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Copyright © 2006 Zanichelli editore Capitolo 11 Il controllo dell’espressione genica.

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Presentazione sul tema: "Copyright © 2006 Zanichelli editore Capitolo 11 Il controllo dell’espressione genica."— Transcript della presentazione:

1 Copyright © 2006 Zanichelli editore Capitolo 11 Il controllo dell’espressione genica

2 Copyright © 2006 Zanichelli editore 11.1 Le proteine che interagiscono con il DNA attivano e disattivano i geni dei procarioti in risposta ai cambiamenti ambientali I primi risultati nel campo del controllo genico furono ottenuti grazie a esperimenti condotti sul batterio Escherichia coli. La regolazione genica nei procarioti e negli eucarioti Figura 11.1A Colorizzata SEM 7000 

3 Copyright © 2006 Zanichelli editore L’operone del lattosio Spesso, nei procarioti, i geni con funzioni interconnesse sono aggregati in strutture chiamate operoni. Il vantaggio principale che deriva dal raggruppare i geni in operoni è che l’espressione di questi geni può essere facilmente coordinata.

4 Copyright © 2006 Zanichelli editore DNA mRNA DNA Proteina mRNA Proteina Lattosio Promotore Operatore Geni per metabolizzare il lattosio Repressore attivo L’RNA-polimerasi non può attaccarsi al promotore L’RNA-polimerasi si lega al promotore Repressore inattivo Enzimi per l’utilizzo del lattosio OPERONE Operone del lattosio disattivato (lattosio assente) Operone del lattosio attivato (il repressore è disattivato dal lattosio) Gene regolatore Figure 11.1B,C Proteine di regolazione si legano a sequenze di controllo nel DNA e attivano o disattivano gli operoni in risposta a cambiamenti ambientali.

5 Copyright © 2006 Zanichelli editore Altri tipi di operone L’operone trp è simile all’operone del lattosio (operone lac) ma funziona in modo un po’ differente. Questo operone controlla la sintesi degli enzimi per la produzione del triptofano. Promotore DNA Repressore attivo Repressore inattivo Lattosio Repressore attivo Triptofano Repressore inattivo Operone lac Operone trp Operatore Geni Figura 11.1D

6 Copyright © 2006 Zanichelli editore 11.2 Il processo di differenziamento dà origine a una grande varietà di cellule specializzate La regolazione dell’espressione genica negli organismi eucariotici, soprattutto nei pluricellulari, è più complicata che nei batteri. Durante le ripetute divisioni cellulari che portano uno zigote a diventare un organismo pluricellulare adulto, le singole cellule vanno incontro al differenziamento e diventano cellule specializzate nella struttura e nelle funzioni.

7 Copyright © 2006 Zanichelli editore Differenti tipi di cellule umane producono differenti tipi di proteine a seconda delle combinazioni di geni che sono attivi in ciascuna di esse. A seconda dei geni attivi, ciascuna cellula assume una specifica struttura e funzione. Cellule muscolariCellule del pancreasCellule del sangue Figura 11.2

8 Copyright © 2006 Zanichelli editore Radice di una pianta di carota Cellule radicali coltivate in una soluzione nutritiva Le cellule si dividono nel terreno di coltura GermoglioPianta adulta Singola cellula Figura Le cellule differenziate possono conservare tutto il loro potenziale genetico Le cellule differenziate esprimono solo una piccola percentuale dei loro geni.

9 Copyright © 2006 Zanichelli editore 11.4 Il modo in cui il DNA si ripiega all’interno dei cromosomi eucariotici contribuisce a regolare l’espressione genica Un nucleosoma è formato da un filamento di DNA avvolto attorno a un nucleo proteico centrale costituito da otto istoni.

10 Copyright © 2006 Zanichelli editore Spiralizzazione del DNA in un cromosoma eucariotico: Doppia elica di DNA (2 nm di diametro) Istoni Linker «Perle di una collana» Nucleosoma (10 nm di diametro) Fibra elicoidale compatta (30 nm di diametro) Superavvolgimento (300 nm di diametro) Cromosoma in metafase 700 nm TEM Figura 11.4

11 Copyright © 2006 Zanichelli editore Questa fibra elicoidale compatta si avvolge e ripiega ulteriormente. Presumibilmente, la spiralizzazione del DNA impedisce l’espressione dei geni in quanto non consente all’enzima RNA-polimerasi (e ad altre proteine che contribuiscono alla trascrizione) di prendere contatto con il DNA.

12 Copyright © 2006 Zanichelli editore 11.5 Nelle femmine dei mammiferi uno dei due cromosomi X è disattivato in tutte le cellule Nelle femmine dei mammiferi uno dei due cromosomi X si presenta fortemente condensato in tutte le cellule somatiche e quasi del tutto inattivo (disattivazione del cromosoma X). Embrione Cromosomi X Allele per il pelo arancione Allele per il pelo nero Divisione cellulare e inattivazione casuale del cromosoma X Due cellule nella popolazione adulta X attivo X inattivo X attivo Pelo arancione Pelo nero Figura 11.5

13 Copyright © 2006 Zanichelli editore 11.6 Negli eucarioti la trascrizione è controllata da complessi aggregati di proteine Come i procarioti, anche gli eucarioti utilizzano proteine di regolazione che, legandosi al DNA, attivano o disattivano la trascrizione. I meccanismi di controllo comprendono proteine che si legano a segmenti specifici del DNA (con sistemi più complessi di quelli dei procarioti).

14 Copyright © 2006 Zanichelli editore I fattori di trascrizione Alcune proteine di regolazione, chiamate fattori di trascrizione, favoriscono l’inizio della trascrizione. Intensificatori Promotore Gene DNA Induttori Altre proteine Fattori di trascrizione RNA-polimerasi Ripiegamento del DNA Trascrizione Figura 11.6

15 Copyright © 2006 Zanichelli editore La coordinazione dell’espressione genica negli eucarioti Negli eucarioti la coordinazione dell’espressione genica sembra dipendere dalla presenza di una specifica sequenza enhancer (o di diversi enhancer) in ogni gene che fa parte dello stesso «gruppo di lavoro». Diverse copie di fattori di trascrizione che riconoscono queste sequenze di DNA si legano a esse promuovendo la trascrizione simultanea dei geni.

16 Copyright © 2006 Zanichelli editore 11.7 L’RNA eucariotico può essere modificato in vari modi Completata la trascrizione, i segmenti non codificanti (introni) vengono rimossi grazie al processo di splicing. In alcuni casi la cellula svolge lo splicing in maniera differente e genera diverse molecole di mRNA a partire dallo stesso trascritto di RNA. DNA Trascritto di RNA mRNA Esone oppure Splicing dell’RNA Figura 11.7

17 Copyright © 2006 Zanichelli editore 11.8 Anche la traduzione e le ultime fasi dell’espressione genica sono soggette a regolazione Dopo che l’RNA è stato modificato e trasferito dal nucleo al citoplasma, avvengono altre forme di controllo dell’espressione genica: demolizione più o meno rapida dell’mRNA; attivazione della traduzione; modificazione dei polipeptidi tradotti; demolizione delle proteine.

18 Copyright © 2006 Zanichelli editore La degradazione dell’mRNA Le molecole di mRNA non sono eterne: nel citoplasma si trovano, infatti, degli enzimi che hanno il compito di degradarle. Il tempo di sopravvivenza delle molecole di mRNA è un fattore importante che regola la quantità di proteine assemblate dalla cellula.

19 Copyright © 2006 Zanichelli editore L’innesco della traduzione Anche il processo di traduzione dell’mRNA in polipeptidi offre una possibilità di regolazione genica. Tra le molecole coinvolte nella traduzione vi sono numerose proteine che hanno la funzione di regolare l’inizio della sintesi proteica.

20 Copyright © 2006 Zanichelli editore L’attivazione delle proteine I polipeptidi che si formano dopo la traduzione non sempre sono già pronti ad agire: spesso devono essere modificati per diventare funzionali. Ripiegamento del polipeptide e formazione dei legami S—S Taglio SH S S S S S S S S S S S S Polipeptide iniziale (inattivo) Polipeptide ripiegato (inattivo) Insulina (ormone attivo) SH Figura 11.8

21 Copyright © 2006 Zanichelli editore La demolizione delle proteine Un altro meccanismo di controllo che opera dopo la traduzione è la demolizione selettiva delle proteine. Alcune proteine che controllano il tasso metabolico delle cellule vengono demolite in pochi minuti o in poche ore.

22 Copyright © 2006 Zanichelli editore 11.9 Una visione d’insieme dell’espressione genica negli eucarioti I molteplici meccanismi che controllano l’espressione genica sono analoghi alle valvole di controllo delle tubazioni. Figura 11.9

23 Copyright © 2006 Zanichelli editore Gli animali possono essere clonati tramite trasferimento nucleare La clonazione degli animali Rimozione del nucleo dalla cellula uovo Inclusione del nucleo di una cellula somatica del donatore adulto Accrescimento in coltura per produrre una blastocisti Impianto della blastocisti in una madre surrogata Cellule staminali embrionali si sviluppano dalla blastocisti e crescono in coltura Formazione di cellule specializzate a partire dalle cellule staminali (clonazione terapeutica) Nascita di un clone del donatore (clonazione riproduttiva) Cellula del donatore Nucleo della cellula del donatore Figura 11.10

24 Copyright © 2006 Zanichelli editore Figura 11.11A La clonazione terapeutica può produrre cellule staminali che hanno grandi potenzialità mediche La clonazione riproduttiva dei mammiferi è utile per la ricerca, l’agricoltura e la medicina. COLLEGAMENTI L’uso di cellule staminali embrionali è però correlato a problemi di natura tecnica e di ordine etico, connessi all’utilizzo di embrioni umani.

25 Copyright © 2006 Zanichelli editore Le cellule staminali adulte sono cellule indifferenziate presenti in molti tessuti adulti che sostituiscono le cellule che non sono in grado di dividersi. Anche le cellule staminali adulte possono crescere in coltura e dare origine a cellule differenziate. Cellule staminali adulte nel midollo osseo Colture di cellule staminali embrionali Diverse condizioni di coltura Cellule muscolari del cuore Diversi tipi di cellule differenziate Cellule nervose Cellule ematiche Figura 11.11B

26 Copyright © 2006 Zanichelli editore Contrariamente alle cellule embrionali staminali, le cellule staminali adulte si trovano già sulla strada del differenziamento ed è molto più difficile isolarle e coltivarle in laboratorio. Normalmente le cellule staminali adulte danno origine solo a un gruppo limitato di tipi di cellule. Un terzo modo per ottenere cellule staminali è quello di prelevarle dal sangue del cordone ombelicale o dalla placenta al momento del parto.

27 Copyright © 2006 Zanichelli editore Le reazioni in sequenza dell’espressione genica e la comunicazione cellulare dirigono lo sviluppo di un animale Le prime intuizioni sulle relazioni esistenti tra espressione genica e sviluppo embrionale scaturirono studiando i mutanti dei moscerini della frutta (Drosophila melanogaster). Il controllo genetico dello sviluppo embrionale Occhio Antenna Zampa SEM 50  Capo di un moscerino della frutta normale Capo di un moscerino della frutta mutante Figura 11.12A

28 Copyright © 2006 Zanichelli editore Un gradiente di espressione genica controlla lo sviluppo del moscerino della frutta a partire dalla cellula uovo fecondata: Figura 11.12B

29 Copyright © 2006 Zanichelli editore Un gene omeotico (detto anche omeogene) è il gene di controllo principale che regola una serie di altri geni adibiti allo sviluppo del piano strutturale di un organismo. Un gruppo di geni omeotici dei moscerini della frutta ordina alle cellule dei segmenti del capo e del torace (la parte centrale del corpo) di formare rispettivamente le antenne e le zampe.

30 Copyright © 2006 Zanichelli editore Sequenze di trasduzione del segnale trasformano i messaggi ricevuti dalla membrana plasmatica in reazioni di risposta all’interno della cellula Uno dei fattori più importanti nello sviluppo di un organismo è la comunicazione tra cellule, un meccanismo con cui certe proteine o altri tipi di molecole portano i messaggi dalle cellule che li trasmettono alle cellule (bersaglio) che li ricevono. Questo consente di coordinare meglio le attività cellulari in un organismo adulto.

31 Copyright © 2006 Zanichelli editore Cellula che trasmette il segnale Molecola segnale Recettore proteico Membrana plasmatica Cellula bersaglio Ripetitori proteici Fattore di trascrizione (attivato) Trascrizione Nucleo DNA mRNA Nuova proteina Traduzione Figura Una sequenza di trasduzione del segnale trasforma un segnale che arriva sulla membrana di una cellula bersaglio in una risposta specifica all’interno della cellula.

32 Copyright © 2006 Zanichelli editore I geni che sono alla base dello sviluppo sono molto antichi I geni omeotici del moscerino della frutta contengono sequenze di nucleotidi, chiamate homeobox, che sono molto simili in molti tipi di organismi eucarioti. Cromosoma del moscerino Cromosomi del topo Embrione di moscerino (10 ore) Embrione di topo (12 ore) Moscerino adulto Topo adulto Figura 11.14

33 Copyright © 2006 Zanichelli editore Il cancro si può scatenare a causa di mutazioni di geni che controllano la divisione cellulare Le cellule tumorali, che si dividono in modo incontrollato, derivano da mutazioni in geni codificanti per proteine che influiscono sul ciclo cellulare. Le cellule possono diventare cancerose se il loro ciclo è alterato a causa dell’espressione di oncogèni di origine virale o dovuti a mutazioni causate da agenti cancerogeni. Le basi genetiche del cancro

34 Copyright © 2006 Zanichelli editore I proto-oncogèni I proto-oncogèni sono geni che possono essere trasformati in ocogèni da una mutazione nel DNA. I proto-oncogèni codificano per i fattori di crescita (le proteine che stimolano la divisione cellulare) e per altre proteine che li regolano. DNA del Proto-oncogène Mutazione all’interno del gene Copie multiple del gene Il gene si è spostato verso un nuovo locus del DNA e viene regolato da nuovi geni di controllo Oncogène Nuovo promotore Proteina iperattiva in quantità normale Proteina normale in eccesso Proteina normale in eccesso Figura 11.15A

35 Copyright © 2006 Zanichelli editore Gli oncosoppressori Il cancro può essere indotto anche da alterazioni dei geni (detti oncosoppressori) i cui prodotti inibiscono la divisione cellulare. Gene oncosoppressore Gene oncosoppressore mutato Proteina normale Divisione cellulare controllata Proteina alterata Divisione cellulare incontrollata Figura 11.15B

36 Copyright © 2006 Zanichelli editore Le proteine codificate dagli oncogeni e gli oncosoppressori alterati interferiscono con le normali sequenze di trasduzione del segnale I prodotti normali degli oncogèni e dei geni soppressori sono proteine coinvolte nelle sequenze di trasduzione del segnale.

37 Copyright © 2006 Zanichelli editore Le proteine degli oncogèni possono stimolare la sequenza di trasduzione del segnale: Figura 11.16A Fattore di crescita Cellula bersaglio Recettore Ripetitore proteico iperattivo Prodotto normale del gene ras Ripetitori proteici Fattore di trascrizione (attivato) DNA Nucleo Trascrizione Traduzione Proteina che stimola la divisione cellulare (prodotto da un oncogène) invia i segnali autonomamente

38 Copyright © 2006 Zanichelli editore Le proteine degli oncosoppressori possono inibire la sequenza di trasduzione del segnale: Fattore che inibisce la crescita Recettore Fattore di trascrizione non funzionante Ripetitori proteici Fattore di trascrizione (attivato) Trascrizione Traduzione Proteina che inibisce la divisione cellulare Assenza delle proteine (divisione cellulare non inibita) Prodotto normale del gene p53 (prodotto dal gene oncosoppressore p53) non può attivare la trascrizione. Figura 11.16B

39 Copyright © 2006 Zanichelli editore Lo sviluppo del cancro ha origine da mutazioni genetiche multiple Perché si abbia un completo sviluppo del cancro, è necessario che si verifichi più di una mutazione nelle cellule somatiche.

40 Copyright © 2006 Zanichelli editore Parete del colon Modificazioni nella cellula: Modificazioni nel DNA: 1 Aumento delle divisioni cellulari Oncogène attivato 2 Crescita del polipo Gene oncosoppressore inattivato 3 Sviluppo del tumore maligno (carcinoma) Secondo gene oncosoppressore inattivato Figura 11.17A Lo sviluppo di un cancro del colon in grado di produrre metastasi (cioè di diffondersi oltre il sito di origine) è un processo graduale:

41 Copyright © 2006 Zanichelli editore Cromosomi mutazione mutazioni Cellula normale Cellula maligna Figura 11.17B Le mutazioni che conducono all’insorgenza di un tumore possono accumularsi in una linea di cellule somatiche:

42 Copyright © 2006 Zanichelli editore Evitare l’esposizione agli agenti cancerogeni può ridurre il rischio del cancro Gli agenti che causano il cancro, cioè i fattori che alterano il DNA e rendono una cellula cancerosa, sono detti cancerogeni. Evitare l’esposizione agli agenti cancerogeni e scegliere altri stili di vita può aiutare a ridurre il rischio di cancro. COLLEGAMENTI

43 Copyright © 2006 Zanichelli editore Fattori di rischio del cancro nei paesi sviluppati: Tabella 11.18


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