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Prof. Giuseppe Naso ONCOLOGIA MEDICA POLICLINICO UMBERTO I prof. Giuseppe Naso ONCOLOGIA MEDICA POLICLINICO UMBERTO I FULVESTRANT.

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1 prof. Giuseppe Naso ONCOLOGIA MEDICA POLICLINICO UMBERTO I prof. Giuseppe Naso ONCOLOGIA MEDICA POLICLINICO UMBERTO I FULVESTRANT

2 ER + ER –  ER - 

3 Androstenedione Testosterone Estrone Estradiolo ER + cells ER- cells Aromatase inhibitors Aromatase (Ovary, Fat, Liver, Breast) Tamoxifen Er-  Er- 

4 ER-  HER-2 PI3K RAS AKT (PKB) MAP ER PHOSPHORYLATION (SERINE 167-activation and ER indipendent pathway) Cellular proliferation Anti-apoptotic response PTEN APOPTOSYS

5 Androstenedione Testosterone Estrone Estradiolo ER + cells Aromatase inhibitors Aromatase (Ovary, Fat, Liver, Breast) Tamoxifen Er-  Er-  ? Tumor cell

6 ER AF1 AF2 ESTRADIOLO ERE ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE AF1 Meccanismo d’azione di Estradiolo e Tam a confronto Nella mammella 98% attività trascrizionale nella mammella 2% attività trascrizionale P stimola la trascrizione di PgR

7 AF-1 (in assenza di HER-2) Pgr Trascrizione

8 ER AF1 AF2 ESTRADIOLO ERE ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE ER TAMOXIFEN AF1 AF2 EREATTIVAZIONE PARZIALE DELLA TRASCRIZIONE (solo AF1) Meccanismo d’azione di Estradiolo e Tam a confronto Agonista Antagonista

9 EGF TGF  Amphiregulin  -cellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins  -cellulin Cysteine-rich domains Tyrosine kinase domain ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4 C-terminus The EGFR (ErbB) family and ligands

10

11 HER hierarchy

12 Bivalence of EGF-like ligands

13 HER2-promoted recycling of HER1 cbl

14 Relative potency of HER dimers

15 Tyrosine Kinase GRB2 SOS ras-GDPras-GTP raf MEK MAPK ATP forma inattivaForma attivata fos myc jun MAP La cascata delle chinasi della via ras

16 Tyrosine Kinase GRB2 SOS ras-GDPras-GTP raf MEK MAPK ATP forma inattivaForma attivata fos myc jun MAP La cascata delle chinasi della via ras AKT AF1 COREPRESSORE COATTIVATORE MAP ATP Hormone-dependent growth

17 AF-1 (in assenza di HER-2) Pgr Trascrizione AF-1 (in prezsenza di HER-2) Pgr Trascrizione

18 ER AF1 AF2 ESTRADIOLO ERE ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE ER AF1 AF2 BLOCCO COMPLETO DELLA TRASCRIZIONE Es A.I. FASLODEX

19 Chemical Structures Raloxifene HO S OH O O N OHEstradiol HO Tamoxifen O NMe 2 OH (CH 2 ) 9 SO(CH 2 ) 3 CF 2 CF 3 ‘Faslodex’(fulvestrant) HO 7

20 ONCO ER: Interazione con Fulvestrant La struttura di Fulvestrant è molto simile a quella dell’estradiolo ma con una catena laterale. Questa struttura è responsabile: dell’innovativo meccanismo d’azione di una più elevata affinità per il recettore rispetto al TAM. Quando Fulvestrant si lega al recettore questo cambia leggermente la sua conformazione, ma entrambi AF1 e AF2 rimangono inattivi ANTIESTROGENO SENZA ALCUN EFFETTO AGONISTA

21 ONCO ER: Interazione con Fulvestrant Dei pochi dimeri che si formano alcuni riescono a passare nel nucleo e a legarsi al DNA, ma non essendoci il reclutamento dei coattivatori, l’attività dell’RNA polimearsi 2 è completamente bloccata e di conseguenza nessun gene verrà trascritto. Viene accelerata la degradazione e quindi la perdita della maggior parte dei recettori. EFFETTO DOWN REGULATOR

22 ONCO SELETTIVITÀ LEGAME 3H- ESTRADIOLO/RE ESTRADIOLO VS FULVESTRANT VS TAM Concentrazione (nM) Percentuale di inibizione E2 Fulvestrant Tam

23 Adapted from: Osborne CK et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 746–750. Effects of Estrogen Withdrawal, Tamoxifen and ‘Faslodex’ (fulvestrant) on MCF-7 Tumour Growth

24 Adapted from: Osborne CK et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34: 89–95. Effect of ‘Faslodex’ (fulvestrant) on Tamoxifen-stimulated Tumour Growth Tamoxifen Tamoxifen + fulvestrant Fulvestrant Days Mean tumour volume (mm 3 )

25 Summary of Preclinical Data for ‘Faslodex’ (fulvestrant): The First of a New Type of Antitumour Agent Downregulates estrogen receptors in breast cancer cells No estrogenic activity Completely blocks estrogen action Greater efficacy than tamoxifen in breast cancer models Effective in tamoxifen-resistant breast cancer models

26 Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746. Post-treatment Mean ER H-scores NS = not significant p= Mean ± 1SEM p= NS p=0.024 p=0.026 Overall treatment effect p= Placebo (n=29) 50mg Fulvestrant (n=31) 125mg Fulvestrant (n=32) 250mg Fulvestrant (n=32) Tamoxifen (n=25)

27 Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746. Post-treatment Mean PgR H-scores NS = not significant NS p=0.003 p= p= Placebo (n=28) 50mg Fulvestrant (n=29) 125mg Fulvestrant (n=29) 250mg Fulvestrant (n=29) Tamoxifen (n=21) Mean ± 1SEM Overall treatment effect p=0.0001

28 Antitumour Effects of Single Doses of ‘Faslodex’ (fulvestrant) in Postmenopausal Patients with Primary Breast Cancer Post-treatment mean ER H-scoresp=0.0001p=0.024 Post-treatment mean PgR H-scoresp=0.0002p= Post-treatment mean Ki67 valuesp=0.0002NS Post-treatment mean apoptotic index valuesNSNS Fulvestrant 250mg vs placebo Fulvestrant 250mg vs tamoxifen Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746. NS = not significant

29 ‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase I Clinical Summary Phase I: Dose-dependent reduction in ER and PgR, greater than tamoxifen and reduction in Ki67 index Antiestrogenic and therapeutic effects demonstrated in breast cancer ER downregulation demonstrated in clinical tumour samples Robertson JFR et al. Breast 1997; 6; 186–189. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.

30 Potential Clinical Advantages of ‘Faslodex’ (fulvestrant) — Under Investigation in Ongoing Clinical Trial Programme Higher tumour response rate and/or longer duration of response Lack of cross-resistance with tamoxifen Lack of tumour flare No agonist activity on endometrium Lack of CNS effects related to estradiol antagonism Reduced risk of thromboembolic disease

31 ‘Faslodex’ (fulvestrant): Clinical Development Programme: Phase II

32 Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30. ‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II Study in Advanced Breast Cancer Monthly injection (250mg i.m.) Nineteen postmenopausal women Relapsed following previous response to tamoxifen for advanced breast cancer or >2 years’ adjuvant therapy

33 ‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II Results Clinical Efficacy — Response Rate n % Complete response (CR)00 Partial response (PR)737 Stable disease (SD)632 Progression631 Total19100 Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30. } 69 69% of patients achieved OR (= CR+PR) or SD  24 weeks

34 Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30. Howell A et al. Br J Cancer 1996; 74: 300–308. ‘Faslodex’ (fulvestrant): Summary of Tolerability from the Phase II Study No reports of hot flushes or vaginal dryness (n=19) No change in endometrial thickness in five patients assessed No apparent effect on prolactin, SHBG, cholesterol (HDL, LDL) or triglycerides Initial rise in LH/FSH — due to tamoxifen withdrawal? No deaths, withdrawals or drug-related serious AEs

35 ‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II Clinical Summary Antiestrogenic effects demonstrated in breast cancer Therapeutic effects demonstrated in advanced breast cancer Lack of cross-resistance with tamoxifen confirmed High response rates and long DoRs in tamoxifen failures (n=19) No major local or systemic safety issues in patients ER downregulation demonstrated in clinical breast tumour samples Median survival for fulvestrant-treated patients in second-line advanced breast cancer = 54 months 1 1. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.

36 Fulvestrant in postmenopausal women with tamoxifen-resistant advanced breast cancer Phase III Trials 0020 and 0021: prospective combined analysis

37 ONCO Fulvestrant: disegni dello studio Donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato precedentemente trattate con endocrinoterapia per carcinoma mammario precoce o avanzato Studio 0020: internazionale, randomizzato 1:1, aperto, a gruppi paralleli Studio 0021: nordamericano, randomizzato 1:1, in doppio cieco,, a gruppi paralleli Anastrozolo 1 mg in monosomministrazione orale giornaliera Studio 0020: (n=229) Studio 0021: (n=194) Fulvestrant 250 mg i.m. depot mensile Studio 0020: 1 x 5 ml (n=222) Studio 0021: 2 x 2,5 ml (n=206) Analisi combinata Studi 0020 e 0021: reclutamento tra maggio 1997 e agosto 1999

38 ONCO Time to progression (months) Proportion not progressed Fulvestrant 250 mg Anastrozolo 1 mg 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1, Median TTP:Fulvestrant5,5 months Anastrozolo 4,1 months Hazard Ratio (95%CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48 Robertson,Cancer, 2003 Tempo alla progressione: Studi EU – USA ANALISI COMBINATA

39 ONCO Fulvestrant vs Anastrozole durata della risposta (analisi combinata) Duration of Response (months) Durata Mediana: Fulvestrant16,7 months Anastrozole13,7 months Risposta Fulvestrant 250 mg Anastrozole 1 mg 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1, Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98:

40 ONCO Fulvestrant: analisi prospettica combinata. Miglior risposta obiettiva Risposta completa (CR) Risposta parziale (PR) Risposta obiettiva (CR+PR) 20(4,7)11(2,6) 62(14,5)59(13,9) 82(19,2)70(16,5)* Malattia stabile  24 settimane Beneficio clinico (CR+PR+SD  24 settimane) 104(24,3) 103(24,3) 186(43,5) 173(40,9) Numero di pazienti (%) Anastrozole (n=423) Fulvestrant (n=428) *Odds ratio (95,14% CI): 1,21 (0,84–1,74); p=0,31 Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229–238.

41 ONCO DURATA RISPOSTA OBIETTIVA IN BASE ALLA PRESENZA/ASSENZA DI METASTASI VISCERALI: STUDI EU - USA Mauriac, Eur J Cancer, 2003 (a) senza metastasi viscerali, (b) con metastasi viscerali (c) con metastasi solo viscerali (a) without visceral metastases

42 ONCO Vampate di calore 89 (21,0) 87 (20,6) 0,91 Disturbi gastrointestinali 196 (46,3) 185 (43,7) 0,53 Aumento di peso 4 (0,9) 7 (1,7) 0,35 Vaginiti 11 (2,6) 8 (1,9) 0,51 Eventi tromboembolici 15 (3,5) 17 (4,0) 0,68 Dolori articolari 23 (5,4) 45 (10,6) 0,0036 Infezioni tratto urinario 31 (7,3) 18 (4,3) 0,062 Numero di eventi avversi (%) Anastrozolo (n=423) Fulvestrant (n=423) p value TOLLERABILITÀ STUDI EU - USA

43 ONCO SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO: OPPORTUNITA’ TERAPEUTICHE

44 ONCO CB 20% 1 CB 43% 2 EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO PROGRESSIONE DA AI NON STEROIDEI AI ns Exemestane (n=105) Exemestane (n=30) CB = clinical benefit 1 Lønning PE et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2234– Carlini et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 171P

45 ONCO Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409 STUDIO DI FASE II DEL NORTH CENTRAL CANCER TREATMENT GROUP Donne con ca mammario in post menopausa con ER e/o PgR + Progressione da AI Criteri di eligibilità

46 ONCO CARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI Età mediana Precedente chemio. Solo adiuvante adiuvante + ABC solo ABC Precedente AI adiuvante ABC Precedente tamoxifen solo adiuvante adiuvante + ABC ABC n=77 n (%) (29–89) (27) (18) (14) (1) (99) (44) (4) (25) Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

47 ONCO Sopravvivenza mediana: 21 mesi –1-anno survival rate: 70.4% (95% CI 60.5–82.0) EFFICACIA PR SD  6 months CB rate 10% (13)* 15% (19) 32% Totale (n=77) * Durata mediana di 10 mesi (range 2-20 mesi) Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409 5% (24)* 6% (29) 52% AI (n=21) 5% (9)* 9% (16) 25% AI + tamoxifene (n=56) PRECEDENTE TRATTAMENTO

48 ONCO TOLLERABILITA’* Fatigue Vampate di calore Nausea Anoressia Artralgia Alopecia % n=76 * all NCI-CTC grado 1-3 Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

49 ONCO Donne con ca mammario in post menopausa che sono progredite dopo  12 settimane da AI Perey L et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236, abs 6048 STUDIO DI FASE II: GRUPPO SVIZZERO PER LA RICERCA CLINICA (SAKK) Criteri di elegibilità

50 ONCO Risposte parziali Malattia stabile  24 weeks Clinical benefit n (%) 1 (1) 18 (27) 28% n=67 7% dei pazienti sta ancora ricevendo fulvestrant (durata mediana del trattamento 9.3 mesi [6.7–39.8 mesi]) Perey L et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236, abs 6048 STUDIO DI FASE II: GRUPPO SVIZZERO PER LA RICERCA CLINICA (SAKK) EFFICACIA

51 ONCO Solo 1 paziente ha interrotto il trattamento (1.5%) a causa di eventi avversi Solo 2 pazienti (3.0%) hanno grado 3 : reazione al sito di iniezione (n=1), vampate di calore (n=1) Vampate di calore Fatigue Perdita di appetito Nausea n (%) 12 (17.9) 6 (9.0) 3 (4.5) 1 (1.5) n=67 Perey L et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236, abs 6048 STUDIO DI FASE II: GRUPPO SVIZZERO PER LA RICERCA CLINICA (SAKK) TOLLERABILITA’

52 ONCO CB 41% 1 CB 50% 2 FulvestrantFulvestrant AI ns (n=46) (n=46) AI ns (n=22) CB = clinical benefit 2 Howell A, Robertson J. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 173P. 1 Vergote I et al, Breast Cancer Res Treat 2003; 79: 207–211. EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO PROGRESSIONE DA FULVESTRANT

53 ONCO Fulvestrant è efficace nelle pazienti resistenti al tamoxifene Fulvestrant o Exemestane sono efficaci in pazienti che progrediscono da inibitori dell’aromatasi non steroidei Pazienti che rispondono a Fulvestrant risultano essere sensibili ad una successiva terapia endocrina CONCLUSIONE


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