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ALCANI CH 4 METANO CH 3 ClCLORURO DI METILE CH 2 Cl 2 CLORURO DI METILENE (DICLOROMETANO) CHCl 3 CLOROFORMIO CCl 4 TETRACLORURO DI CARBONIO.

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1 ALCANI CH 4 METANO CH 3 ClCLORURO DI METILE CH 2 Cl 2 CLORURO DI METILENE (DICLOROMETANO) CHCl 3 CLOROFORMIO CCl 4 TETRACLORURO DI CARBONIO

2 ALCANI CH 3 -CH 3 ETANO CH 2 Cl-CH 2 Cl1,2-DICLOROETANO CCl 3 -CH 3 1,1,1-TRICLOROETANO CHCl 2 -CHCl 2 TETRACLORETANO

3 ALCANI CH 3 -CH 2 -CH 3 PROPANO CH 2 Cl-CHCl-CH 3 1,2-DICLOROPROPANO

4 ALCHENI CH 2 = CH 2 ETILENE CH 2 = CHClCLORURO DI VINILE CHCl = CHCl1,2-DICLOROETILENE CCl 2 = CHClTRICLOROETILENE CCl 2 = CCl 2 TETRACLOROETILENE

5 ALCHENI CH 2 = CH - CH 3 PROPENE CHCl = CH - CH 2 Cl1,3-DICLOROPROPENE

6 ALCHENI BUTADIENE CH 2 = CH - CH = CH 2 ESACLORO-1:3-BUTADIENE CCl 2 = CCl - CCl = CCl 2

7 DICLOROMETANO USI INDUSTRIALI: 1. Sverniciante 2. Sgrassante 3. Denaturante dei cibi (p.e. decaffeinizzazione) 4. Manifatture plastiche

8 DICLOROMETANO METABOLISMO E’ metabolizzato per via ossidativa (cit. P-450 2E1) a formaldeide e acido formico, ma, in particolare a CO.

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10 DICLOROMETANO TOSSICITA’ La tossicità è in relazione alla sua biotrasformazione a CO (emivita COHb circa 16 ore). Nell’animale da esperimento sono stati evidenziati effetti cancerogeni a carico del fegato e del polmone (topo) e della mammella (ratti).

11 DICLOROMETANO MONITORAGGIO BIOLOGICO diclorometano nel sangue (2 ore dopo inizio turno) valutazione tedesca: sangueambiente 0,1 mg/L10 ppm 0,2 mg/L20 ppm 0,5 mg/L50 ppm 1,0 mg/L100 ppm valori di riferimento:<0,2 µg/L

12 DICLOROMETANO MONITORAGGIO BIOLOGICO COHb (fine turno) sono riportati valori di COHb del 5% per esposizioni a 50 ppm. Valori di riferimento:non fumatori<0,85% fumatori<4,58%

13 DICLOROMETANO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) diclorometano urinario (fine turno di lavoro) 200 µg/L valori di riferimento:<0,19 µg/L

14 CLOROFORMIO E’ uno dei più antichi anestetici usati dall’uomo, ma è scoraggiato il suo uso fin dal 1912.

15 CLOROFORMIO METABOLISMO Il metabolismo ossidativo porta alla formazione dell’intermedio FOSGENE.

16 METABOLISMO DEL CLOROFORMIO

17 CLOROFORMIO TOSSICITA’ Elevate esposizioni possono causare danno epatico e renale, oltre ad aritmie cardiache verosimilmente dovute a sensibilizzazione del miocardio alle catecolamine.

18 CLOROFORMIO TOSSICITA’ Sperimentalmente il trattamento cronico causa necrosi epatica centrolobulare e rigonfiamento torbido del rene. Il FOSGENE è il metabolita ipotizzato tossico. Nel rene è metabolizzato dal cit. P-450 2E1, testosterone dipendente (l’enzima epatico non è sesso dipendente).

19 CLOROFORMIO TOSSICITA’ Effetti cancerogeni: nei ratti maschi è stato osservato un eccesso di neoplasie epiteliali renali, nei topi di neoplasie epatiche. Si presume che gli effetti oncogeni siano imputabili agli effetti necrotici con successiva iperplasia rigenerativa.

20 TETRACLORURO DI CARBONIO USI INDUSTRIALI: 1. Solvente in laboratorio 2. Pesticida in agricoltura 3. Intermedio chimico nella produzione di fluorocarburi e nella pulizia dei metalli

21 TETRACLORURO DI CARBONIO USI EXTRAINDUSTRIALI: In passato veniva usato nel lavaggio a secco e come agente sgrassante

22 TETRACLORURO DI CARBONIO METABOLISMO Viene assorbito per via inalatoria, cutanea e digestiva. Viene metabolizzato via cit. P-450 2E1 a radicali liberi (radicale triclorometilico e triclorometilperossido) che si legano irreversibilmente al cit. P-450 inattivandolo (attivazione suicida).

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24 TETRACLORURO DI CARBONIO TOSSICITA’ Il radicale libero triclorometilico attacca gli acidi grassi enoici delle membrane del reticolo endoplasmico liscio inducendo un radicale libero secondario negli acidi grassi che, attaccati dall’ossigeno instaurano il processo noto come PEROSSIDAZIONE LIPIDICA. In condizioni anaerobie, la rottura dei legami C-Cl causano la formazione di metaboliti altamente reattivi detti CARBENI, la cui struttura generale è R 3 C: CCl 4  Cl 3 C:

25 TETRACLORURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO indici tedeschi: tetracloruro di carbonio nel sangue (dopo alcuni giorni di esposizione) 70 µg/L

26 1,2-DICLOROETANO IMPIEGHI OCCUPAZIONALI 1. In agricoltura come fumigante 2. Sintesi del cloruro di vinile e di vinilidene 3. Sintesi altri idrocarburi alogenati 4. Sintesi dell’ossido di etilene 5. Come scavanger del Pb nell’industria petrolchimica

27 1,2-DICLOROETANO METABOLISMO Ossidato via Cit. P-450 a 2- cloroacetaldeide, cloretanolo e acido 2-cloroacetico. Si coniuga col GSH con possibile deplezione.

28 METABOLISMO DELL’1,2-DICLOROETANO

29 1,2-DICLOROETANO TOSSICITA’ E’ epatotossico. Causa steatosi epatica; nell’uomo sono state osservate alterazioni epatobiliari, distonie neurovegetative e alterazioni della funzione tiroidea.

30 Usi industriali: sintesi del cloruro di vinile pulizia metalli rimozione oli, grassi e cere nell’industria elettrica e tessile Usi extraindustriali: presente in colle e adesivi METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO)

31 METABOLISMO La fonte di assorbimento è per via inalatoria. Solo il 4% viene metabolizzato via Cit. P- 450 a tricloroetanolo e successivamente ad acido tricloroacetico. Il 90% viene riespirato. METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO)

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33 TOSSICITA’ Esposizioni a 1000 ppm causano un effetto anestetico. L’esposizione cronica causa neuropatie periferiche. Sintomi: irritazione oculare, delle mucose e respiratoria; nausea, vomito, diarrea. METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO)

34 MONITORAGGIO BIOLOGICO MC sangue inizio turno dopo alcuni giorni di esposizione (tedesco) 550 µg/L valori di riferimento<1 µg/L MC aria espirata prima ultimo turno settimana (ACGIH) 40 ppm valori di riferimento<7,7 ng/L METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO)

35 MONITORAGGIO BIOLOGICO MC urine fine primo emiturno previo svuotamento della vescica all’inizio del turno (LBE) 595 µg/L valori di riferimento <260 ng/L TCA urine fine esposizione settimanale (ACGIH) 10 mg/L valori di riferimento <60 µg/L METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO)

36 MONITORAGGIO BIOLOGICO TCE urine fine esposizione (ACGIH) 30 mg/L valori di riferimento <160 µg/L TCE sangue fine esposizione settimanale (ACGIH) 1 mg/L valori di riferimento non noti METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO)

37 1,2-DICLOROPROPANO USI INDUSTRIALI: 1. Sverniciante 2. Smacchiatore 3. Diluenti nitro

38 1,2-DICLOROPROPANO USI EXTRAINDUSTRIALI: 1. Smacchiatore (“trieline” commerciali) 2. “glue sniffers”

39 1,2D TRI nES cES McP 2,3MP N.I. Trielina ATENA 100 PIERPAOLI 94 6 ERMAS 100 FIRPA Benzina AVIO Smacch. PLUDTACH Composizione (%) dei più comuni smacchiatori

40 1,2-DICLOROPROPANO METABOLISMO Viene ossidato a epossipropano che può seguire la via degli acidi mercapturici. Può anche essere metabolizzato ad acido lattico e acido ossalico.

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42 1,2-DICLOROPROPANO TOSSICITA’ Modesto epatotossico e nefrotossico. Nel fegato causa steatosi con formazione di noduli iperplastici. Nel rene causa effetti tubulari probabilmente via ß-liasi o formazione di uno ione episulfonio. L’inalazione cronica può causare una glomerulonefrite da immunocomplessi del tipo “self-limited-autoimmune-disease” Inalato o ingerito in dosi massive causa necrosi tubulare acuta e sindrome epato-renale.

43 TRICLOROETILENE USI INDUSTRIALI: 1. Sgrassante per metalli 2. Pulitura a secco

44 TRICLOROETILENE USI EXTRAINDUSTRIALI: 1. Smacchiatore (“trieline” commerciali)

45 TRICLOROETILENE METABOLISMO Assorbito per via inalatoria viene metabolizzato via cit. P-450 a cloralio idrato e per successiva ossidazione ad acido tricloroacetico e riduzione a tricloroetanolo.

46 TRICLOROETILENE METABOLISMO In percentuale minima può essere direttamente coniugato col glutatione per formare un cistein- coniugato (N-acetil- diclorovinil-cisteina).

47 TRICLOROETILENE METABOLISMO Più del 99% dei metaboliti urinari del tricloroetilene sono formati via cit. P-450: come TCA6-8% come TCE libero5-6% come TCE coniugato22-25% come ossalato0,6-0,8% come cistein-coniugato0,001%

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50 TRICLOROETILENE TOSSICITA’ Epato e nefrotossico. La nefrotossicità è legata alla coniugazione col glutatione e alla formazione dell’acido premercapturico diclorovinilcisteina, attivato via ß-liasi a tiochetene.

51 TRICLOROETILENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) TCA urine fine settimana100 mg/g creat. TCA+TCE urine fine turno fine settimana300 mg/g creat. TRI sangue fine turno fine settimana4 mg/L INTENZIONI DI VARIAZIONE TCA urine fine turno fine settimana80 mg/L TRI sangue fine turno fine settimana2 mg/L

52 TETRACLOROETILENE USI INDUSTRIALI: 1. Lavatura a secco 2. Sgrassante dei metalli

53 TETRACLOROETILENE METABOLISMO Il metabolismo del tetracloroetilene è molto modesto: TCA1-2% ossalato0,2-0,3% cistein-coniugati0,02-0,04%

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56 TETRACLOROETILENE TOSSICITA’ Può causare danni epatici e renali. La nefrotossicità è legata al metabolismo via acidi mercapturici con formazione dell’acido premercapturico triclorovinilcisteina e attivazione a tiochetene via ß-liasi

57 TETRACLOROETILENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) PCE aria espirata (prima ultimo turno settimana)3 ppm PCE sangue (prima ultimo turno settimana)0,5 mg/L TCA urine (fine turno fine settimana)3,5 mg/L

58 1,3-DICLOROPROPENE USI INDUSTRIALI (agricoltura): miscela tecnica dei due isomeri cis e trans 1. fumigante 2. nematocida

59 1,3-DICLOROPROPENE METABOLISMO dopo 24 h viene eliminato come tale nelle urine l’80% dell’isomero cis e il 56% dell’isomero trans. Il rimanente viene metabolizzato per il 92% ad acido mercapturico: N-acetil-S- (3-cloroprop-2-enil)cisteina. Il 2% di ciascun isomero compare nelle feci.

60 1,3-DICLOROPROPENE METABOLISMO dopo 96 ore il 4% dell’isomero cis e il 24% dell’isomero trans viene esalato come CO 2.

61 1,3-DICLOROPROPENE TOSSICITA’ Tossico epatico e renale. Nell’uomo sono state osservate: congiuntiviti e ustioni, astenia, difficoltà respiratoria, cefalea, nausea.

62 ESACLORO-1:3-BUTADIENE USI INDUSTRIALI: 1. Prodotto collaterale durante la sintesi di idrocarburi clorurati, in particolare tricloro e tetracloroetilene. 2. Recupero del cloro (gas) nell’industria chimica. 3. Fumigante dei vitigni.

63 ESACLORO-1:3-BUTADIENE METABOLISMO Il metabolismo in vivo è limitato, ma la via metabolica preferenziale è quella degli acidi mercapturici. Il 60% viene eliminato immodificato con le feci e l’aria espirata. 1-2% eliminato con le urine come cistein- coniugato (acido 1,1,2,3,4-pentacloro- 1:3-butadiensulfenico)

64 METABOLISMO DELL’ ESACLORO-1:3-BUTADIENE

65 ESACLORO-1:3-BUTADIENE TOSSICITA’ E’ un potente nefrotossico (la via metabolica degli acidi mercapturici è in causa) tramite l’attivazione via ß- liasi. E’ un nefrocancerogeno sperimentale.

66 ESACLORO-1:3-BUTADIENE DL 50 p.o. ratti mg/kg DL 50 i.p.200 mg/kg

67 USI INDUSTRIALI: 1. Solvente per grassi 2. Solvente colle nei calzaturifici n-ESANO

68 METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e cutanea, si accumula nel tessuto adiposo. Viene eliminato come 2,5-esanedione. n-ESANO

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70 TOSSICITA’ L’esposizione acuta causa un effetto narcotico. L’esposizione cronica causa neuropatia periferica. La patogenesi è correlata alla formazione del metabolita 2,5-esanedione che è chimicamente un γ-dichetone. I γ-dichetoni reagiscono con gli amino-gruppi delle proteine per formare anelli pirrolici. n-ESANO

71 TOSSICITA’ Il citoscheletro dell’assone, e in particolare dei neurofilamenti, è costituito da proteine molto stabili che sono quindi un bersaglio elettivo. n-ESANO

72 MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) 2,5-esanedione urine fine turno0,4 mg/L valori di riferimento<0,5 mg/g creat. n-ESANO

73 CICLOESANO IMPIEGHI OCCUPAZIONALI 1. Industria calzaturiera 2. Industria gomma sintetica 3. Industria chimica 4. Industria cosmetica (solvente oli, grassi, cere, resine)

74 CICLOESANO METABOLISMO Viene assorbito per via inalatoria. Viene escreto nelle urine come cicloesanolo (coniugato con acido glucuronico); raggiunge il picco nella fase prossima al termine dell’esposizione e non è quantificabile 6-8 ore dopo.

75 CICLOESANO METABOLISMO I principali metaboliti sono 1,2-cicloesanolo e 1,4-cicloesanolo; 1,2-cicloesanolo (23% della dose) viene escreto in concentrazione quasi doppia rispetto a 1,4-cicloesanolo (11% della dose). t/2 1,2-cicloesanolo17 ore t/2 1,4-cicloesanolo16,1 ore

76 METABOLISMO DEL CICLOESANO

77 CICLOESANO TOSSICITA’ Tossico per il sistema nervoso centrale e periferico (vedi n-esano).

78 CICLOESANO MONITORAGGIO BIOLOGICO Non sono indicati limiti biologici e non sono noti valori di riferimento. In una casistica italiana è stato osservato un valore medio di 1,2-cicloesanolo di 0,5 mg/g di creatinina (range 0,1-2,7) e un range di 1,4-cicloesanolo compreso tra 0,1 e 10,7.

79 SOLFURO DI CARBONIO USI INDUSTRIALI: 1. Produzione della viscosa 2. Industria dei solventi e degli insetticidi 3. Lavorazione di oli e resine

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81 SOLFURO DI CARBONIO METABOLISMO Viene assorbito per via inalatoria e cutanea. Viene eliminato tal quale soprattutto per via respiratoria e solo l’1% viene eliminato con le urine. Il 50-90% viene metabolizzato. Due vie metaboliche: la (1) porta alla formazione di ditiocarbamati e a coniugati col glutatione, la (2) dà origine a solfuri reattivi.

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83 SOLFURO DI CARBONIO TOSSICITA’ acuta: eccitazione, confusione mentale, disturbi gastro-intestinali, incoscienza e coma. cronica: danni organici del cervello, rilevanti danni aterosclerotici, effetti coronarici e ipertensione (infarto del miocardio).

84 SOLFURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO LBE: solfuro di carbonio urinario fine turno primo emiturno di lavoro13,8 µg/L valori di riferimento0,25 µg/L

85 SOLFURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido 2-tiotiazolidin-4-carbossilico urine fine turno 5 mg/g creat. valori di riferimento<1 mg/g creat.

86 SOLFURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) i metaboliti individuati sono verosimilmente responsabili della ormai obsoleta reazione di Vasak o della iodio-azide: 2 NaN 3 + I 2  3 N NaI

87 SOLFURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) Tale reazione è aspecifica ed è catalizzata dalle urine degli esposti con decolorazione della soluzione. Più rapida era la decolorazione, maggiore era l’entità dell’esposizione.

88 Usi industriali: utilizzato nella produzione di cellulosa, resine sintetiche, formaldeide, acido acetico e carburanti Usi extraindustriali: usato come solvente nei prodotti domestici METANOLO

89 METABOLISMO La principale via di assorbimento è quella gastro-intestinale. In ambito occupazionale è quella inalatoria. Viene metabolizzato ed escreto nelle urine sotto forma di formaldeide e acido formico. Il 30% viene eliminato immodificato per via respiratoria. METANOLO

90 METABOLISMO DEL METANOLO

91 TOSSICITA’ l’intossicazione causa in iniziale senso di ebbrezza, un periodo asintomatico (12-24 ore), successiva, marcata, acidosi metabolica. I problemi alla visione insorgono con dolore oculare, oscuramento della visione, restrizione del campo visivo. La cecità può svilupparsi entro 48 ore. Bersaglio iniziale è la cellula di Müller (cellula gliale della retina) da cui origina il danno retinico. La tossicità è dovuta agli elevati livelli di acido formico. METANOLO

92 MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) Metanolo urine fine turno15 mg/L valori di riferimento<1 mg/L METANOLO

93 Usi industriali: intermedio di sintesi, presente in colle, vernici, inchiostri Usi extraindustriali: presente nei prodotti domestici, nei pennarelli, nello smalto per unghie ACETONE

94 METABOLISMO La fonte di assorbimento è per via inalatoria (50%), modesto è l’assorbimento cutaneo. Viene metabolizzato a CO 2 e acqua, in piccola parte ad acetato e formiato t/2  4,3 h Escreto prevalentemente come CO 2. Una piccola percentuale escreto con le urine e l’aria espirata. ACETONE

95 METABOLISMO DELL’ACETONE

96 TOSSICITA’ Effetto narcotico In generale poco tossico ACETONE

97 MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acetone urine fine turno50 mg/L valori di riferimento0,1-2 mg/L ACETONE

98 USI INDUSTRIALI: 1. Produzione pitture, lacche, adesivi, vernici, plastiche, gomma, pelli sintetiche, oli lubrificanti 2. Industria farmaceutica e cosmetica 3. Solvente colle industria calzaturiera METILETILCHETONE

99 METABOLISMO La principale via di assorbimento è quella inalatoria (53% della dose). Mostra anche un rapido assorbimento cutaneo (soprattutto se la pelle è umida). La via metabolica è poco nota, ma la maggior parte viene eliminato come CO 2 e acqua. Una piccola quota non trasformata viene eliminata immodificata con l’aria espirata. In alcuni esposti è stata osservata l’eliminazione di 2,3-butandiolo e 3-idrossi- 2-butanone. METILETILCHETONE

100 METABOLISMO DEL METILCHETONE

101 TOSSICITA’ 100 ppm causano irritazione prime vie aeree 200 ppm causano irritazione oculare 300 ppm causano cefalea concentrazioni superiori causano depressione del sistema nervoso centrale. METILETILCHETONE

102 MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) metiletilchetone urine fine esposizione2 mg/L METILETILCHETONE

103 Usi industriali: colle, coloranti, detergenti Usi extraindustriali: solventi per bricolage METIL-iso-BUTILCHETONE

104 METABOLISMO La principale via di assorbimento è inalatoria. Una piccola frazione è eliminata come tale con le urine. Il rimanente viene metabolizzato probabilmente a 4-metil-2-pentanolo e 4- metil-4-idrossi-2-pentanone. METIL-iso-BUTILCHETONE

105 METABOLISMO DEL METIL-iso-BUTILCHETONE

106 TOSSICITA’ Irritante delle prime vie aeree. Può causare nausea e cefalea. METIL-iso-BUTILCHETONE

107 MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) metil-iso-butilchetone urine fine esposizione 2 mg/L valori di riferimento<0,1 mg/L METIL-iso-BUTILCHETONE

108 ESPOSIZIONE LAVORATIVA Utilizzato per la preparazione di tessuti e pelli sintetiche ESPOSIZIONE EXTRALAVORATIVA Presente in solventi utilizzati per le pulizie domestiche N,N’-DIMETILFORMAMIDE

109 METABOLISMO L’assorbimento prevalente è per via polmonare (70%), ma anche cutanea. Emivita plasmatica = 1 ora e si distribuisce in modo omogeneo a tutto l’organismo. N,N’-DIMETILFORMAMIDE

110 METABOLISMO Viene principalmente biotrasformato in N- idrossimetil-N-metilformamide, in minor misura in N-metilformamide ed escreta con le urine. Altro metabolita urinario importante è il derivato mercapturato N-acetil-S-(N- metilcarbamoil)cisteina. N,N’-DIMETILFORMAMIDE

111 METABOLISMO 22,3% escreta come N-idrossimetil-N-metilformamide 13,2% escreta come N-idrossimetilformamide 13,4% escreta come N-acetil-S-(N-metilcarbamoil)cisteina 0,3% escreta come tale N,N’-DIMETILFORMAMIDE

112 METABOLISMO DELL’N,N’-DIMETILFORMAMIDE

113 TOSSICITA’ L’esposizione cronica può causare danni epatici e pancreatici, oltre a sintomi respiratori (dispnea) e gastrointestinali. Causa irritazione congiuntivale. N,N’-DIMETILFORMAMIDE

114 MONITORAGGIO BIOLOGICO (ACGIH) N-acetil-S-(N-metilcarbamoil)cisteina urine prima ultimo turno della settimana 40 mg/L valori di riferimento <40 µg/L N,N’-DIMETILFORMAMIDE

115 MONITORAGGIO BIOLOGICO (ACGIH) N-metilformamide urine fine turno 10 mg/L valori di riferimento <1 mg/L N,N’-DIMETILFORMAMIDE

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117 ALCHILBENZENI BENZENE43%espirato TOLUENE7-21%espirato 80%metabolizzato 0,05%come o-cresolo XILENI5%espirato 95%metabolizzato STIRENE5%espirato 95%metabolizzato

118 BENZENE ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE: 1. Raffinerie di petrolio 2. Impianti petrolchimici 3. Cockerie 4. Gas di scarico 5. Distributori di carburante 6. Sintesi di benzene e altri solventi 7. Industria del cuoio 8. Laboratori chimici e biologici

119 BENZENE ESPOSIZIONE EXTRAOCCUPAZIONALE: 1. Fumo di sigaretta 2. Impianti di riscaldamento 3. Inquinamento da traffico veicolare

120 BENZENE METABOLISMO Il benzene viene metabolizzato per più del 50%. Il benzene ossido è il primo metabolita che viene successivamente trasformato nei derivati fenolici che sono il 30% circa della dose assorbita: fenolo15% chinolo12% catecolo2% 1,2,4-benzotriolo2%

121 BENZENE METABOLISMO Il benzene ossido si coniuga anche col glutatione e il coniugato (<1%) origina l’acido S-fenilmercapturico. L’anello aromatico è chimicamente stabile, ma nella percentuale del 2% circa è prevista la sua apertura per formare un metabolita a struttura lineare, l’acido trans,trans-muconico. L’emivita del benzene è di 9 ore circa, ma può arrivare a 24 ore data la tendenza a depositarsi nel tessuto adiposo con rilascio lento.

122 Cancer? muconaldehyde Cancer?

123 BENZENE TOSSICITA’ L’effetto tossico più rilevante è quello a carico del sistema emopoietico, caratterizzato da una ridotta produzione di eritrociti, leucociti e piastrine (anemia aplastica, induzione di leucemia).

124 BENZENE TOSSICITA’ Il polimorfismo genetico è importante: Ridotta attività della NAD(P)H:chinone- ossidoreduttasi 1 associata con aumentato rischio di leucemia acuta negli adulti. GSTT1 e GSTM1 null genotype associati con aumentato rischio di leucemia acuta o sindrome mielodisplasica negli adulti.

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126 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido t,t-muconico urine fine turno 500 µg/g creat. Valori di riferimento:<300 µg/g creat. (non fumatori). L’abitudine al fumo rappresenta un fattore additivo. E’ un metabolita dell’acido sorbico (additivo alimentare).

127 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) Mediamente, vengono consumati 25 mg/die (USA) e mg/die (Europa) di acido sorbico: una assunzione inferiore a 30 mg/die non modifica il background.

128 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) Anche l’idrochinone può essere di origine alimentare: può derivare dal metabolismo della tirosina da parte della flora intestinale dalla tirosina formata dalla fenilalanina dal fumo

129 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) L’idrochinone libero è presente in alcuni alimenti: caffè0,2 ppm vino rosso0,5 ppm frumento0,2-0,4 ppm

130 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido S-fenilmercapturico urine fine turno 25 µg/g creat. Valori di riferimento:<5 µg/g creat. (non fumatori). L’abitudine al fumo rappresenta un fattore additivo.

131 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (LBE) acido S-fenilmercapturico urine fine turno 44 µg/g creat. per esposizione a 1 ppm

132 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (tedesco) acido S-fenilmercapturico urine fine turno urineambiente 10 µg/g creat. 0,3 ppm 250,6 400,9 451,0 902,0 1804,0 2706,0

133 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (LBE) acido t,t-muconico urine fine turno 850 µg/g creat. per esposizione a 1 ppm

134 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (tedesco) acido t,t-muconico urine fine turno urineambiente 1,6 mg/L 0,6 ppm 21,0 32,0 54,0 76,0

135 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (LBE) benzene urine fine 1° emiturno 575 ng/L per esposizione a 0,1 ppm valori di riferimento: non noti

136 BENZENE Comportamento dei metaboliti come acido t,t-muconico viene escreto per il 3,9% (t/2 = 5 h) come acido S-fenilmercapturico per lo 0,11% (t/2 = 9,1 h)

137 BENZENE non fumatori fumatori moderati ac. t,t-muconico (mg/g creat.) 0,037 0,058 ac. S-fenilmercapturico (µg/g creat.) 1,99 3,61

138 BENZENE per esposizione a 1 ppm ac. t,t-muconico (mg/g creat.) 1,7 ac. S-fenilmercapturico (µg/g creat.) 47

139 TOLUENE USI OCCUPAZIONALI : 1. Utilizzato come intermedio di sintesi (benzene, acido benzoico, TNT) 2. Presente nelle colle, vernici, pitture e inchiostri

140 TOLUENE USI EXTRAOCCUPAZIONALI : 1. In prodotti per la pulizia della casa e nelle colle 2. Presente in piccola quantità nelle benzine

141 TOLUENE METABOLISMO Assorbito per via inalatoria, lentamente per via cutanea. Il 20% della dose assorbita viene eliminata come tale, l’80% viene metabolizzata per via ossidativa ad acido benzoico, in piccola parte (0,05%) ad o-cresolo. Viene eliminato come acido ippurico dopo coniugazione con la glicina.

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143 TOLUENE TOSSICITA’ Studi epidemiologici in lavoratori esposti e “glue sniffers” hanno identificato il SNC come organo bersaglio. Lavoratori esposti a ppm mostrano una riduzione del tempo di reazione e della velocità di percezione. Nei “glue sniffers” sono stati osservati danni cerebellari e alterazioni delle funzioni integrative del SNC. E’ privo di effetti genotossici. E’ un induttore enzimatico.

144 TOLUENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido ippurico urine fine turno 1,6 g/g creat. valori di riferimento<1,5 g/g creat. toluene sangue prima ultimo turno fine settimana 0,05 mg/L valori di riferimento<0,6 µg/L o-cresolo urine fine turno0,5 mg/L valori di riferimento µg/L

145 TOLUENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (LBE) toluene urine fine 1° emiturno 60 µg/L toluene urine fine 2° emiturno 73 µg/L valori di riferimento<1 µg/L

146 XILENI USI OCCUPAZIONALI: 1. Industria solventi (spesso in combinazione col toluene) 2. Utilizzato nelle resine sintetiche, nei plastificanti, nella gomma, nella pelle, in preparati farmaceutici (vitamine) 3. Laboratori di anatomia patologica Lo xilene commerciale è composto da: o-xilene 20%; m-xilene 44%; p-xilene 20%; etilbenzene fino al 15%

147 XILENI USI EXTRAOCCUPAZIONALI: 1. Gas di scarico benzine “verdi” 2. Fumo di sigaretta 3. Colle e diluenti

148 XILENI METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e cutanea. Subisce un metabolismo ossidativo (simile a quello del toluene) ad acido metilbenzoico (acido toluico) e, per coniugazione con la glicina, ad acido metilippurico. L’acido metilippurico viene escreto con le urine e rappresenta il 95% circa della dose assorbita. In piccola parte (o-xilene) viene escreto come xilenolo.

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150 XILENI TOSSICITA’ Effetti oculari (congiuntivite) Effetti cutanei (irritazione) Effetti nelle cavità nasali (irritazione) Effetti sul SNC (prima eccitazione poi depressione) Effetti epatici

151 XILENI MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido metilippurico urine fine esposizione1,5 g/g creat. valori di riferimento<1 mg/L

152 XILENI MONITORAGGIO BIOLOGICO (altri) xilene sangue fine turno (tedesco)1,5 mg/L valori di riferimento<3 µg/L xilene urine fine 1° emiturno (LBE)110  g/L valori di riferimento<1 µg/L

153 STIRENE USI OCCUPAZIONALI: Solvente utilizzato per la produzione di: 1. Vetroresina 2. Polistirolo 3. Gomma sintetica

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155 STIRENE USI EXTRAOCCUPAZIONALI: Presente nei recipienti per alimenti Presente nel fumo di sigaretta Presente nei materiali per costruzioni edili Presente nell’acqua potabile

156 STIRENE METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e, in minor misura, per via cutanea. Segue la via ossidativa del cit. P-450 2E1 che porta alla formazione di stirene-7,8-epossido. Tramite l’epossido idrolasi si forma l’acido mandelico e da questo l’acido fenilgliossilico e, in piccola parte, l’acido ippurico. Il 90% della dose assorbita viene escreta con le urine come acido mandelico e acido fenilgliossilico.

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158 STIRENE TOSSICITA’ Ha odore sgradevole, è irritante per gli occhi, il naso e la gola. Ad elevate concentrazioni ha potere narcotico e causa nausea, vomito, anoressia, astenia, depressione del SNC, cefalea e riduzione del campo visivo.

159 STIRENE ac. mandelico+ac. fenilgliossilico urine fine turno 400 mg/g creat stirene sangue fine turno0,2 mg/L

160 STIRENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) ac. mandelico urine fine turno800 mg/g creat. ac. mandelico urine prima turno successivo300 mg/g creat. ac. fenilgliossilico urine fine turno240 mg/g creat. ac. fenilgliossilico urine prima turno successivo 100 mg/g creat. stirene sangue fine turno0,55 mg/L stirene sangue prima turno successivo0,02 mg/L stirene urine fine 1° emiturno (LBE)80 µg/L

161 STIRENE MONITORAGGIO BIOLOGICO valori di riferimento: acido mandelico urine<5 mg/L acido fenilgliossilico urine<5 mg/L stirene sangue<0,5 µg/L stirene urine<300 ng/L

162 Usi industriali: diluente nell’industria dei solventicome precursore dello stireneproduzione pelli sintetiche produzione acetato di cellulosa Usi extraindustriali: diluente per vernici, presente nel fumo di sigaretta ETILBENZENE

163 METABOLISMO La fonte di assorbimento è per via inalatoria. Molto liposolubile, si deposita a livello del tessuto adiposo. Viene ossidato a 1-feniletanolo e, per successive ossidazioni ad acetofenone, o- idrossiacetofenone,1-fenil-1,2-etanediolo fino alla formazione di acido mandelico e acido fenilgliossilico che rappresentano il 90% dell’etilbenzene assorbito. ETILBENZENE

164 METABOLISMO DELL’ETILBENZENE

165 TOSSICITA’ Concentrazioni prossime a 200 ppm causano irritazione oculare e delle vie respiratorie Concentrazioni attorno a 2000 ppm causano depressione del sistema nervoso centrale ETILBENZENE

166 MONITORAGGIO BIOLOGICO ACGIH: acido mandelico urine fine ultimo turno settimana lavorativa 1,5 g/g creat. Valori di riferimento<5 mg/L tedesco: acido mandelico + acido fenilgliossilico urine fine esposizione 2 g/g creat. ETILBENZENE


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