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Patologia cellulare. Cause di danno Virchow (il padre della patologia moderna) nell’800: tutte le forme di danno di organo, cominciano con alterazioni.

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Presentazione sul tema: "Patologia cellulare. Cause di danno Virchow (il padre della patologia moderna) nell’800: tutte le forme di danno di organo, cominciano con alterazioni."— Transcript della presentazione:

1 Patologia cellulare

2 Cause di danno Virchow (il padre della patologia moderna) nell’800: tutte le forme di danno di organo, cominciano con alterazioni molecolari o strutturali all’interno della cellula danno = lesione Cause di stimoli patologici: Tipoesempi GeneticoDifetti genetici, difetti cromosomici NutrizionaleDeficienze o eccessi di sostanze nutritive (ferro, vitamine) ImmunologicoDanni causati dal sistema immunitario (auto-immunità) EndocrinoAttività ormonale carente o eccessiva Agenti fisiciTraumi meccanici, danno termico, radiazioni Agenti chimiciAgenti chimici tossici (metalli pesanti, solventi, farmaci) Agenti infettiviInfezioni da virus, batteri, altri parassiti Anossia (ipossia) Secondaria ad alterazioni della funzione respiratoria/circolatoria

3 Fondamentale: Ipossia  Ischemia Ipossia/anossia: scarsità/assenza ossigeno. La causa principale (più che l’assenza di ossigeno nell’aria) è l’insufficienza cardio-respiratoria. La cellula può comunque fare la glicolisi anaerobia. Ischemia: perdita di apporto di sangue arterioso o ostacolo al deflusso venoso in un tessuto. Durante l’ischemia manca sia ossigeno sia metaboliti (compreso il glucosio) per cui non è possibile fare la glicolisi anaerobia. Quindi: l’ischemia è una causa di danno più grave dell’ipossia

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5 Tipi di risposta ad uno stimolo/danno La cellula svolge le sue funzioni seguendo un programma genetico modulato dagli stimoli che la circondano in una condizione di normale omeostasi. Quando uno stimolo arriva a perturbare questo equilibrio, la cellula può rispondere in diversi modi; Adattamento (atrofia, ipertrofia, iperplasia, metaplasia); Danno reversibile, se lo stimolo non è troppo intenso o di durata troppo lunga; Danno irreversibile seguito da morte cellulare (apoptosi, necrosi) (Depositi intracellulari; calcificazioni patologiche, invecchiamento cellulare). Queste risposte della cellula ad uno stimolo possono avvenire singolarmente o essere fasi successive della risposta della cellula.

6 Il danno e la risposta cellulare La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua durata e dalla sua gravità (breve ischemia può essere reversibile; ischemia prolungata può dare morte immediata o danno irreversibile); Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e dall’adattabilità della cellula danneggiata (ipossia muscolo sheletrico è tollerata; lo stesso non si può dire per la muscolature striata del cuore).

7 Sono stati individuati 4 sistemi intracellulari particolarmente vulnerabili: integrità delle membrane cellulari; respirazione aerobia; sintesi proteica; integrità dell’apparato genetico; le componenti biochimiche e strutturali della cellula sono così strettamente correlate che, indipendentemente dal preciso punto di attacco, il danno in una sede porta ad un ampio spettro di effetti secondari (blocco respirazione>  ATP>ingresso acqua etc); le alterazioni biochimiche precedono le modificazioni morfologiche del danno cellulare (morte del miocardio evidente al MO solo dopo ore sebbene il danno irreversibile si verifichi dopo min), Meccanismo di azione del danno

8 Per alcuni agenti dannosi i siti biochimici di attacco sono ben definiti (tossine batteriche, cianuro inibisce la citocromo ossidasi) ma in generale le cause precise che portano a morte cellulare non sono conosciute. In generale si può dire che la glicolisi, il ciclo dell’acido citrico e la fosforilazione ossidativa sono particolarmente vulnerabili. Indipendentemente dall’agente scatenante le maggiori cause di morte sono: A.deplezione di ATP (prodotto dalla fosforilazione ossidativa e dalla glicolisi) e la diminuita sintesi di ATP sono conseguenze comuni del danno ischemico e tossico; B.ossigeno e radicali liberi derivati dall’ossigeno; questi si formano durante la riduzione dell’ossigeno molecolare ad acqua; C.calcio intracellulare e perdita dell’omeostasi del calcio (intra < 0,1  M; extra 1,3 mM). Mantenuto soprattutto all’interno dei mitocondri e reticolo endoplasmatico da ATPasi associate alla membrana. Interruzione di ATP o aumento non specifico della permiabiltà di membrana fanno aumentare Ca intracellulare. Qs attiva numerosi enzimi (fosfolipasi; proteasi, ATPasi, endonucleasi) D.Difetti della permeabilità di membrana E.Danno mitocondriale

9 1.Interruzione della disponibilità di ossigeno (mancanza O 2 nell’aria o ostruzione delle vie aeree); 2.Inibizione della ossigenazione nei polmoni (malattie respiratorie); 3.Inadeguato trasporto di ossigeno nell’apparato circolatorio (disordini circolatori, ischemia); 4. inibizione della respirazione cellulare (anemia; intossicazione da monossido di carbonio) Le maggiori cause di ipossia/anossia

10 Ruolo dell’ossigeno nel danno

11 Specie chimiche estremamente instabili, altamente reattive, con un singolo elettrone spaiato in un orbitale esterno. Si formano durante Idrolisi dell’acqua da parte delle radiazioni ionizzanti; Reazioni di ossido/riduzione nella normale fisiologia della cellula; Metabolismo di chimici esogeni (farmaci, CCl 4 ). Danno da radicali liberi

12 Formazione dei radicali liberi

13 Meccanismo di danno dei radicali liberi perossidazione dei lipidi di membrana; modificazioni ossidative delle proteine; lesioni del DNA. Danno da radicali liberi

14 Degradazione dei radicali liberi Degradazione dei radicali liberi: decadimento spontaneo; decadimento accelerato da sistemi enzimatici (catalasi: presente nei perossisomi e scompone il perossido di idrogeno ad ossigeno e acqua; superossido dismutasi (SOD): presente in molti tipi di cellule converte il superossido ad acqua ossigenata); antiossidanti (glutatione, vitamine liposolubili A ed E, o idrosolubili C/acido ascorbico); proteine che trasportano o depostano –sequestrano- Fe e Cu: transferrina, ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina).

15 Degradazione dei radicali liberi da parte degli “spazzini”

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17 Stress ossidativo e invecchiamento è noto che una relativa iponutrizione (non malnutrizione) allunga la vita del 50% nell’animale da esperimento-topo- e sembra anche nell’uomo.

18 Meccanismo di azione del danno da aumento del calcio

19 Meccanismo di azione del danno ischemico ed ipossico

20 Risposta della cellula al danno

21 La necrosi: morfologia della cellula Definizione: Modificazioni morfologiche che seguono la morte cellulare in un tessuto vivente. L’aspetto morfologico della necrosi è il risultato di due processi che agiscono insieme: La digestione enzimatica delle proteine: Autolisi (gli enzimi litici derivano dai lisosomi della stessa cellula) Eterolisi (gli enzimi litici derivano dai lisosomi dei leucociti sopraggiunti); La denaturazione delle proteine; Altre caratteristiche sono: Aumento eosnofilia (perdita basofilia dovuta ad RNA); Cambiamenti nucleari: Cariolisi (il nucleo si dissolve, perdita della basofilia del nucleo); Picnosi (riduzione delle dimensioni del nucleo e aumento basofilia) Carioressi (il nucleo risulta frammentato in particelle)

22 Una volta che le singole cellule sono andate incontro alle alterazioni suddette, l’insieme delle cellule necrotiche può assumere diversi aspetti morfologici: Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto) Prevale la denaturazione delle proteine; Preservazione dei contorni cellulari per giorni; Caratteristica della morte ipossica (miocardio); Necrosi caseosa (il tessuto ha una consistenza soffice, che ricorda il formaggio) Tipica del tubercolo Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido) Predomina la digestione enzimatica; Perdita dei contorni cellulari; Caratteristica del cervello. La necrosi: morfologia del tessuto

23 Caratteristiche della necrosi

24 Caratteristiche dell’apoptosi

25 Esempi di apoptosi Membrane interdigitali del feto; Sviluppo connessioni neuronali; Ricambio cellulare dei villi intestinali; Rimozione cellule ematopoietiche vecchie Delezione linfociti T autoreattivi nel timo

26 Eventi caratteristici dell’apoptosi

27 Caratteristiche biochimiche dell’apoptosi Si tratta di un processo, che richiede espressione di geni specifici, finemente controllato dalla cellula (oncogeni e onco-soppressori) Taglio delle proteine; Formazione di legami crociati fra le proteine; Rottura del DNA (a livello internucleosomiale ad opera di endonucleasi); Ricognizione fagocitaria (fosfatidilserina).

28 Necrosi ed apoptosi a confronto


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