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I vaccini anti-HPV Commissione vaccini SIAIP. Composizione vaccini HPV particelle simil-virali (“Virus-like Particles”, o VLP) + Adiuvanti.

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1 I vaccini anti-HPV Commissione vaccini SIAIP

2 Composizione vaccini HPV particelle simil-virali (“Virus-like Particles”, o VLP) + Adiuvanti

3 Vaccini preventivi contro l’HPV Gardasil (Merck) –Quadrivalente (16/18/6/11) –Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi) –Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) –Autorizzato per l’uso (FDA, EMEA), registrato in Italia Cervarix (GlaxoSmithKline) –Bivalente (tipi 16/18) –Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi) –Adiuvante: AS04 (idrossido di alluminio e MPL ® ) –Autorizzato per l’uso (EMEA), registrato in Italia

4 GARDASIL: INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione: 1.della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 2.delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 3.delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

5 GARDASIL: INDICAZIONI TERAPEUTICHE L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dell’immunogenicità di Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

6 Prevenzione: - della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN di grado 2 e 3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente al Papillomavirus umano (HPV) tipo 16 e L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia in donne di età tra i 15 e 25 anni in seguito alla vaccinazione con Cervarix e sulla immunogenicità del vaccino in bambine e donne di età tra i 10 e i 25 anni. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007 CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche

7 Studi condotti prima dell’autorizzazione al commercio Mirati a dimostrare: Efficacia clinica: ragazze e donne anni Immunogenicità : –Gardasil : ragazze e donne 9-26 anni –Cervarix : ragazze e donne 9-55 anni Sicurezza: ragazze e donne 9-26 anni I criteri di inclusione negli studi differiscono tra prodotti

8 Efficacia clinica Non è etico valutare l’efficacia sui carcinomi invasivi, visto che le lesioni pre- cancerose possono essere diagnosticate e trattate Le lesioni CIN2+ e gli adenocarcinomi in situ (AIS) sono considerati come un “proxy” adeguato per stimare l’efficacia clinica verso il cancro della cervice WHO, 2007

9 N. protocollo; fase dello studio 005: Fase II 013: Fase III (Future I) 007: Fase II 015 :Fase III (Future II) DisegnoStudi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo Principali esiti valutati negli studi di fase III Lesioni esterne anogenitali (condilomi), lesioni intraepiteliali di grado 1-3, o adenocarcinoma in situ o cancro anogenitali, correlate a HPV 6,11,16,18 Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino quadrivalente Gruppo placebo: tre dosi di placebo-contenente il solo adiuvante Soggetti donne età 16-26anni Gruppo vaccino n= Gruppo placebo n= Durata media follow up studi di fase III 3 anni dalla prima dose Gardasil: sintesi degli studi clinici di efficacia

10 Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia Esiti considerati: lesioni CIN2/3, Adenocarcinoma in situ (AIS) o cancro del collo dell’utero da HPV 16 o 18 Follow up: 1 e 6 mesi dopo la terza dose; successivamente con cadenza annuale (cioè 2, 3 e 4 anni dopo la prima dose) Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

11 Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia 3 dosi entro 1 anno dall’arruolamento Ricerca DNA HPV (PCR) e ricerca anticorpale HPV 16/18 negativa all’arruolamento Ricerca DNA HPV (PCR) negativa fino ad 1 mese dopo la terza dose assenza di violazioni maggiori dal protocollo (ad es. terapia immunosoppressiva) Efficacia misurata a partire da un mese dopo la terza dose 1. Popolazione Per Protocollo (PPE; 87% delle donne partecipanti): Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

12 2. Popolazione suscettibile non ristretta (95% del totale) Somministrazione di almeno 1 dose negative per PCR e ricerca anticorpale HPV 16/18 all’arruolamento Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

13 3. Intention to treat population (ITT, tutte le partecipanti) Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino Tutte le donne inizialmente randomizzate, incluse quelle con infezione da HPV 16/ 18 all’arruolamento Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose Efficacia valutata anche per le lesioni di alto grado causate da tipi di HPV non contenuti nel vaccino. Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

14 GARDASIL; Studio FUTURE II - Popolazioni analizzate e risultati Popola- zione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE1* (5.305) 42 (5.260) 98% (86-100) Suscettibile non ristretta 3 (5.865) 62 (5.863) 95% (85-99) ITT83 (6.087) 148 (6.080) 44% (26-58) *HPV 52 all’arruolamento ed in altri 5 prelievi durante il follow up ed il trattamento; HPV 16 isolato in un solo prelievo durante il follow up Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

15 PopolazioneGruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE1 (8.579) 85 (8.550) 99% (93-100) Suscettibile non ristretta 3 (9.729) 121 (9.737) 98% (93-100) ITT142 (10.291) 255 (10.292) 44% (31-55) ITT, tutti i casi da qualunque HPV 394 (10.291) 483 (10.292) 18% (7-29) GARDASIL; Analisi dei 4 studi combinati - Popolazioni analizzate e risultati Fonte: Future II study group, Lancet; 2007

16 N. protocollo; fase dello studio 001: Fase II 007: Follow up dello Studio : Fase III DisegnoStudi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati Principali esiti considerati negli studi di fase III Lesioni intraepiteliali cervicali di grado 1-3, o cancro cervicale, correlate a HPV Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Studio 008: Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino bivalente Gruppo controllo: tre dosi di vaccino anti epatite A SoggettiStudio 008: donne età anni Gruppo vaccino n= Gruppo controllo n= Durata media follow up Studio 007: 6,4 anni dopo la prima dose Studio 008: 15 mesi dopo la prima dose Cervarix: sintesi degli studi clinici di efficacia

17 Popolazione: Donne tra 15 e 25 anni di età negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale vaccinate con almeno una dose. Follow up: 6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose Cervarix; Studio 008: Valutazione di efficacia Fonte: Lancet, Paavonen 2007

18 Pre-specificata: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18 Post-hoc: Ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV. Attribuzione della lesione CIN 2+ al tipo di HPV che era già presente nei prelievi precedenti la diagnosi. Cervarix; studio 008: analisi di efficacia Fonte: Lancet, Paavonen 2007

19 AnalisiGruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) Pre- specificata 2 (7.788) 21 (7.838) 90% (53-99) Post hoc0 (7.788) 20 (7.838) 100% (74-100) CERVARIX; Studio 008: Valutazione di efficacia Esiti primari: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18 da Paavonen, Lancet 2007

20 Esiti valutatiGruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) CIN 2+ da HPV 16/18 0 (481) 5 (470) 100% (-8-100) CIN 2+ da qualunque HPV 3 (481) 9 (470) 67% (-31-94) CERVARIX; Studio : Valutazione di efficacia fino a 4,5 anni di follow-up da Harper, Lancet 2006

21 Immunogenicità La base principale della protezione verso l’infezione sono gli anticorpi neutralizzanti, tipo- specifici. Non è stato identificato un livello minimo anticorpale associabile alla protezione per (correlato sierologico di protezione). Le metodiche di misurazione degli anticorpi non sono standardizzate. Gli studi condotti per I due prodotti hanno utilizzato metodiche diverse (Gardasil: cLIA; Cervarix: ELISA)

22 HPV 6HPV 11HPV 16HPV 18 Donne, anni 100% 99,1% Ragazze, anni 100% Ragazzi, anni 100% 99,7% Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11, 16, 18 al settimo mese dall’arruolamento Fonte: Block et al, Pediatrics 2007

23 Gardasil: Medie Geometriche anticorpali dopo terza dose, per tipo di HPV e anno di età Fonte: Giuliano et al. J Infect Dis 2007

24 Cervarix: Persistenza dei titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose mese 0Mese 7mese 12mese 18[M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53] 0% 17% 0% 12% 11% 12% 10% 6% 100% 99% 99.7% 100% Vaccino HPV-16 IgG Placebo IgG % sieropositivi log (ELU/ml) Mese di follow up HPV-001HPV-007 HPV-16 Fonte: Harper et al. Lancet 2006

25 100% 99% 99.7% 100% 10% mese 0mese 7mese 12mese 18[M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53] log (ELU/ml) Mese di follow up HPV-001HPV-007 0%0% 17% 0% 9% 13% 16% 12% 7% Vaccino HPV-18 IgG Placebo IgG % sieropositivi Cervarix: persistenza dei titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose HPV-18 Fonte: Harper et al. Lancet 2006

26 Memoria immunitaria dopo vaccinazione Gruppo Gardasil (Popolazione per protocollo) Gruppo Placebo (Popolazione per protocollo) Persone sieropositive/PCR negative per HPV all’arruolamento (pregressa infezione naturale) GMT HPV 16 Fonte: Olsson et al, Vaccine 2007 Mesi dalla prima vaccinazione GMT HPV 18

27 Differenza di rischio (95% CI) Placebo N (%) Vaccino N (%) GARDASIL FUTURE II. EVENTI AVVERSI (84.4) 372 (83.0) 275 (61.4) (0.7) 3 (<0.1) (77.9) 339 (75.8) 268 (60.0) (0.9) 2 (<0.1) 6.5 ( ) 7.2 ( ) 1.4 (-5-7.8) -0.1 ( ) 0 ( ) Eventi avversi entro 15 giorni n. donne vaccinate con ≥1 dose n. donne con follow-up completo Soggetti con ≥1 evento (%) Reazioni locali Dolore Eventi avversi sistemici Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti Qualunque evento grave Evento grave al sito di iniezione Fonte: Future II, NEJM; May 2007

28 Placebo N (%) Vaccino N (%) CERVARIX STUDIO 008. EVENTI AVVERSI (90.5) 1348 (43.8) 381 (12.4) (3.5) 9 (0.1) 143 (1.5) 31 (0.3) (78.0) 851 (27.6) 337 (10.9) (3.5) 6 (0.1) 154 (1.7) 26 (0.3) Eventi avversi entro 7 giorni n. donne con follow-up completo Dolore Rossore Febbre Eventi avversi gravi, durante l’intero studio Qualunque evento grave Evento grave vaccino-correlato Esordio malattie croniche Esordio malattie autoimmuni Fonte: Paavonen et al, Lancet 2007

29 USO DEI VACCINI HPV IN GRAVIDANZA Non essendo stati effettuati studi specifici sui vaccini HPV in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato. Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite insorte accidentalmente durante gli studi clinici sovrapponibile nelle vaccinate e nel gruppo placebo, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza Fonte: MMWR, March 2007

30 ALCUNE INFORMAZIONI DI RILIEVO I vaccini anti-HPV non hanno effetto terapeutico, né modificano in alcun modo la storia naturale di una infezione pre-esistente* La presenza di infezione da HPV non modifica la frequenza di eventi avversi a vaccino Né il pap-test, né il test per la ricerca del HPV DNA sono pre-requisiti per l’esecuzione della vaccinazione Non vi sono dati circa l’impiego in soggetti con una risposta immunitaria ridotta Il pap-test deve essere regolarmente eseguito Da: * Hildesheim et al, Lancet 2007

31 Conclusioni sulle evidenze disponibili ad oggi relative ai vaccini HPV Immunogenicità Elevata immunogenicità con tassi di siero-conversione >98% per tutti i tipi di HPV target Efficacia Elevata efficacia nel prevenire le lesioni CIN2+, nelle persone senza evidenza di pregressa infezione Sicurezza Buon profilo di sicurezza su oltre soggetti vaccinati nell’ambito dei programmi di sviluppo clinico di ciascun vaccino

32 I rischi da evitare False attese sugli effetti del vaccino Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse Minore adesione allo screening mediante Pap-test

33 Gap conoscitivi bisognosi di ricerca post-marketing Efficacia a lungo termine Pressione selettiva Cross-protezione Efficacia nei maschi


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