Early After Depolar) Tors. PuntaDurata PAβ-Agonisti, vagolitici Ca, Na bloccanti - DAD (Delayed After Depolarization) A Digitale TV  T Simp  Ca ++  Ipert Simp Na bloccanti Ca bloccanti β, Ca bloccanti 3. RIENTRO DIPENDENTE DA CANALI DEL SODIO - Alterata conduzione Flutter A (I) T in WPW Eccitabilità Conduzione Na bloccanti (non attivi atrio) - Alterata refrattarietà Flutter A (II) FA, FV Periodo refrattarioK bloccanti 4. RIENTRO DIPENDENTE DA CANALI DEL CALCIO rientro AV WPW Conduzione Eccitabilità Ca bloccanti CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (Sicilian Gambit)

15 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo Vaughan-Williams) Classe I: Farmaci che bloccano i canali veloci del Na + Classe Ia – ripolarizzazione ritardata Classe Ib – ripolarizzazione accelerata (riduzione pda) Classe Ic – ripolarizzazione marginalmente influenzata Classe II: Farmaci β-bloccanti Classe III: Antagonisti dei canali del K + prolungamento del periodo refrattario Classe IV: Farmaci bloccanti dei canali del Ca 2+ La più utilizzata classificazione dei farmaci antiaritmici individua 4 fondamentali classi in relazione al principale meccanismo con cui le molecole interferiscono con le correnti ioniche (e di conseguenza con le fasi del potenziale d’azione)

16 CLASSEESEMPIOMECCANISMO IaIa Chinidina Procainamide Disopiramide Blocco canali Na + –vel max depol +PDA+PRE IbIb Lidocaina Fenitoina Tocainide Blocco canali Na + –vel max depol -PDA+PRE IcIc Flecainide Propafenone Blocco canali Na + –vel max depol II Propranololo Timololo Blocco recettori β III AmiodaroneAntagonisti canali K + +PDA +PRE IV VerapamileBlocco canali Ca 2+ PDA = Potenziale d’azionePRE = Periodo refrattario effettivo CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo Vaughan-Williams)

17 CLASSE I – BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO PROCAINAMIDE LIDOCAINAMEXILETINA CHINIDINA LORCAINIDEPROPAFENONE Classe Ia Classe Ib Classe Ic DISOPIRAMIDE TOCAINIDE FLECAINIDE

18 CLASSE Ia – BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO Classe Ia ARITMIE VENTRICOLARI E SOPRAVENTRICOLARI I farmaci di Classe I si legano più rapidamente ai canali del sodio aperti o inattivati che ai canali che sono pienamente ripolarizzati dopo il recupero dal precedente ciclo di depolarizzazione. Questi farmaci assicurano un grado di blocco maggiore nei tessuti che si depolarizzano frequentemente. Questa proprietà viene chiamata dipendenza dall’uso e permette a questi farmaci di bloccare le cellule che stanno scaricando con una frequenza anormalmente alta, senza interferire con il normale battito del cuore a frequenza bassa. PROCAINAMIDECHINIDINA DISOPIRAMIDE

19 CHINIDINA FARMACOCINETICA - La chinidina è bene assorbita dopo somministrazione orale, si lega per l’80% alle proteine plasmatiche, viene metabolizzata a livello epatico e solo in misura del 20% viene eliminata immodificata attraverso le urine. La chinidina è un potente inibitore del citocromo P450- CYP2D6 e può influenzare le concentrazioni di farmaci substrato di questo sistema enzimatico (es., propafenone). REAZIONI AVVERSE - La diarrea, che può presentarsi nel 30-50% dei pazienti trattati durante i primi giorni di terapia e comportare ipokaliemia, può potenziare l’effetto proaritmico della chinidina. La trombocitopenia è la più comune reazione immunologica che tende a risolversi rapidamente con la sospensione del farmaco. Epatite, depressione midollare e sindrome lupica possono manifestarsi seppure raramente. Nessuno di questi effetti è dose-dipendente. Chinidina può indurre cinconismo, una sindrome caratterizzata da cefalea e tinnito. Il 2-8% dei soggetti in trattamento con chinidina può presentare prolungamento del tratto QT e torsione di punta. INDICAZIONI - La chinidina rappresenta la più potente sostanza antiaritmica estratta dalla Cincona. Viene utilizzata per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con flutter o fibrillazione atriale e per la prevenzione di recidive di tachicardia e fibrillazione ventricolare. FARMACODINAMICA - concentrazioni intorno a 1 μg/ml blocca la componente rapida dei canali al potassio, mentre a concentrazioni più elevate blocca anche la componente lenta e la corrente di Ca ++. Nell’animale e nell’uomo la chinidina determina un blocco dei recettori α-adrenergici e possiede azione vagolitica. Classe Ia

20 PROCAINAMIDE Classe Ia DISOPIRAMIDE PROCAINAMIDE –Rispetto alla chinidina: Simili effetti (inclusi quelli proaritmici) Minore durata d’azione (circa 4 ore) DISOPIRAMIDE –Rispetto alla chinidina: >>> Effetto inotropo negativo >>> Effetto vagolitico (possibilità di secchezza fauci, ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma...) –Utilizzato nella cardiomiopatia ipertrofica

21 Classe Ib Alterano l’automatismo del nodo SA aumentando il potenziale soglia e riducendo la pendenza della Fase 4 di depolarizzazione. Agendo sulla velocità di depolarizzazione, riducono l’entità ed il numero dei potenziali d’azione LIDOCAINA MEXILETINA TOCAINIDE CLASSE Ib – BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO ARITMIE VENTRICOLARI nel POST-INFARTO EXTRASISTOLI VENTRICOLARI

22 Classe Ib FARMACOCINETICA - La lidocaina può essere somministrata per via EV sia in bolo (1- 2 mg/kg (circa 100 mg) ripetibile) che in infusione a 1-4 mg/min. E’ soggetta a metabolismo epatico. EFFETTI INDESIDERATI – La somministrazione di lidocaina può comportare vertigini, parestesie, confusione e nei casi più gravi convulsioni e coma per depressione cardiorespiratoria La lidocaina ha effetti elettrofisiologici sulla fase 1 (depolarizzazione rapida) che comportano una riduzione del PdA, un accorciamento del Periodo Refrattario assoluto ma un aumento del Periodo Refrattario Relativo (PReff/PdA). Non manifesta effetti inotropi negativi e non da luogo a fenomeni EGCrafici La potente attività di blocco sui canali del Na può determinare acidosi, tachicardia, aumento della concentrazione di K extracellulare e fenomeni ischemici LIDOCAINA

23 Classe Ib Effetti elettrofisiologici diretti –Simili alla lidocaina Possibilità di somministrazione anche orale Indicazioni –Tachiaritmie ventricolari –Efficacia scarsa ( 5-50%) per os –Possibilità d’associazione con farmaci delle classi I e III Effetti collaterali –SNC: simili alla lidocaina –Gastroenterici: pirosi, nausea, vomito... –Proaritmico (tocainide) MEXILETINA TOCAINIDE

24 LORCAINIDE PROPAFENONE FLECAINIDE Classe Ic ARITMIE VENTRICOLARI E SOPRAVENTRICOLARI CLASSE Ic – BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO Modificano la pendenza della curva durante la fase ascendente del potenziale d’azione (ritardando il raggiungimento della massima attività) senza cambiare la pendenza della Fase 4 di depolarizzazione. Complessivamente riducono la durata dei potenziali d’azione

25 EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI E MIOCARDICI –  velocità depolarizzazione rapida (fase 0) –↑ Periodo refrattario effettivo –  Velocità di conduzione –  Contrattilità miocardica –Lieve attività betabloccante e calcioantagonista MODIFICAZIONI ECGRAFICHE –  = Frequenza sinusale – ↑ intervallo PR (conduzione AV) – ↑ durata QRS e QT PROPAFENONE FLECAINIDE INDICAZIONI Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari; Cardioversione della fibrillazione atriale (associazione con digitale); Profilassi recidiva di FA EFFETTI INDESIDERATI Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca; Insufficienza cardiaca

26 Riducono la pendenza della fase 4 di depolarizzazione (specialmente nel nodo SA) e prolungano la ripolarizzazione (specialmente nel nodo AV). Importanti nel trattamento di aritmie precipitate da stimolazione adrenergica CLASSE II – BLOCCANTI DEI RECETTORI BETA ADRENERGICI BUFETOLOLOSOTALOLOLABETALOLO ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI (FLUTTER E FIBRILLAZIONE ATRIALE) da ipertono simpatico

27 Riducono l’ampiezza delle correnti ripolarizzanti [K] durante la Fase II e quindi prolungano la durata del potenziale d’azione. Il prolungato plateau riduce i fenomeni di rientro, ma può predisporre a EADs CLASSE III – BLOCCANTI DEI CANALI DEL POTASSIO AMIODARONESOTALOLOBRETILIO TACHICARDIE E ARITMIE VENTRICOLARI FIBRILLAZIONE RESISTENTE

28 Ritardano la fase di ascesa (Fase 0) dei potenziali nel nodo SA e AV e prolungano la ripolarizzazione delle cellule nodali AV. Utili nel trattamento delle aritmie che implicano fenomeni di rientro attraverso il nodo AV. Tuttavia dosi eccessive possono condurre al blocco totale della conduzione. CLASSE IV – BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO VERAPAMILEDILTIAZEM TACHICARDIE ARITMIE DA RIENTRO

29 PECULIARITA’ DI ALCUNI ANTIARITMICI AMIODARONE È un analogo strutturale dell’ormone tiroideo. Farmaco di Classe III, è anche in grado di bloccare i canali del Na, ed interagisce con i canali del Ca e del K. Esercita inoltre effetti antiadrenergici. La sua lunga emivita ( gg) comporta fenomeni di accumulo. Effetti collaterali: fibrosi polmonare, microinclusioni corneali, disfunzioni epatiche, alterazioni della funzione tiroidea, fotosensibilizzazione, debolezza neuromuscolare. VERAPAMILE Il Ca-antagonista verapamil (Classe IV) non deve essere impiegato in caso di shock cardiogeno, infarto miocardico recente complicato da bradicardia, marcata ipotensione, insufficienza contrattile del ventricolo sinistro. La sua assunzione è controindicata nel blocco AV di II e III grado, blocco SA e sindrome del nodo del seno. Non deve essere impiegato in pazienti con Futter o FA che presentino fasci accessori di conduzione (Wolff Parkinson White o Lown Ganong Levine ) SOTALOLO E’ un racemo: mentre entrambi gli enantiomeri sono capaci di bloccare i canali del K, solo la forma levogira ha proprietà β- bloccanti (Classe III)

30 PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ANTIARITMICI BIO (%)Legame PP (%) T½ (h) Interv. Terap. (mg/ml) Vie di eliminazione PROCAINAMIDE 1A epatica/ren DISOPIRAMIDE 1A85Variab4-82-5epatica/ren CHINIDINA 1A epatica LIDOCAINA 1B epatica TOCAINIDE 1B> epatica/ren PROPAFENONE 1C epatica FLECAINIDE 1C epatica/ren SOTALOLO renale AMIODARONE giorni 1-2.5epatica

31 INDICAZIONI DEGLI ANTIARITMICI Trattamento delle ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI e VENTRICOLARI IPERCINETICHE FLUTTER VENTRICOLARE FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE BATTITI ECTOPICI VENTRICOLARI RITMO IDIOVENTRICOLARE ACCELERATO (RIVA) TACHICARDIA VENTRICOLARE

32 PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ANTIARITMICI La possibilità che i farmaci antiaritmici possano indurre o aggravare una aritmia pre-esistente rappresenta un importante problema clinico. L’effetto pro-aritmico si manifesta tra il 5 e il 10% dei pazienti. Il rischio è aumentato in presenza di insufficienza cardiaca. Gli eventi pro-aritmici più comuni si manifestano entro alcuni giorni dall’inizio della terapia o all’aumento del dosaggio e sono rappresentati da TORSIONI DI PUNTA SINDROMI DEL Q-T LUNGO TACHICARDIA VENTRICOLARE Altri eventi indesiderati sono connessi alla struttura e al meccanismo d’azione dei singoli farmaci e comprendono: Nistagmo, tremori, disartria, nausea, convulsioni (Lidocaina Ib) Nausea, aplasia midollare, sindrome lupoide (Procainamide Ia) Attacco di glaucoma, stipsi, secchezza delle fauci (Disopiramide Ia) Diarrea, trombocitopenia, epatite, sindrome lupoide (Chinidina Ia)

33 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE DI ALCUNI ANTIARITMICI Na/K- ATP A 1 M 2 ba IfKCaNa 321 Adenosina Nadololo Propranololo Atropina Encainide Bepridil Verapamil Diltiazem Bretilio Sotalolo Amiodarone Alinidina FARMACI Lidocaina Tocainide Digossina Flecainide Propafenone Chinidina Disopiramide Procainamide Morizicina Na/K- ATP A 1 M 2 ba IfKCaNa cba Adenosina Nadololo Propranololo Atropina Encainide Bepridil Verapamil Diltiazem Bretilio Sotalolo Amiodarone Alinidina POMPERECETTORICANALI FARMACI Lidocaina Tocainide Digossina Flecainide Propafenone Chinidina Disopiramide Procainamide Morizicina I A A A A A Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = StatoInatt = Anta/Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta A I II A A A A A A Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = StatoInatt = Anta/Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta A I Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = StatoInatt = Anta/Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta A I Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = StatoInatt = Anta/Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta A Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = StatoInatt = Anta/Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = StatoInatt = Anta/Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta A II

34 Cardioversione farmacologica (vernakalant) Profilassi delle recidive (dronedarone) Prevenzione primaria (ranolazina) NUOVI FARMACI ANTIARITMICI

35 E’ un bloccante dei canali ionici con affinità per i canali al K e relativa selettività atriale. Consente una rapida conversione a ritmo sinusale, ha scarsa azione sulla refrattarietà ventricolare. Viene indicato per la conversione farmacologica della FA VERNAKALANT

36 Circulation. 2008; 117:1518 VERNAKALAN PER LA CARDIOVERSIONE FARMACOLOGICA DI FA

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38 DRONEDARONE DRONEDARONE: Rate-dependent inhibition of the rapid Na+ current (class I), α- and β-adrenergic receptor inhibition (class II), blockade of K+ outward currents as the main mechanism of action (class III), and blockade of slow Ca2+ inward currents (class IV) Molecola benzofuranica derivata dall’amiodarone. Considerato un “bloccante multicanale”. Ipotizzato il suo utilizzo per la profilassi delle recidive

39 ATHENA: Dronedarone vs placebo HR = 0.71 P =.034 Patients at Risk Mean follow-up 21 ± 5 months. Hohnloser et al. N Engl J Med 2009;360: Cardiovascular Mortality

40 DIONYSOS: Amiodarone vs Dronedarone Le Heuzey et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:

41 DRONEDARONE : EFFETTI COLLATERALI

42 La corrente tardiva del Na + (INaL) contribuisce all’aumento del Na + intracellulare e alla attivazione dello scambiatore Na + /Ca + +. Il blocco selettivo della INaL inibisce il sovraccarico di Na + e di Ca ++ nelle cellule miocardiche, riduce la disfunzione cardiaca e conferisce alla molecola proprietà anti-anginose e (potenzialmente) anti-aritmiche RANOLAZINA Ranolazina è un derivato della piperazina che inibisce la corrente tardiva del Na + (INaL)

43 RANOLAZINA COME ANTIARITMICO Scirica B et al Circulation 2007;116:1647

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