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INTEGRAZIONE DEL METABOLISMO. Metabolismi specifici: il fegato, il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico e il cervello. Negli organismi pluricellulari.

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1 INTEGRAZIONE DEL METABOLISMO

2 Metabolismi specifici: il fegato, il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico e il cervello. Negli organismi pluricellulari e quindi anche nell'uomo, al quale faremo riferimento, ogni tessuto svolge le vie metaboliche studiate in maniera specifica. Vi è quindi una "divisione del lavoro metabolico" che sarà poi integrato e coordinato dall'azione degli ormoni adrenalina, glucagone ed insulina, che tratteremo a parte.

3 Composizione dell’organismo e delle riserve energetiche in un soggetto umano normale di 70 Kg Tipo di substrato tessutoPeso (Kg)% del peso corporeo Valore calorico (Kcal) LIPIDITessuto adiposo PROTEINETessuto muscolare (principalmente) CarboidratiFegato (glicogeno)0.07<1280 Muscolo (glicogeno)0.2<1800 Sangue (glucosio)0.02<180 Riserve energetiche Tipo di substratoPeso (Kg)Valore calorico (Kcal) Glucosio Acidi grassi liberi triacilglicerolo L’energia totale immediatamente disponibile dal plasma è estremamente bassa e basta per circa 80 min di metabolismo basale (1800 Kcal/giorno)

4 Protein synthesis

5 Pool di aminoacidi Proteine del corpo DIETA grassi carboidratiaminoacidi gliceroloacidi grassi liberi Pool di acidi grassi liberi Depositi di grassi +GH +Adrenal +Glucag -Ins +Ins -Cort Metabolismo della maggior parte dei tessutiMetabolismo del cervello glucosio Pool di glucosio Depositi di glicogeno +GH +Adren +Gluca +Cort +T3 +GH +Gluca +Cort -Ins +Ins -GH +Ins +GH +Test -Cort +Cort +Gluca

6 Aspetti generali La fase di assorbimento è il periodo che va dalle 2 alle 4 ore successive all’assunzione di un pasto. Durante questo intervallo si verifica un transitorio aumento del livello ematico del glucosio, degli amminoacidi e dei triacilgliceroli, che si trovano principalmente nei chilomicroni sintetizzati dalle cellule della mucosa intestinale. Il tessuto insulare pancreatico risponde a un livello elevato di glucosio e di amminoacidi con un aumento della secrezione di insulina e una diminuzione di quella del glucagone. L’elevato rapporto insulina/glucagone e l’immediata disponibilità di substrati in circolo che si ha nelle prime ore dopo un pasto porta a un aumento della sintesi dei triacilgliceroli, del glicogeno e delle proteine. Durante questa fase, praticamente tutti i tessuti utilizzano il glucosio come fonte di energia e la risposta metabolica dell’organismo è dominata da variazioni del metabolismo del fegato, del tessuto adiposo, dei muscoli e dell’encefalo. Introdurremo una mappa degli organi che individua gli spostamenti dei metaboliti tra i tessuti, permettendo di avere una visione complessiva e utile sul piano clinico del metabolismo corporeo.

7 Le variazioni delle attività enzimatiche nelle condizioni di apporto di nutrienti Il flusso di intermedi lungo le vie metaboliche è controllato da quattro meccanismi che operano ciascuno secondo una scala temporale diversa, permettendo all’organismo di adeguarsi ad un’ampia varietà di situazioni fisiologiche: 1.la disponibilità di substrati 2.l’attivazione o l’inibizione allosterica di enzimi 3.le modificazioni covalenti di enzimi 4.l’induzione o la repressione della sintesi di enzimi In condizioni di apporto alimentare mediante tali meccanismi regolatori dai nutrienti disponibili si formano glicogeno, triacilgliceroli e proteine.

8 A.Gli effetti allosterici B.La regolazione degli enzimi mediante la modifica covalente C.L’induzione e repressione della sintesi degli enzimi Le variazioni delle attività enzimatiche nelle condizioni di apporto di nutrienti legenda intermedi del metabolismo dei carboidrati intermedi del metabolismo dei lipidi

9 Il fegato: un centro di distribuzione dei nutrienti Il fegato occupa una posizione strategica per l’elaborazione e la distribuzione dei nutrienti di provenienza alimentare, dal momento che il drenaggio venoso dell’intestino e del pancreas raccoglie le sostanze nutrienti nella vena porta epatica prima di entrare nella circolazione generale. Il sangue che il fegato riceve dopo un pasto è quindi ricco di nutrienti di origine alimentare e contiene un livello elevato di insulina, secreta dal pancreas. Durante il periodo dell’assorbimento intestinale, il fegato assume carboidrati, lipidi e la maggior parte degli amminoacidi. Questi nutrienti sono poi metabolizzati e conservati oppure inviati verso altri tessuti. Il fegato ha perciò il ruolo di attenuare le fluttuazioni, potenzialmente ampie, dei nutrienti a disposizione dei tessuti periferici.

10 Il metabolismo dei carboidrati Normalmente il fegato produce glucosio, piuttosto che consumarlo. Tuttavia, dopo un pasto contenente carboidrati, il fegato trattiene circa 60 grammi di glucosio ogni 100 grammi di zucchero presenti nel sistema portale e li utilizza per tutte le sue attività. Il metabolismo epatico del glucosio aumenta attraverso i seguenti meccanismi:  aumento della fosfolirazione del glucosio (1),  aumento della sintesi del glicogeno (2),  aumento dell’attività della via dell’esoso monofosfato (HMP) (3),  aumento della glicolisi (4),  diminuzione della gluconeogenesi

11 Il metabolismo dei grassi aumento della sintesi degli acidi grassi ( 5) aumento della sintesi dei triacilgliceroli (6)

12 Il metabolismo degli amminoacidi aumento della degradazione degli amminoacidi (7) aumento della sintesi proteica (8)

13 Il tessuto adiposo: un deposito di scorte energetiche La capacità del tessuto adiposo di distribuire molecole di combustibile è inferiore soltanto a quella del fegato. In un uomo di 70 kg il tessuto adiposo pesa, in media, 14 kg, circa la metà della massa muscolare complessiva. Negli individui obesi il tessuto adiposo può costituire fino al 70% della massa corporea. Lo spazio interno di un adipocita può essere occupato quasi completamente da una goccia di triacilglicerolo.

14 Il tessuto adiposo: un deposito di scorte energetiche Il metabolismo dei carboidrati: aumento del trasporto del glucosio (1) aumento della glicolisi (2) aumento dell’attività dell’esoso monofosfato (HMP) (3)

15 Il tessuto adiposo: un deposito di scorte energetiche Il metabolismo dei grassi: aumento della sintesi degli acidi grassi (4) aumento della sintesi triacilgliceroli (5) (6) diminuzione della degradazione dei triacilgliceroli

16 Il muscolo scheletrico a riposo Il metabolismo energetico del muscolo scheletrico è esclusivo per la sua capacità di rispondere ai sostanziali cambiamenti nella richiesta di ATP che accompagnano la contrazione muscolare. A riposo il consumo di ossigeno è approssimativamente il 30% del consumo corporeo totale, ma può raggiungere il 90% durante un esercizio fisico intenso. Quindi il muscolo scheletrico, nonostante abbia la capacità potenziale di utilizzare, per un periodo transitorio, la glicolisi anaerobica, è un tessuto ossidativo. Il muscolo cardiaco differisce dal muscolo scheletrico per tre aspetti importanti: 1.il cuore è in continua attività, mentre i muscoli scheletrici si contraggono in modo intermittente, in seguito ad una sollecitazione. 2.il cuore ha un metabolismo completamente aerobico. 3.il cuore contiene riserve energetiche ( glicogeno o lipidi) in quantità trascurabile. Ne consegue che l’interruzione del rifornimento ematico, quale quello che si verifica durante un infarto del miocardio, provoca rapidamente la morte delle cellule miocardiche. Le sostanze dalle quali il muscolo cardiaco ricava energia sono il glucosio libero, gli acidi grassi e i corpi chetonici.

17 Il muscolo scheletrico a riposo Il metabolismo dei carboidrati: 1.aumento del trasporto del glucosio (1) 2.aumento della sintesi del glicogeno (2) Il metabolismo degli acidi grassi: Gli acidi grassi si liberano dai chilomicroni e dalle VLDL per azione della lipoproteina lipasi. Tuttavia, nel periodo di apporto di nutrienti, gli acidi grassi sono combustibili di importanza secondaria per il muscolo, essendo invece il glucosio la fonte primaria. Il metabolismo degli amminoacidi: 1.aumento della sintesi proteica (3) e (4) 2.aumento dell’assunzione degli amminoacidi a catena ramificata leucina, isoleucina e valina (3).

18 L’encefalo Benché costituisca solo il 2% della massa corporea di un adulto, l’encefalo consuma il 20% a riposo dell’ossigeno utilizzato dall’organismo. L’encefalo consuma energia ad un ritmo costante.Poiché la sua attività è vitale per un corretto funzionamento dell’organismo, soddisfare il suo fabbisogno energetico diventa quindi prioritario. Per poter essere utilizzati, i substrati devono superare le cellule endoteliali che rivestono il lume dei vasi sanguigni encefalici ( barriera emato-encefalica). Normalmente il glucosio funge da combustibile primario, dal momento che, nel periodo di apporto di nutrienti, la concentrazione dei corpi chetonici è troppo bassa perché essi siano una fonte alternativa di energia. Se il glucosio ematico crolla ad un livello inferiore a circa 30 mg/100 mL ( livello normale mg/100 mL), la funzionalità cerebrale è compromessa. Può verificarsi un danno cerebrale grave e potenzialmente irreversibile anche qualora l’ipoglicemia perduri per un breve periodo. I corpi chetonici, in quanto combustibili, svolgono un ruolo significativo nei periodi di digiuno.

19 L’encefalo Il metabolismo dei carboidrati (1) Il metabolismo dei grassi

20 Relazioni tra tessuti durante il periodo di assorbimento

21 Il digiuno: uno sguardo d’insieme Il digiuno può dipendere dall’impossibilità di reperire del cibo, dal desiderio di perdere peso rapidamente o da una situazione clinica che comporti l’impossibilità ad alimentarsi in seguito ad un trauma, ad un intervento chirurgico, a una neoplasia, a ustioni etc… In mancanza di cibo, i livelli plasmatici di glucosio, degli amminoacidi e dei triacilgliceroli tendono a diminuire; contemporaneamente la secrezione dell’insulina decresce mentre aumenta la liberazione del glucagone. La diminuzione del rapporto tra il livello dell’insulina e il livello del glucagone e la ridotta disponibilità di substrati circolanti rendono il periodo di privazioni di nutrienti un periodo catabolico, caratterizzato dalla degradazione di triacilgliceroli, glicogeno e proteine. Ciò mette in moto uno scambio di substrati tra il fegato, il tessuto adiposo, il tessuto muscolare e l’encefalo, sotto la spinta di due priorità: 1.l’esigenza di mantenere un livello plasmatico del glucosio tale da sostenere il metabolismo energetico dell’encefalo e di altri tessuti che utilizzano questo zucchero 2.la necessità di mobilizzare acidi grassi dal tessuto adiposo e di attivare la sintesi e la liberazione dei corpi chetonici da parte del fegato, per rifornire di energia gli altri tessuti.

22 Le scorte energetiche I combustibili metabolici presenti in un uomo di 70 kg all’esordio di un digiuno

23 I cambiamenti enzimatici nel digiuno Anche nel digiuno il flusso di intermedi lungo le vie del metabolismo intermedio è controllato da quattro meccanismi: 1.la disponibilità dei substrati 2.l’attivazione o l’inibizione allosterica di enzimi 3.la modificazione covalente di enzimi 4.l’induzione o la repressione della sintesi di enzimi Enzimi: stato fosforilato (inattivi) Eccezioni: glicogeno fosforilasi, fruttosio bisfosfato fosfatasi-2 e lipasi sensibile agli ormoni del tessuto adiposo, sono inattive nello stato defosforilato Molte delle modificazioni osservate nel digiuno sono l’opposto di quelle che si verificano in condizione di apporto di nutrienti.

24 Il fegato durante il digiuno Il ruolo primario del fegato nel metabolismo energetico durante il digiuno è la sintesi e la distribuzione di molecole di combustibile ad altri organi si parla quindi di “metabolismo epatico” e di “metabolismo extraepatico o periferico”. Il metabolismo dei carboidrati. Le fonti di glucosio ematico dopo l’assunzione di 100g di zucchero.

25 Il metabolismo dei carboidrati Aumento della demolizione del glicogeno (1) Aumento della gluconeogenesi (2) Il metabolismo dei grassi Aumento dell’ossidazione degli acidi grassi (3) Aumento della sintesi dei corpi chetonici (4) (principalmente 3-idrossibutirrato)

26 Il fegato ha la capacità esclusiva di sintetizzare e liberare i corpi chetonici, principalmente il 3- idrossibutirrato, che i tessuti periferici possono usare come combustibile. Il fegato non può utilizzare i corpi chetonici come combustibile. La sintesi dei corpi chetonici è favorita quando la concentrazione dell’acetil CoA prodotto dal metabolismo degli acidi grassi eccede la capacità ossidativa del ciclo dei TCA. Una sintesi significativa di corpi chetonici ha inizio durante i primi giorni di digiuno. Contrariamente agli acidi grassi, i corpi chetonici sono idrosolubili e compaiono nel sangue e nell’urina a partire dal secondo giorno di digiuno. Nel digiuno la disponibilità di corpi chetonici in circolo è importante, perché la maggioranza dei tessuti può utilizzarli come combustibile, compreso l’encefalo, una volta che il loro livello ematico abbia raggiunto un valore sufficientemente elevato. Ciò riduce il bisogno di sintetizzare glucosio attraverso la gluconeogenesi a partire dagli scheletri carboniosi di amminoacidi, rallentando quindi la perdita di proteine essenziali. La concentrazione ematica degli acidi grassi e del 3-idrossibutirrato durante il digiuno Aumento della sintesi dei corpi chetonici

27 Il metabolismo dei carboidrati: il trasporto del glucosio dentro gli adipociti e il suo successivo metabolismo sono depressi a causa del basso livello di insulina in circolo. Ne consegue una diminuita sintesi di acidi grassi e triacilgliceroli. Il metabolismo dei grassi Aumento della degradazione dei triacilgliceroli: l’aumento dell’adrenalina e della noradrenalina, liberate dalle terminazioni simpatiche, stimola l’attività della lipasi sensibile agli ormoni con conseguente idrolisi dei triacilgliceroli depositati nell’adipocita (1) Aumento della liberazione degli acidi grassi: gli acidi grassi liberi prodotti dall’idrolisi dei triacilgliceroli di deposito sono rilasciati nel sangue e legati all’albumina raggiungono una molteplicità di tessuti e sono utilizzati per produrre energia. Il glicerolo è utilizzato dal fegato come precursore gluconeogenetico. Gli acidi grassi sono convertiti in acetil-CoA, che entra poi nel ciclo dei TCA liberando energia. Diminuzione dell’assunzione degli acidi grassi: nel digiuno l’attività della lipoproteina lipasi è bassa per cui i triacilgliceroli circolanti sotto forma di lipoproteine non sono disponibili per la sintesi dei triacilgliceroli nel tessuto adiposo. Il tessuto adiposo durante il digiuno

28 Il muscolo scheletrico a riposo durante il digiuno Nel digiuno, il muscolo a riposo utilizza gli acidi grassi come fonte principale di energia. Al contrario il muscolo in esercizio inizialmente utilizza come fonte di combustibile le proprie scorte di glicogeno durante uno sforzo intenso, il glucosio 6-fosfato derivante dal glicogeno è convertito in lattato con la glicolisi anaerobica. Quando le scorte di glicogeno si esauriscono, gli acidi grassi liberi derivanti dalla mobilizzazione dei triacilgliceroli del tessuto adiposo diventano la fonte dominante di energia. Metabolismo dei carboidrati: il trasporto del glucosio all’interno delle fibre del muscolo scheletrico e il conseguente metabolismo sono depressi a causa del basso livello di insulina in circolo.Metabolismo dei lipidi: durante le prime due settimane di digiuno, il muscolo utilizza come combustibili gli acidi grassi derivanti dal tessuto adiposo e i corpi chetonici prodotti dal fegato (1 e 2). Dopo circa tre settimane di digiuno, l’utilizzo dei corpi chetonici diminuisce e il muscolo usa quasi esclusivamente gli acidi grassi, con ulteriore aumento dei corpi chetonici in circolo e loro maggior utilizzo da parte dell’encefalo. Metabolismo delle proteine: durante i primi giorni di digiuno si verifica una rapida demolizione delle proteine muscolari che forniscono al fegato amminoacidi (principalmente alanina e glutammina) per la gluconeogenesi (3). Dopo varie settimane di digiuno la proteolisi muscolare diminuisce perché l’encefalo ha un minore bisogno di glucosio perché utilizza, come fonte di energia, i corpi chetonici.

29 L’encefalo nel digiuno Durante i primi giorni di digiuno, l’encefalo continua ad utilizzare come fonte di energia esclusivamente il glucosio (1). La gluconeogenesi epatica riesce a mantenere il livello ematico del glucosio utilizzando precursori glucogenici quali gli amminoacidi forniti dalla rapida demolizione della proteine muscolari. Nel digiuno protratto (2-3 settimane) i corpi chetonici raggiungono livelli significativamente elevati e l’encefalo li utilizza come combustibili in aggiunta al glucosio (2). Ciò riduce la richiesta del catabolismo proteico per alimentare la gluconeogenesi. I cambiamenti metabolici che si verificano durante il digiuno garantiscono a tutti i tessuti un apporto adeguato di molecole combustibili.

30 Relazioni metaboliche tra i tessuti durante il digiuno

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32 SISTEMI COINVOLTI NEL CONTROLLO DELL’ASSUNZIONE DI CIBO

33 Sistema nervoso periferico Sistema nervoso centrale Intake di cibo Consumo di energia Noradrenalina (effetto alfa- adren ) Noradrenalina (effetto beta- adren) Galanina, oppioidi, NA e A (alfa),GABA Dopamina, Serotonina, CCK, NA e A (beta) Inibiscono l’intake di cibo e aumentano il consumo energetico Stimolano l’intake di cibo e diminuiscono il consumo energetico Neurotrasmettitori periferici e centrali che regolano l’assunzione di cibo ed il dispendio energetico

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35 DOPAMINA La D esercita un tono inibitorio fisiologico sul consumo di cibo attraverso l’attivazione dei recettori D2 dopaminergici centrali. Sono soprattutto i cibi ricchi in proteine e lipidi ad essere assunti in quota minore, in seguito all’azione della D e degli agenti che ne inducono il rilascio (amfetamina e derivati) Scarsi effetti si registrano sul consumo di carboidrati. La D riduce il consumo di cibo anche causando un ritardo dell’inizio del pasto.

36 Noradrenalina (NA) e Adrenalina (A) controllano l’adiposità e l’equilibrio energetico attraverso parecchi meccanismi: promuovono il catabolismo dei trigliceridi e del glicogeno stimolano l’assunzione di cibo attivano la termogenesi nel tessuto adiposo bruno regolano la perdita di calore attraverso la modulazione della vasocostrizione periferica. Recettori α2-adrenergici: nel nucleo paraventricolare (PVN) ipotalamico.  assunzione di cibo Ritardo o inibizione della sazietà per i carboidrati Recettori β-adrenergici: A livello dell’area perifornicale dell’ipotalamo laterale (PFH); Soppressione dell’assunzione di cibo

37 Serotonina Causa diminuzione dell’assunzione di cibo. Recettori post-sinaptici di tipo 5-HT1B, che sono concentrati nel nucleo ipotalamico mediale (sensibili al digiuno). Diminuzione selettiva di carboidrati rispetto alle proteine. Topi transgenici non in grado di esprimere recettori 5-HT2C diventano obesi per un alterato controllo del comportamento alimentare.

38 Gaba L’acido  -aminobutirrico (GABA) è un aminoacido che iniettato nel PVN ipotalamico è in grado di potenziare il consumo di cibo ricco di zuccheri. Recettori di tibo GABA-A. Le benzodiazepine determinano un aumento dell’assunzione di cibo aumentando la percezione della piacevolezza dei cibi. Galanina E’ sintetizzata nell’ipotalamo. L’infusione cerebro-ventricolare di galanina stimola l’appetito. Ruolo non cruciale (sebbene interagisca con il GHRH nella regolazione del GH e possa inoltre modulare l’apporto di cibo attraverso connessioni sinaptiche con i terminali assonali dei neuroni NPY secernenti).

39 Fattori bioumorali che regolano l’intake di cibo e la spesa energetico-metabolica

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43 L’OMEOSTASI DEL GLUCOSIO A digiuno l’utilizzo di glucosio in un individuo di 70 Kg è approssimativamente di 2mg/Kg/min (200g/24h). La concentrazione plasmatica di glucosio riflette l’equilibrio tra l’assorbimento dal tratto gastrointestinale, l’utilizzo a livello dei tessuti e la produzione endogena. L’omeostasi del glucosio è controllata principalmente dall’ormone anabolico insulina e da diversi fattori di crescita simili all’insulin. Molti ormoni catabolici (glucagone, catecolamine, cortisolo e ormone della crescita) contrastano l’azione dell’insulina e sono noti come ormoni anti-insulina o ormoni anti-regolatori.

44 La concentrazione plasmatica di glucosio è il risultato dell’equilibrio tra l’azione ipoglicemizzante dell’insulina e l’azione iperglicemizzante degli ormoni anti-insulina

45 L’insulina è secreta dal pancreas in risposta all’aumento del glucosio plasmatico dopo un pasto. L’insulina diminuisce la concentrazione plasmatica di glucosio promuovendo l’entrata di glucosio nei tessuti, il metabolismo intracellulare del glucosio e la sintesi di glicogeno. Gli ormoni anti-insulina stimolano sia il rilascio di glucosio dalle riserve di glicogeno che la sua sintesi de novo causando l’aumento della concentrazione di glucosio nel plasma (iperglicemia). L’equilibrio tra l’azione dell’insulina e quella del glucagone rappresenta un elemento chiave nel controllo del metabolismo energetico.

46 L’insulina induce lo stato anabolico spostando il metabolismo verso l’accumulo di carboidrati, lipidi e la sintesi di proteine. Questo ormone agisce su tre tessuti principali: il fegato, il muscolo e il tessuto adiposo.

47 Nel fegato l’insulina stimola la glicolisi e la glicogenosintesi. Allo stesso tempo blocca la lipolisi e promuove la sintesi di acidi grassi a lunga catena (lipogenesi). I lipidi vengono successivamente assemblati a lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) che vengono rilasciate nel sangue. Nei tessuti periferici l’insulina induce la lipoproteina lipasi, un enzima che libera i trigliceridi sia dalle VLDL epatiche che dai chilomicroni, idrolizzandoli in glicerolo e acidi grassi. Stimola anche nel tessuto adiposo la sintesi di trigliceridi a partire dal glicerolo 3-fosfato. Nel muscolo, l’insulina stimola il trasporto del glucosio, il metabolismo del glucosio e la sintesi di glicogeno; stimola inoltre l’assorbimento cellulare di aminoacidi e la sintesi di proteine.

48 Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di insulina Il controllo endocrino della glicemia : rilascio di Insulina

49 - Controllo della Glicemia – Controlli sulle cellule 

50 Reg olazione dell’Insulina 1. Rilasciata in risposta ad un aumento dei livelli plasmatici di glucosio 2. Rilasciata a seguito di un aumento dei livelli plasmatici di aminoacidi e chetoacidi Circola libera nel plasma Circa il 50% è rimossa dal fegato durante il primo passaggio La maggior parte viene degradata a seguito dell’internalizzazione del complesso recettore- insulina - Il controllo endocrino della glicemia

51 Azione dell’insulina sui trasportatori del glucosio Glut-4 nei tessuti bersaglio (muscolo e tessuto adiposo, ma non fegato)

52 - - Azione dell’insulina sul fegato

53 Il glucagone è un piccolo peptide a singola catena costituito da 29 aminoacidi e un peso molecolare di 3485 Da. Il glucagone concentra il metabolismo energetico verso la produzione endogena di glucosio. Il suo principale effetto è la mobilizzazione delle riserve di nutrienti per mantenere una adeguata concentrazione ematica di glucosio tra i pasti. Il glucagone inibisce le vie implicate nell’utilizzo del glucosio e blocca l’accumulo dei nutrienti metabolici. Esso agisce rapidamente sul fegato stimolando la glicogenolisi e inibendo la sintesi di glicogeno, la glicolisi e la lipogenesi. Contemporaneamente stimola la gluconeogenesi e la chetogenesi. Il glucagone induce la produzione di glucosio da ogni fonte disponibile. Inoltre stimola la lipolisi e la chetogenesi a partire dall’AcetilCoA.

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55 Controllo della Glicemia – il GLUCAGONE Ormone peptidico di 29 aa Sintetizzato dalla cellule  PARASIMPATICO SIMPATICO aumento gluconeogenesi epatica aumento glicogenolisi epatica aumento lipolisi aumento GLICEMIA

56 Depositi di grasso Glicogeno muscolare e proteine FEGATO gluconeogenesi Sintesi di glicogeno glicogenolisi insulina metabolismo del cervello Acidi grassi liberi e glicerolo nel sangue GH glucagone adrenalina glucagone adrenalina Carboidrati della dieta Glucosio nel sangue aminoacidi nel sangue insulina cortisolo

57 Effetti dell’adrenalina sul metabolismo Aumentata glicogenolisi nel fegato e nel muscolo Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo Diminuita secrezione di insulina Aumentata secrezione di glucagone

58 Effetti del cortisolo sui flussi energetici facilita la mobilizzazione di nutrienti (catabolico) mantiene la produzione di glucosio dalle proteine facilita il metabolismo dei grassi STIMOLA INIBISCE CIBOCIBO

59 L’ipoglicemia è una situazione caratterizzata da una concentrazione di glucosio nel sangue inferiore a 2,5 mmol/L (45 mg/dL). Una diminuzione della concentrazione plasmatica di glucosio stimola il sistema nervoso simpatico. L’adrenalina e il glucagone sono rilasciati in risposta allo stress e manifestano i loro effetti con sudorazione, tremori, aumento della frequenza cardiaca e sensazione di appetito.

60 Se il glucosio ematico continua a diminuire le funzioni cerebrali vengono compromesse dalla mancanza di glucosio. I pazienti manifestano confusione e possono perdere conoscenza. Solitamente l’ipoglicemia in soggetti sani è lieve e può verificarsi durante l’attività fisica svolta dopo un periodo di digiuno, oppure come il risultato dell’assunzione di alcol. L’alcol infatti aumenta il rapporto NADH/NAD+ all’interno della cellula, il quale favorisce la conversione del piruvato a lattato e riduce la quantità di piruvato disponobile per la gluconeogenesi.

61 Risposta endocrina all’ipoglicemia

62 Metabolismo in condizione di sazietà

63 Meccanismi di regolazione della glicemia 63

64 64 Il pancreas secerne due importanti ormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle proteine: InsulinaGlucagone Aumento di glucosio nel sangue liberazione di insulina Si lega a recettori di membrana nelle cellule epatiche Lega recettori di membrana negli adipociti e nelle cellule muscolari Incrementa l’attività della glicogeno-sintetasi Esocitosi e attivazione dei trasportatori di glucosio Incrementa la rimozione del glucosio Rimozione del glucosio dal sangue Deposito come glicogeno Diminuzione di glucosio nel sangue liberazione di glucagone Si lega ai recettori di membrana Aumento di cAMP, attivazione della chinasi cAMP-dipendente Attivazione della glicogeno fosforilasi Inibizione della glicogeno sintetasi Degradazione di glicogeno a glucosio Attivazione dell’adenilato ciclasi Rilascio di glucosio nel sangue

65 65 Il pancreas è costituito da due tipi principali di tessuto: gli Acini che secernono succo digestivo destinato a riversarsi nel duodeno gli Isolotti di Langherans che secernono insulina e glucagone direttamente nel sangue Il pancreas umano contiene da 1 a 2 milioni di Isole di Langherans, ciascuna con diametro di 0,3 mm in stretto contatto con i capillari sanguigni Contengono 3 tipi principali di cellule: alfa, beta, delta.

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70 Insulina Ormone polipeptidico prodotto dalle cellule β degli isolotti di Langerhans (1-2% del parenchima pancreatico) del pancreas. E’ l’ormone più importante nel coordinamento dell’utilizzo delle sostanze nutrienti da parte dei tessuti. Ha effetti metabolici di tipo anabolico che favoriscono in particolare la sintesi del glicogeno, dei triacilgliceroli e delle proteine.

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72 Alfa sono circa il 25% del totale, secernono glucagone Beta sono le più numerose, il 60% del totale, secernono insulina Delta il 10% secernono somatostatina È presente inoltre almeno un altro tipo di cellule, denominato PP che secernono un ormone a funzione incerta chiamato peptide pancreatico Legato probabilmente alla regolazione della secrezione esocrina del pancreas.

73 Questo ormone, isolato per la prima volta dal pancreas nel 1922, da Banting e Best, ha mutato radicalmente il destino del diabetico grave Ma sono soprattutto le turbe del metabolismo dei grassi, che sono le usuali cause di morte tra i diabetici, per aterosclerosi ed acidosi. Sono gravi anche le alterazioni del metabolismo proteico che portano il diabetico a grave consunzione Prima dell’avvento dell’insulina i soggetti con diabete mellito di tipo 1 non potevano sopravvivere più di qualche giorno o mese (solo raramente la sopravvivenza era di qualche anno). INSULINA E LE SUE FUNZIONI Storicamente la nozione di insulina è associata allo zucchero nel sangue

74 Gli effetti metabolici dell’insulina e del glucagone Aspetti generali: il fegato, il tessuto adiposo, il muscolo e l’encefalo sono i quattro tessuti che svolgono un ruolo dominante nel metabolismo energetico perché contengono un corredo di enzimi particolare che permette loro di specializzarsi nell’accumulo, nell’utilizzo e nella produzione di specifiche sostanze combustibili. Questi tessuti sono collegati l’un l’altro attraverso un sistema di comunicazione che dipende dal sistema nervoso, dalla disponibilità di sostanze nel circolo sanguigno e dalla variazione del livello degli ormoni plasmatici. L’integrazione del metabolismo è controllata principalmente da insulina e glucagone e supportata dalle catecolamine, adrenalina e noradrenalina. Il livello circolante di tali ormoni permette all’organismo di accumulare energia e di utilizzare l’energia accumulata a seconda delle condizioni metaboliche.

75 Struttura dell’insulina

76 Sintesi dell’insulina Peptide C: è indispensabile per il corretto ripiegamento della proinsulina e poiché la sua emivita plasmatica è più lunga è un buon indicatore della produzione e della secrezione dell’insulina nella diagnosi di diabete giovanile. L’insulina è conservata in granuli citoplasmatici che si liberano per esocitosi se stimolati. E’ degradata dalla insulinasi (fegato e reni). La breve emivita plasmatica (6 minuti ca.) permette la rapida variazione della concentrazione dell’ormone in circolo.

77 Regolazione della secrezione dell’insulina La stimolazione della secrezione dell’insulina. La sintesi e la secrezione dell’insulina sono stimolate da: a) il glucosio (glucochinasi delle cellule β) b)gli amminoacidi (arginina) c)gli ormoni gastrointestinali (secretina) che provocano un aumento anticipato del livello dell’insulina nella vena porta, prima che si verifichi un effettivo aumento del livello ematico di glucosio.

78 L’inibizione della secrezione dell’insulina La sintesi e la secrezione dell’insulina diminuiscono quando le sostanze nutrienti della dieta scarseggiano e nei periodi di stress (febbre o infezione). Questi effetti sono mediati principalmente dall’adrenalina secreta dalla midolla surrenale in risposta allo stress, a un trauma o a un esercizio fisico molto intenso. In tali condizioni la liberazione dell’adrenalina è controllata soprattutto dal sistema nervoso. Questo ormone ha un effetto diretto sul metabolismo energetico e provoca una rapida mobilizzazione delle riserve energetiche, tra cui il glucosio presente nel fegato (prodotto per glicogenolisi o per gluconeogenesi) e gli acidi grassi del tessuto adiposo. L’adrenalina può talvolta precedere e annullare la normale liberazione di insulina stimolata dal glucosio. Nelle situazioni di emergenza, il sistema nervoso simpatico si sostituisce al livello plasmatico del glucosio come fattore di controllo della secrezione da parte delle cellule β.

79 Gli effetti metabolici dell’insulina 1) Gli effetti sul metabolismo dei carboidrati (fegato, muscolo e tessuto adiposo). - Fegato: l’insulina fa diminuire la sintesi di glucosio inibendo la gluconeogenesi e glicogenolisi. - Muscolo e fegato: l’insulina fa aumentare la glicogenosintesi. - Muscolo e tessuto adiposo: l’insulina fa aumentare l’assunzione di glucosio aumentando il numero dei relativi trasportatori presenti sulla membrana plasmatica. 2) Gli effetti sul metabolismo dei lipidi. -Diminuzione della degradazione dei triacilgliceroli: l’insulina fa diminuire il livello degli acidi grassi in circolo inibendo l’attività della lipasi sensibile agli ormoni nel tessuto adiposo (defosforilazione). -L’aumento della sintesi dei triacilgliceroli: l’insulina fa aumentare sia il trasporto del glucosio negli adipociti, che il suo metabolismo per produrre acidi grassi e glicerolo 3- fosfato per la sintesi dei triacilgliceroli. Inoltre fa aumentare la sintesi della lipoproteina lipasi del tessuto adiposo, per cui nelle cellule si accumulano acidi grassi esterificabili. 3) Gli effetti sulla sintesi delle proteine: nella maggior parte dei tessuti l’insulina stimola l’ingresso degli amminoacidi nelle cellule e la sintesi delle proteine.

80 Meccanismo d’azione dell’insulina L’insulina si lega a specifici recettori ad alta affinità presenti nella membrana plasmatica delle cellule nella maggior parte dei tessuti, tra cui il fegato, il muscolo e il tessuto adiposo innescando una serie di reazioni a cascata che produce una varietà di effetti biologici. 1.Il recettore dell’insulina 2.la traduzione del segnale (proteine substrato del recettore dell’insulina IRS)

81 3.Gli effetti dell’insulina sulle membrane (trasportatori del glucosio insulina sensibili GLUT-4) (muscolo scheletrico e tessuto adiposo). 4.La regolazione dei recettori (down-regulation) 5.I tempi delle risposte all’insulina (induzione, sintesi di glucochinasi, fosfofruttochinasi e piruvato chinasi). Meccanismo d’azione dell’insulina

82 Caratteristiche del trasporto del glucosio in vari tessuti Alcuni tessuti hanno un sistema di trasporto del glucosio indipendente dall’insulina. Per esempio gli epatociti, gli eritrociti e certe cellule del tessuto nervoso, della mucosa intestinale, dei tubuli renali e della cornea non necessitano dell’insulina per assumere glucosio.

83 Il glucagone Il glucagone è un ormone polipeptidico secreto dalle cellule α degli isolotti di Langerhans del pancreas. Assieme all’adrenalina, al cortisolo e all’ormone della crescita (ormoni controregolatori) contrasta molte delle azioni dell’insulina. Mantiene costante il livello ematico di glucosio attivando la glicogenolisi epatica e la gluconeogenesi. Il glucagone è un’unica catena polipeptidica composta da 29 amminoacidi (la stessa in tutte le specie di mammiferi esaminate a tutt’oggi). Il glucagone è sintetizzato sottoforma di un precursore più grande che poi è convertito nell’ormone vero e proprio attraverso una serie di tagli proteolitici selettivi, simili a quelli che avvengono nella biosintesi dell’insulina.

84 La stimolazione della secrezione del glucagone Le cellule α rispondono a una varietà di stimoli che segnalano un’ipoglicemia effettiva o potenziale. I fattori che aumentano la secrezione del glucagone sono: 1)un basso livello ematico del glucosio.(digiuno notturno o prolungato). 2)gli amminoacidi.(pasto proteico: aumenta sia insulina che glucagone). 3)l’adrenalina.

85 L’inibizione della secrezione del glucagone La secrezione del glucagone è ridotta in modo significativo da un elevato livello ematico di glucosio e di insulina. Entrambe le sostanze aumentano in seguito all’assunzione di glucosio o di un pasto ricco di carboidrati. Gli effetti metabolici del glucagone: 1)Gli effetti sul metabolismo dei carboidrati 2)Gli effetti sul metabolismo dei lipidi 3)Gli effetti sul metabolismo delle proteine

86 Meccanismo d’azione del glucagone

87 Ipoglicemia La sindrome ipoglicemica è caratterizzata da: 1)Sintomi che coinvolgono il SNC, quali stato confusionale, comportamento aberrante o coma. 2)Allo stesso tempo, un livello del glucosio ematico pari o inferiore a 40mg/dL. 3)Sintomi che scompaiono dopo pochi minuti dalla somministrazione di glucosio. L’ipoglicemia è un’emergenza medica, perché il SNC ha l’assoluta necessità di un continuo apporto ematico di glucosio, per alimentare il proprio metabolismo energetico. L’ipoglicemia transitoria può provocare una disfunzione cerebrale, mentre l’ipoglicemia grave e prolungata provoca la morte cerebrale. Non sorprende quindi che l’organismo disponga di molteplici meccanismi per impedire o correggere l’ipoglicemia. I cambiamenti ormonali più importanti per contrastare l’ipoglicemia sono l’aumento del glucagone e dell’adrenalina, insieme alla diminuzione del rilascio di insulina. I sintomi dell’ipoglicemia:sono suddivisi in due categorie, adrenergici e neuroglicopenici. I sintomi adrenergici (ansia, palpitazioni, tremori e sudorazione) sono mediati dalla secrezione di adrenalina, regolata dall’ipotalamo in risposta all’ipoglicemia. Si verificano quando il livello del glucosio ematico crolla improvvisamente. I sintomi neuroglicopenici, cioè la cessazione della fornitura di glucosio all’encefalo, compromette le funzioni di quest’organo provocando cefalea, stato confusionale, difficoltà della parola, convulsioni, coma e morte. Sono dovuti spesso a una graduale diminuzione del glucosio ematico a un livello inferiore a 40mg/dL.

88 Sistemi glucoregolatori Negli esseri umani ci sono due sistemi sovrapposti di regolazione del glucosio, entrambi attivati dall’ipoglicemia: 1)gli isolotti di Langerhans che liberano il glucagone. 2)alcuni recettori dell’ipotalamo che rispondono a concentrazioni anormalmente basse del glucosio ematico. I glucorecettori ipotalamici possono innescare sia la secrezione di adrenalina (mediata dal sistema nervoso autonomo, sia la liberazione dell’ACTH e dell’ormone della crescita (GH) da parte dell’ipofisi anteriore. Il glucagone, l’adrenalina e il cortisolo sono a volte chiamati ormoni “controregolatori”, perché ciascuno di essi contrasta l’azione dell’insulina sull’utilizzazione del glucosio. Glucagone e adrenalina Cortisolo e ormone della crescita

89 I tipi di ipoglicemia Vengono considerati tre tipi di ipoglicemia: 1)Ipoglicemia indotta dall’insulina: si verifica spesso in pazienti diabetici sottoposti ad insulina. A pazienti coscienti con leggera ipoglicemia si somministrano oralmente carboidrati. A pazienti ipoglicemici che perdono coscienza o non riescono più a coordinare la deglutizione si somministra glucagone per via sottocutanea o intramuscolare. 2)Ipoglicemia post-prandiale (ipoglicemia reattiva): è piuttosto frequente e consiste in una eccessiva liberazione di insulina dopo un pasto, determinando un’ipoglicemia transitoria che cessa senza assunzione di cibo. ( Terapia:frequenti piccoli pasti). 3)Ipoglicemia da digiuno, inclusa quella da intossicazione alcolica: è piuttosto rara e tende a produrre i sintomi della neuroglicopenia e può dipendere da una riduzione della velocità alla quale il fegato produce il glucosio. Ciò può dipendere da un danno epatico, da insufficienza surrenalica oppure si può manifestare in individui a digiuno che abbiano assunto una quantità rilevante di etanolo. Oppure da un aumento della velocità alla quale i tessuti periferici consumano il glucosio in seguito a un livello elevato di insulina provocato da un tumore pancreatico delle cellule β. Senza trattamento il paziente affetto da ipoglicemia da digiuno può perdere coscienza, avere le convulsioni o entrare in coma.

90 Ipoglicemia da intossicazione alcolica a)la gluconeogenesi normale se non si assume etanolo b)l’inibizione della gluconeogenesi epatica da metabolismo dell’etanolo nel fegato

91

92 92 giorni concentrazione Effetti della rimozione del pancreas sulla glicemia e sulla concentrazione plasmatica di acidi grassi liberi (non esterificati) e di acido acetacetico

93 93 La sua secrezione è associata ad una grande disponibilità di energia cioè viene secreta quando è abbondante l’apporto di alimenti energetici con la dieta È indispensabile per immagazzinare le sostanze energetiche in eccesso I carboidrati: vengono immagazzinati come glicogeno nel fegato e nel muscolo I grassi: l’ormone ne favorisce l’accumulo nel tessuto adiposo conver- te inoltre in grassi tutti gli zuccheri non depositati come glicogeno Le proteine: l’insulina favorisce la captazione degli Aa e la sintesi proteica intracellulare INSULINA: ORMONE ANABOLIZZANTE

94 94 L’insulina è una proteina di piccole dimensioni PM Secreta come prepro-ormone PM viene scissa nel reticolo endopla- smico in pre-ormone PM 9.000, che viene successivamente degradato nel golgi nella forma attiva, che viene impacchettata nei granuli secretori

95 95 Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di insulina nelle cellule beta pancreatiche

96 96 – controlli sulle cellule  – controlli sulle cellule 

97 97 l’insulina secreta nel sangue si trova in forma non legata ha un emivita di soli 6 minuti, viene allontanata dal circolo dopo circa 10÷15 minuti tranne la quota legata ai recettori l’insulina viene degradata ad opera dell’enzima insulinasi del fegato, e in minor misura nel rene per poter avere effetto sulle cellule bersaglio l’insulina si deve legare ad un recettore di membrana la proteina recettore di PM daltons, viene attivata dal legame con l’ormone È il recettore attivato che determina gli effetti metabolici successivi

98 98 Si presenta in due isoforme che differiscono per la presenza HIR-B o meno HIR-A di una catena di 12 Aminoacidi localizzata all’estremità COOH terminale della subunità A extracellulare del recettore Le due isoforme hanno una diversa affinità di legame per l’ormone ed anche una diversa cinetica di internalizzazione il che suggerisce che le diverse isoforme abbiano una diversa attività biologica tale da modulare nei diversi tessuti una adeguata risposta allo stimolo insulinico IL RECETTORE INSULINICO HIR

99 99 IRS-1

100 100

101 101 L’azione dell’insulina sul trasporto del glucosio coinvolge la trasduzione di proteine trasportatrici definite carrier I trasportatori di glucosio rappresentano una famiglia di proteine con differenti isoforme tessuto-specifiche denominate GLUT L’insulina è in grado di regolare la sintesi di tali trasportatori e di promuovere la traslocazione energia-dipendente delle vescicole intracellulari che contengono tali trasportatori verso la membrana plasmatica; questo effetto è reversibile, infatti i trasportatori ritornano a livello intracellulare dopo la rimozione dell’insulina. PROTEINE Carrier

102 102 Assorbimento intestinale del fruttosio Captazione di glucosio mediata da insulina Captazione nei neuroni e in altri tessuti Regolazione del rilascio di insulina, altri aspetti dell’omeostasi glucidica Captazione basale del glucosio, trasporto attraverso la barriera emato-encefailca Funzione 1÷2 =5 <1 15÷20 1÷2 K m glucosio (mmol/L) Intestino, rene Muscolo, adipe Cervello, rene, placenta, altri tessuti Cellule B pancreatiche, fegato, rene, intestino Tutti i tessuti specialmente eritrociti, cervello Tessuti GLUT 5 GLUT 4 GLUT 3 GLUT 2 GLUT 1 Trasportatore Trasportatori di glucosio

103 103 MUSCOLO TESSUTO ADIPOSO FEGATO EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

104 104 la membrana del muscolo a riposo è poco permeabile al glucosio durante la maggior parte della giornata, il muscolo dipende, per le sue richieste energetiche, dagli ac.grassi non dal glucosio la permeabilità della membrana muscolare al glucosio aumenta quan-do è sotto l’effetto dell’insulina INSULINA E MUSCOLO

105 105 Se lo zucchero non viene utilizzato immediatamente dal muscolo per fini energetici, viene depositato sotto forma di glicogeno La quantità di glicogeno depositato non supera il 2%, ma essendo la massa muscolare corporea rilevante, i depositi di glicogeno muscolari sono ovviamente importanti Il glicogeno depositato viene utilizzato al bisogno quando cioè il mu- scolo si contrae in condizioni anaerobiche nelle quali il glicogeno vie-ne degradato ad acido lattico durante l’esercizio fisico in questo caso l’utilizzo del glucosio non richiede elevate quantità di insulina poiché il muscolo in queste condizioni diviene molto permea-bile al glucosio, per ragioni non ancora note, anche in assenza dell’ormone

106 106 Azione dell’insulina sui trasportatori del glucosio Glut-4 nei tessuti bersaglio (muscolo e tessuto adiposo, ma non fegato)

107 107 INSULINA E FEGATO uno degli effetti più importanti dell’ormone è quello di immagazzina-re come glicogeno nel fegato la maggior parte del glucosio assorbito dall’intestino dopo un pasto il glicogeno immagazzinato viene poi degradato a glucosio e liberato nel sangue, quando tra un pasto e l’altro la concentrazione dello zuc-chero diminuisce così da impedire che la glicemia si abbassi troppo

108 108 Meccanismo d’azione INSULINA E FEGATO l’insulina inibisce la fosforilasi epatica che provoca la scissione del glicogeno in glucosio aumenta l’attività della glicochinasi, enzima che induce la fosforila- zione del glucosio entrato nell’epatocita aumenta l’attività degli enzimi che inducono la sintesi del glicogeno, fosfofruttochinasi, glicogenosintetasi l’effetto è quello di aumentare la quantità di glicogeno nell’organo fino a 100 gr. circa il 6% della massa epatica

109 109 Azione dell’insulina sul fegato, trasportatore GLUT-2

110 110 Effetti dell’ormone sul cervello le cellule cerebrali utilizzano solamente glucosio É essenziale che la glicemia sia mantenuta sopra ad un determinato li- vello critico. sono permeabili al glucosio senza l’intervento dell’insulina (GLUT-1) Se la quantità dello zucchero va al disotto di mg/100 ml si ha shock ipoglicemico che si manifesta con irritabilità, convulsioni, perdita di coscienza e coma.

111 111 EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DEI GRASSI l’insulina induce l’aumento dell’immagazzinamento dei grassi quando il glucosio nel fegato non può più essere depositato come glicogeno, viene degradato in Piruvato e convertito in Acetil CoA l’attivazione dell’acetil Coa carbossilasi converte acetilCoA in malonilCoA prima tappa della sintesi degli ac. Grassi gli ac. grassi vengono convertiti in trigliceridi che liberati dagli epatociti sono trasportati al tessuto adiposo legati a lipoproteine entrano negli adipociti grazie alla lipoprotein-lipasi che scinde i trigliceridi in ac. grassi che possono essere così assorbiti

112 l’insulina ha altri due effetti importanti nell’immagazzinamento dei grassi nelle cellule adipose inibisce la lipasi ormono-sensibile e questo inibisce la liberazione degli ac. grassi nel sangue promuove il trasporto nelle cellule adipose del glucosio che è utiliz- zato sia per la sintesi di ac. grassi che di  -glicerofosfato sostanza che fornisce il glicerolo per la sintesi dei trigliceridi

113 la mancanza di insulina provoca negli epatociti: 1: la rapida  -ossidazione dei grassi nei mitocondri… vengono prodotte forti quantità di CoA 2: questo eccesso di CoA viene convertitoin Ac. acetace- tico e liberato nel sangue viene metabolizzato in ACIDO BETA IDROSSIBUTIRRICO ACETONE INDUCENDO CHETOSI ED ACIDOSI

114 EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DELLE PROTEINE -L’insulina promuove il trasporto di molti Aa all’interno delle cellule (val, leu, isoleu, phe) **(anche l’ormone della crescita ha lo stesso effetto, ma gli Aa sono diversi) -l’insulina agisce sui ribosomi aumentando la trasduzione dell’ mRNA e aumenta inoltre la trascrizione di porzioni di DNA -inibisce il catabolismo delle proteine -deprime la gliconeogenesi epatica

115 L’INSULINA HA AZIONE SINERGICA CON L’ORMONE SOMATOTROPO dopo la rimozione del pancreas e dell’ipofisi, nessuno dei due ormoni è in grado di far riprendere la crescita agli animali trattati se sono somministrati singolarmente, ma se gli ormoni sono somministrati in associazione si manifesta la ripresa della crescita in maniera eclatante il sinergismo si manifesta poiché i due ormoni agiscono favorendo l’as- sorbimento e il metabolismo di Aa differenti

116 CONTROLLO DELLA SECREZIONE a valori normali di glicemia 80÷90 mg/100ml la secrezione di insulina è minima  25 ng/min/kg di peso quando la conc. di glucosio plasmatico sale di 2-3 volte rispetto al va- lore normale la secrezione dell’ormone aumenta in due fasi distinte l’aumento della conc. plasmatica di insulina indotta dal glucosio può arrivare ad essere anche 400÷600 volte superiore rispetto al basale, quindi un aumento drammatico che ricade altrettanto rapidamente quando la conc. di glucosio torna ai valori di digiuno

117 come l’insulina il glucagone è un grosso polipeptide PM 3490 costituito da una catena di 29 Aa Diminuzione di glucosio nel sangue liberazione di glucagone Si lega ai recettori di membrana Aumento di cAMP, attivazione della chinasi cAMP-dipendente Attivazione della glicogeno fosforilasi Inibizione della glicogeno sintetasi Degradazione di glicogeno a glucosio Attivazione dell’adenilato ciclasi Rilascio di glucosio nel sangue Glucagone GLUCAGONE E LE SUE FUNZIONI il glucagone, secreto dalle cellule  ha effetti diametralmente opposti a quelli dell’insulina l’effetto principale è quello di far aumentare il tasso glicemico per le sue proprietà di aumentare la glicemia viene indicato come fattore IPERGLICEMIZZANTE

118 118 il GLUCAGONE Ormone peptidico di 29 aa Sintetizzato dalla cellule  PARASIMPATICO aumento gluconeogenesi epatica aumento glicogenolisi epatica aumento lipolisi aumento GLICEMIA

119 119 Risposta endocrina all’ipoglicemia

120 120 Effetto del glucagone sul flusso totale dei substrati energetici Glucosio-6-P GLICOGENO glucosio amino acidi grassi liberi chetoacidi Tessuto adiposo

121 121 EFFETTI SUL METABOLISMO DEL GLUCOSIO Glycogen phosphorylase active _1_AUMENTO DELLA GLICOGENOLISI

122 122

123 _2_AUMENTO DELLA GLUCONEOGENESI _3_AUMENTO DELLA LIPOLISI

124 Effetto stimolante dell’attività fisica L’aumento dell’attività fisica induce l’aumento della secrezione del glucagone, anche se non se ne conosce la causa questo effetto ha il vantaggio di impedire l’abbassamento della glicemia durante lo sforzo muscolare

125 ALTRI ORMONI IPERGLICEMIZZANTI Altri ormoni che aumentano la glicemia: GH ormone della crescita dall’ipofisi anteriore Cortisolo dalla corteccia surrenale Adrenalina dalla midollare del surrene Gh e Cortisolo inibiscono l’utilizzazione di glucosio favorendo quella dei grassi L’Adrenalina aumenta la glicogenolisi epatica e stimola la lipasi ormono sensibile sul tessuto adiposo

126 Glucocorticoidi e cortisolo Sotto controllo di ACTH ipofisario –Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera) –Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG) –T 1/2 =100 min EFFETTI: –Aumento di gluconeogenesi, glicogenolisi, lipolisi, biosintesi proteica (come glucagone, ma più lento) Può causare diabete (diabete surrenalico) –Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria (specialmente cortisone) PATOLOGIE PRINCIPALI –Morbo di Addison: insufficienza surrenalica  ipoglicemia, intolleranza a stress, debolezza, ipotensione –Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi (somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali)  iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea

127 127 Effetti del cortisolo sui flussi energetici facilita la mobilizzazione di nutrienti (catabolico) mantiene la produzione di glucosio dalle proteine facilita il metabolismo dei grassi STIMOLA INIBISCE

128 128 Effetti dell’adrenalina sul metabolismo Aumentata glicogenolisi nel fegato e nel muscolo Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo Diminuita secrezione di insulina Aumentata secrezione di glucagone Aumentata glicogenolisi nel fegato e nel muscolo Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo Diminuita secrezione di insulina Aumentata secrezione di glucagone

129 129

130 Depositi di grasso Glicogeno muscolare e proteine FEGATO gluconeogenesi Sintesi di glicogeno glicogenolisi insulina metabolismo del cervello Acidi grassi liberi e glicerolo nel sangue GH glucagone adrenalina GH glucagone adrenalina glucagone adrenalina glucagone adrenalina Carboidrati della dieta Glucosio nel sangue aminoacidi nel sangue insulina cortisolo

131 131 SOMATOSTATINA Le cellule Delta delle isole del Langherans secernono somatostatina che è un piccolo polipeptide di 14 Aa con una emivita nel sangue di soli 3 minuti Tutti i fattori correlati all’ingestione di cibo possono indurre la secrezione della somatostatina Aumento della glicemia Aumento del tasso ematico di aminoacidi Aumento degli acidi grassi Aumento della concentrazione di vari ormoni gastrointestinali

132 132 A sua volta la somatostatina ha vari effetti inibitori Agisce all’interno delle stesse isole del Langherans inibendo la secrezione dell’insulina e del glucagone Riduce la motilità dello stomaco, della cistifellea e del duodeno Riduce l’attività secretoria e di assorbimento in tutto il tratto gastroinestinale Impedendo la secrezione di insulina e di glucagone riduce l’utilizzo ed il rapido esaurimento dei nutrienti assorbiti rendendoli disponibili per più tempo La somatostatina viene secreta anche dall’ipotalamo come ormone inibitore dell’ormone della crescita che va ad inibire la secrezione di ormone Somatotropo dall’adenoipofisi

133 133 CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM o di tipo I) Diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM o di tipo II) Diabete mellito gravidico FORME SPECIFICHE Diabete giovanile insorgente in età adulta (MODY) Mutazioni del recettore dell’insulina Dabete tropicale (pancreatite cronica associata a fattori tossici o nutrizionali) Diabete secondario a interventi chirurgici o a pancreatite Diabete secondario a sindromi genetiche Diabete secondario a endocrinopatie. Diabete ipofisario e diabete surrenalico

134 134 - Controllo della Glicemia - diabete

135 135 TERAPIA INSULINICA Le preparazioni insuliniche possono essere classificate in funzione della loro durata d’azione in composti a: Breve durata d’azione Intermedia durata d’azione Lunga durata d’azione E in funzione della specie di origine in: Derivati umani Derivati suini Derivati bovini

136 136 DOSAGGIO IN UNITA’ A scopo terapeutico le dosi e le concentrazioni di insulina sono espresse in Unità. Un’unità è equivalente alla quantità di ormone richiesta per ridurre a digiuno nel coniglio la concentrazione plasmatica di glucosio a 45 mg/dl Lo standard internazionale è una miscela di insuline di origine bovina e suina contenente 24U/mg, oggi queste sono state sostituite dalle forme umane ricombinanti per evitare la formazione di anticorpi

137 137 FABBISOGNO GIORNALIERO La produzione di insulina in un soggetto normale è compresa tra 18 e 40 Unità pari a circa Unità /Kg peso corporeo, dopo carico di glucosio orale può arrivare a circa 6 U/Kg

138 138 ANALOGHI DI PRIMA GENERAZIONE Tolbutamide Clorpropamide Tolazamide Acetoesamide ANALOGHI DI SECONDA GENERAZIONE Gilburide Glipizide Glicazide SULFANILUREE

139 139 SULFANILUREE Stimolano la secrezione di insulina dalle cellule β del pancreas Incremantano la concentrazione di insulina riducendone la clearance epatica La somministrazione cronica però riporta i livelli di insulina pari a quelli prima del trattamento (per desensibilizzazione dei recettori) Stimolano anche il rilascio di somatostatina e possono inibire lievemente la secrezione di glucagone

140 140

141 141 Meglitinidi Repaglinide Nateglinide Aumento rilascio di insulina da cellule beta recettore canale K+ sito distinto da SU Azione più rapida di SU Glucosio-dipendente Breve emivita (1.5 h) Mitiglinide: in sperimentazione

142 142 USI CLINICI Diabete II tipo in pazienti che non riescono a tenere sottocontrollo la glicemia con la sola dieta Associazione con insulina in alcuni pazienti con diabete I tipo, sfruttando la capacità delle sulfaniluree di aumentare la sensibilità all’insulina Dose giornaliera abituale di tolbutamide è di 500 mg, mentre la dose massima efficace è di 3 g

143 143 BIGUANIDI Metmorfina e fenformina Sono anti-iperglicemizzanti, non inducono il rilascio di insulina dal pancreas, ne provocano ipoglicemia Non hanno effetti sulla produzione di cortisolo e glucagone Aumentano la sensibilità dei tessuti all’insulina. Riducono la gluconeogenesi

144 144 Biguanidi Meccanismo d’azione Attivazione protein chinasi AMP dipendente (AMPK) Riduzione biosintesi/Aumento ossidazione acidi grassi Riduzione sintesi VLDL Riduzione gluconeogenesi epatica Aumento captazione glucosio/glicolisi Riduzione assorbimento intestinale del glucosio Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa Non modificato il rilascio di insulina euglicemizzanti piuttosto che ipoglicemizzanti Riduzione glicemia a digiuno: mg/dl Riduzione HbA1c: %

145 145 AMPK: protein chinasi AMP dipendente ACC: Acetil CoA Carbossilasi SERPB-1: Sterol Regulating Element Binding Protein-1


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