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HPV e cervico-carcinoma: Stato dell’arte Lodi, 22 ottobre 2005

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Presentazione sul tema: "HPV e cervico-carcinoma: Stato dell’arte Lodi, 22 ottobre 2005"— Transcript della presentazione:

1 HPV e cervico-carcinoma: Stato dell’arte Lodi, 22 ottobre 2005
Quale prevenzione oggi per il tumore del collo dell’utero? Massimo Luerti U.O. Ostetricia Ginecologia 1

2 DEFINIZIONE DI SCREENING
“L’esame di una popolazione asintomatica per selezionare i casi con alta probabilità di sviluppare o avere la malattia oggetto di screening” (Morrison, 1985) “L’esame di una popolazione asintomatica che consenta la identificazione del più iniziale stadio di sviluppo biologico e/o clinico del tumore in esame” (Burgarth, 1994)

3 SCREENING: REQUISITI STANDARD
“agevole” per l’utenza ben tollerato bassi costi eseguito su tutta la popolazione asintomatica

4 STRUMENTI DISPONIBILI
PAP test tradizionale PAP test “a strato sottile” HPV test

5 QUESTIONI APERTE PAP test tradizionale o a strato sottile
A quale età eseguire HPV test In associazione o in sostituzione al PAP test Costi Reflex test Gestione ASCUS

6 SENSIBILITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST
Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

7 VALORE PREDITTIVO NEGATIVO: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST
Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

8 SPECIFICITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST
Di solito, un aumento della sensibilità corrisponde ad una diminuzione della specificità. Tuttavia da questo grafico risulta solo una diminuzione marginale della specificità quando si utilizzano insieme il DNAwithPap test e l'esame citologico. Il risultato finale è che si ottengono molti vantaggi in termini di sensibilità con solo una perdita minima di specificità. Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

9 Result HPV CYTO Sensitivity and specificity to detect HSIL
FREQUENCIES OF TRUE POSITIVE, TRUE NEGATIVE, FALSE POSITIVE AND FALSE NEGATIVE FOR HPV AND CYTO TESTS (FOR HSIL DETECTION) WHERE HPV AND CYTO REPRESENT ADJUSTED VALUES. G Bigras, F de Marval. British Journal of Cancer (2005) 93, 575 – 581 Test frequencies to detect CIN2/3 (HSIL) with related sensitivity and specificity adjusted with verification bias Result HPV CYTO Sensitivity and specificity to detect HSIL True positive Sensitivity CYTO 58.7% True negative Specificity CYTO 96.9% False positive Sensitivity HPV 97.0% False negative Specificity HPV % 95% confidence interval: sensitivity HPV¼[91.8 – 99.4%], sensitivity CYTO¼[48.6 – 68.2%], specificity HPV¼[91.9 – 92.9%] and specificity CYTO¼[96.6 – 97.2%].

10 Higher sensitivity for HPV than liquid-based cytology
Clearcut correlation between the probability for a Pap test to be positive and the associated HPV viral load was found Rare HSIL are not detected by HC2, these cases being presumably related to HPV types that are not detected by the cocktail of probes used in HC2 The combination of Pap and HPV testing identifies all of the women harbouring HSIL that can be detected by the best colposcopic methods currently available, and thereby permits investigators and clinicians to focus their efforts on the population at risk, while reassuring the majority of women who are negative on both tests  G Bigras and F de Marval British Journal of Cancer (2005) 93, 575 – 581

11 Circa una donna su sei con un test hc2 positivo svilupperà un’anormalità citologica rilevabile entro i 5 anni successivi. PE Castle, S Wacholder, ME Sherman, AT Lorincz, AG Glass, DR Scott, BB Rush, F Demuth, M Schiffman Cancer (2002) 95,

12 sensibilità pari o superiore
VANTAGGI DELL’ HPV TEST RISPETTO AL PAP TEST COME STRUMENTO DI SCREENING PRIMARIO sensibilità pari o superiore capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro minori competenze tecniche richieste possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni.

13 JJ Kim, TC Wright, SJ Goldie. JAMA (2002) 287(18), 2382-2390
Per le donne con un risultato ASCUS allo screening biennale mediante esame citologico tradizionale o in fase liquida, il reflex test del DNA dell’HPV è meno costoso di un test dell’HPV ritardato, della ripetizione dell’esame citologico o della colposcopia immediata. Un programma di screening biennale che utilizzi un esame citologico in fase liquida e un test riflesso dell’HPV risulta inoltre più efficace e meno costoso dell’esame citologico annuale tradizionale con la ripetizione dell’esame citologico o la colposcopia. JJ Kim, TC Wright, SJ Goldie. JAMA (2002) 287(18),

14 LINEE GUIDA DI CONSENSO DELL’ASCCP1
Il reflex test per i tipi di HPV ad alto rischio è la strategia d’elezione per la gestione del Pap test anormale bordeline. Wright T, et al. JAMA, 2002;287:

15 ASCUS CYTOLOGY HPV test +High-Risk -High-Risk HPV HPV
Colposcopy Repeat cervical cytology in 4-6 months

16 RACCOMANDAZIONI DELL’ACOG
“L’impiego combinato di un esame citologico della cervice uterina e dello screening del DNA dell’HPV è adatto per le donne dai 30 anni in poi..” ACOG Practice Bulletin, Number 45, August Replaces Committee Opinion Number 152, March 1995.

17 PERCHÉ SOTTOPORRE AL TEST DELL’HPV SOLO LE DONNE DAI 30 ANNI IN POI?
15- 19 20- 24 25- 29 30- 34 35- 39 40- 44 45- 49 50- 54 55- 59 60- 65 HPV Prevalence (%) HPV (HC2) Cancer 5 10 15 20 25 30 Cancer incidence per 100,000 Age (Years) Le donne di età <30 anni presentano una maggior prevalenza di infezioni da HPV e più infezioni transitorie.1 La prevalenza dell’HPV diminuisce nelle donne a partire dal 30° anno di età.2,3 L’incidenza del cancro del collo dell’utero aumenta nelle donne a partire dal 30° anno di età.2,3 1)Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) , 2)Melkert PW, et al. Int J Cancer, 1993;53: )NCI SEER Data,

18 CARTA INTERNAZIONALE DI EUROGIN
“L’età ideale per iniziare lo screening con l’esame citologico associato al test dell’HPV sono i 30 anni. Sottoporre a test le donne di età > 30 anni per gli HPV ad alto rischio è un metodo più efficace come screening primario rispetto all’esame citologico della cervice uterina attualmente praticato. Le donne positive all’HPV, ma con referto citologico normale, non devono essere sottoposte immediatamente a colposcopia salvo in presenza di altre valide indicazioni cliniche. La risposta clinica più adatta consiste nel ritestarle dopo 1 anno per verificare la persistenza dell’HPV. European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia. April 2003 Conclusions: Cervical Cancer Control, Priorities and New Directions. International Charter.

19 LINEE GUIDA DELL’ACS1 “Il test del DNA dell'HPV presenta una maggior sensibilità rispetto all'esame citologico nel rilevare lesioni clinicamente rilevanti” e “l'elevato valore predittivo negativo derivante dallo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV DNA potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi”. Saslow, D. et al. CANCER. 52(6)

20 Poiché le donne con risultati negativi ad entrambi i test corrono un rischio molto basso, l’impiego del test dell’HPV consentirebbe di prolungare, in sicurezza e con un miglior rapporto costo-beneficio, l’intervallo di screening a cinque anni. (J-P Bory1, J Cucherousset, M Lorenzato, R Gabriel, C Quereux, P Birembaut, C Clavel, Int. J. Cancer (2002) 102,519–525)

21 CONCLUSIONI L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% L’impiego del HPV test in un programma di screening del cancro del collo dell’utero fornisce ai medici e alle donne una maggior garanzia che i risultati negativi siano precisi Le donne negative al HPV test possono essere rassicurate dicendo loro che corrono un rischio molto basso di sviluppare il cancro del collo dell’utero Lo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi.

22 GRAZIE PER L’ATTENZIONE

23 COSTI Il costo supplementare del test dell’HPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY). Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni. Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dell’HPV avrebbe un’efficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno. JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K Gold, J Barter, K Shah JAMA (2002) 287(18),

24 CARCINOMA CERVICE UTERINA CLASSICI FATTORI DI RISCHIO
Inizio precoce dell’attività sessuale Partner sessuali multipli Multiparità stato socio-economico e scarsa igiene sessuale Partner a rischio Fattori immunologici Fumo di sigaretta

25 PERCHÉ EFFETTUARE IL TEST DELL’HPV?
Perché aiuta a chiarire referti citologici ambigui ed identifica infezioni persistenti in donne di età superiore ai 30 anni.1 Perché è più sensibile nel determinare il rischio di malattia rispetto al solo Pap test.2 Manos MM, et al. JAMA. 1999;281: Petry KU, et al. BJC.(2003) . 88 (10),

26 Repeat cytology has several disadvantages over immediate HPV testing: The second repeat Pap is likely to be abnormal in 30% of the women normal on the first repeat. The HPV test taken directly from the liquid-based Pap medium on all ASCUS Paps immediately identifies 96% of the women at-risk for having CIN3 or cancer, whereas repeat optimized liquid-based Pap set at six-month intervals would detect only 85% of these women and not until six months later, and risk loss-to-follow-up. Repeat conventional Pap would be likely to detect even less high-grade disease at first (70-75%) and second (91-94%) repeat. It would appear that the repeat Pap triage arm would be the most expensive, as over 70% would eventually have colposcopy, with the additional expense of a repeat Pap and office visit for 100% and a second repeat Pap and office visit for another 42%.

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28 CONCLUSIONI HPV è presente virtualmente in tutti i CCI
L’infezione da HPV è comune ma di norma transitoria L’intervallo tra CIN2/3 e CCI è di molti anni nelle donne immunocompetenti L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima per CIN3+ e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% HPV DNA test predice lo sviluppo di CIN2/3+

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33 Verruca cutanea Verruca plantare Verruca comune Condilomi piani
I PRINCIPALI TIPI DI HPV GENITALE E NON GENITALE NELLA PATOLOGIA BENIGNA E MALIGNA Manifestazione Tipi di HPV Comuni Meno comuni Verruca cutanea Verruca plantare Verruca comune Condilomi piani 1 2,27 3,10 2,4,63 1,4,7,26,28,29,57,60,65 2,26,27,28,29,41,49 Lesioni anogenitali CondIlomi acuminati CIN, VIN, VAIN, PIN, PAIN 6,11 16,18,31 2,16,30,40,41,42,44,45,54,55,61 6,11,30,34,35,39,40,42-45,51,52, ,61,62,64,66,67,69 Cancro cervicale Altri cancri anogenitali Cancro laringeo Cancro orale Papillomi sublinguali 16,18,31,45 6,16,18 6,11 16,18 3,6,57 16 6,10,11,26,33,35,39,51,52,55,56, 58,59,66,68 11,31,33 16,18,35

34 LINEE GUIDA DELL’ACS1 Fatta una raccomandazione preliminare (soggetta all’approvazione da parte dell’FDA, ora ottenuta) del test dell’HPV in combinazione con un Pap test per lo screening primario di donne dai 30 anni in poi. Definito quando iniziare lo screening del cancro del collo dell’utero, quando sospenderlo, lo screening dopo un’isterectomia e l’intervallo di screening. Saslow, D. et al. CANCER. 52(6)

35 Prelievo dei campioni II Test dell’HPV da campioni per citologia in fase liquida
Per aumentare la flessibilità i campioni si possono anche prelevare con mezzi per citologia in fase liquida, compresi i test ThinPrep® Pap Test™ e SurePath™.    Dopo aver eseguito l’esame citologico in fase liquida i campioni vengono processati prima di eseguire il test dell’HPV hc2.    Le donne di età inferiore ai 30 anni  possono essere sottoposte automaticamente al test dell’HPV  se il risultato dell’esame citologico è anormale. 

36 The Natural History of Cervical Intraepithelial Neoplasia
Following infection with HPV, one of three clinical pathways may subsequently occur. Most infections must either remain permanently latent or only transiently produce cytologic changes missed by infrequent screening. Other women will develop HPV-associated cervical or vaginal disease, detectable by cytologic changes diagnostic of HPV infection, including koilocytotic atypia, or may shed cells that demonstrate only some, but not all, of the features of an HPV infection (e.g., atypical squamous cells of undetermined significance or ASCUS) [Fig. 8]. Approximately 60% of women with only minor atypia or CIN 1 have lesions that will spontaneously regress and another 20-30% will persist unchanged. Those 10% who develop high-grade CIN during follow-up remain persistently HPV DNA positive, whereas intermittently HPV-positive women do not appear to be at risk for progression of disease. The most comprehensive review of the literature on progression, regression, and persistence rates for cervical disease come from a compilation of all studies on the natural history of CIN from For low-grade lesions, the average rate of regression in all studies combined was 57% and 32% persisted. Progression to CIN 3 occurred in 11% and progression to invasion in 1%.

37 TASSO DI ACQUISIZIONE DELL’INFEZIONE DA HPV IN DONNE DALL’INIZIO DELL’ATTIVITA’ SESSUALE
24 mesi 56 mesi Danimarca 35,4% - USA 40% 70%

38 HPV:PRINCIPI CHIAVE Il cancro del collo dell’utero si può prevenire.
l’HPV è molto comune. La maggior parte delle donne lo contraggono quando diventano sessualmente attive. La maggior parte delle donne si libera da sola di un’infezione da HPV. Un’infezione persistente da HPV presenta un rischio di cancro del collo dell’utero, ma il cancro del collo dell’utero è raro. Il cancro del collo dell'utero deve essere considerato una complicanza molto rara di un virus molto comune. Il test dell’HPV consente ad una paziente e al suo medico di sapere che rischio corre di contrarre il cancro del collo dell’utero.

39 LINEE GUIDA DELL’ESIDOG
“L’impiego clinico del test dell’HPV è stato valutato finora per le seguenti indicazioni: nelle donne dai 30 anni in poi come screening primario del cancro del collo dell’utero in aggiunta all’esame citologico in pazienti con referti citologici indefiniti in pazienti con stadi precancerosi lievi e moderati per prevederne la regressione, la persistenza o la progressione in pazienti che sono state sottoposte a trattamento per CIN (displasia) e carcinomi della cervice uterina ” Recommendations for the Diagnosis and Treatment of HPV Infections of the Female Tract. European Journal for Infectious and Immunological Diseases in Obstetrics and Gynaecology. February 2001

40 PREVALENZA DI HPV DNA Donne con citologia normale Tutte le età 4-10%
Meno di 30 anni 25-35% LESIONI PREINVASIVE 80-90% CAMPIONI DI CANCRO CERVICALE %

41 Forme cliniche, subcliniche e latenti
E’ stato stimato che su 100 donne sessualmente attive tra i 15 ed i 49 anni: <1% è affetta da condilomatosi genitale florida 4% è affetta da condilomi piatti cervicali (forma subclinica) 10% è positivo ai test di biologia molecolare per HPV (forma latente) 60% presenta anticorpi specifici (pregresse infezioni da HPV) Solo il 25% della popolazione non ha mai acquisito in vita un’infezione da HPV

42 STORIA NATURALE DELLA NEOPLASIA CERVICALE INTRAEPITELIALE
Il riscontro di CIN 3 ha il suo picco nell’età tra 25 e 29 anni, 4- 7 anni dopo il picco di incidenza del CIN 1. Un’infezione persistente da HPV con tipo ad alto rischio è necessaria per lo sviluppo di CIN 3, con alcuni tipi che sono all’origine di una progressione più rapida. Ad esempio, uno studio prospettico di donne citologicamente normali HPV 16/18 positive ha portato al riscontro di CIN 2 or 3 nel 39% entro due anni, mentre le donne positive per HPV 31, 33, o 35 hanno avuto un tasso di progressione del 22%.

43 PROGRESSIONE ALL’INVASIONE
L’incidenza di cancro cervicale invasivo nelle donne bianche negli USA raggiunge un plateau circa 15 anni dopo il picco d’incidenza del CIN 3 o tra l’età di 40 e 45.

44 HPV: HUMAN PAPILLOMA VIRUS
Ci sono più di 100 tipi di HPV. La maggior parte dei tipi sembrano innocui. Alcuni producono verruche. Circa 30 tipi possono infettare l’area genitale (vulva, vagina, cervice, retto, ano, pene, o scroto). Alcuni tipi possono indurre modificazioni nelle cellule: questi tipi aumentano il rischio di tumore del collo dell’utero e di altri tumori.

45 VERRUCA PLANTARE

46 Lo screening biennale con l’impiego sia del Pap test sia del test dell’HPV dai 20 anni di età alla morte permetterebbe di salvare moltissime vite e molte di più dei singoli test da soli. Il costo supplementare del test dell’HPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY). Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni. Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dell’HPV avrebbe un’efficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno. Il test dell’HPV presenta numerosi vantaggi rispetto al Pap test come strumento di screening primario: sensibilità pari o superiore, capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro, minori competenze tecniche richieste e possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni. JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K Gold, J Barter, K Shah JAMA (2002) 287(18),

47 VERRUCA CUTANEA

48 VERRUCA PERIUNGUEALE

49 CONDILOMI ACUMINATI DEL PENE

50 CONDILOMI ACUMINATI PERIANALI

51 CONDILOMI ACUMINATI VULVARI

52 TIPI DI HPV Circa 30 tipi infettano primariamente l’epitelio squamoso del basso tratto genitale, dando origine a: condilomi acuminati o verruche “a cavolfiore”, e “condilomi piani” (malattia subclinica) Gli HPV tipo 6, 11, 42, 43, o 44 di norma si presentano come condilomi acuminati, ma possono anche presentarsi come lesioni piane che possono o no essere visibili a occhio nudo: sono i tipi “a basso rischio” I tipi 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, e 56 sono considerati “ad alto rischio” essendo stati riscontrati nei carcinomi della cervice e altre neoplasie del basso tratto genitale

53 LESIONI “SUBCLINICHE” DA HPV VISIBILI DOPO INGRANDIMENTO E APPLICAZIONE DI ACIDO ACETICO

54 Il rischio maggiore di positività all’HPV è nei primi anni dopo l’inizio dei rapporti sessuali. Poi, la positività per l’HPV diminuisce con l’età, riflettendo la natura transitoria della maggior parte delle infezioni da HPV a causa della risposta immunitaria

55 Un’infezione da HPV può rimanere latente per molti anni
Un’infezione da HPV può rimanere latente per molti anni. La maggior parte delle donne se ne liberano nell’arco di 9-15 mesi1 ma non è possibile predire quali guariranno e quando. Ho GY, et al. New England Journal of Medicine. 1998,338: . Solo le donne portatrici croniche di HPV ad alto rischio sviluppano in percentuale minima (1% circa) alterazioni preneoplastiche del collo dell’utero (CIN – SIL).

56 TRASMISSIONE DELL’HPV-1
L’HPV si trasmette facilmente per contatto sessuale. Lesioni simili in oltre il 66% dei partners sessuali di persone con condilomi acuminati Studi su partners maschili di donne con HPV subclinico hanno dimostrato che il 64-70% sviluppano lesioni genitali da HPV. Circa un terzo avranno lesioni visibili e due terzi subcliniche. La variabilità del periodo tra esposizione e identificazione di una lesione specifica rende virtualmente impossibile determinare esattamente quando e da chi si è stati infettati.

57 TRASMISSIONE DELL’HPV-2
La trasmissione oro-genitale dell’ HPV è suggerita dal riscontro di HPV 6, 11, e 16 in campioni orali. L’HPV 16 è stato riscontrato in verruche peri-ungueali e carcinomi squamosi delle dita e una neoplasia vulvare intraepiteliale (VIN) è stata trovata in associazione con verruche peri-ungueali da HPV 35. Anche una trasmissione non sessuale dei tipi 6 e 11 alla congiuntiva e al naso è stata dimostrata. Una trasmissione da giochi sessuali, letti da visita, maniglie di porte e altri oggetti inanimati è difficile da documentare ma potrebbe essere responsabile di casi di trasmissione non sessuale.

58 IL CICLO VITALE DELL’ HPV
Si stima che l’80% della popolazione sia esposta all’HPV. Tuttavia l’1% sviluppa condilomi genitali e 4-10% sviluppano lesioni subcliniche. Quindi lo sviluppo di una malattia clinica è più l’eccezione che la regola. La maggior parte delle infezioni da HPV esita in manifestazioni minori transitorie, che sono rapidamente eliminate dalla risposta immunitaria. Per una relativa minoranza di persone, questo complessa interrelazione esita in risultati molto diversi con malattia persistente sfuggente al controllo immunitario. Il risultato è una miriade di possibilità morfologiche che vanno dal condiloma benigno al cancro invasivo del collo dell’utero, vagina, vulva, ano e pene.

59 IL CICLO VITALE DELL’ HPV
La natura transitoria della maggior parte delle infezioni da HPV è confermata dai dati che documentano che il numero di partners durante tutta la vita non è significativamente correlato con la positività all’HPV, in contrasto con il rischio associato con il numero di partners negli ultimi cinque anni.

60 MESSAGGIO CHIAVE Avere l’HPV non è sinonimo di un certo comportamento sessuale, di infedeltà o del momento in cui si è contratta l’infezione. HPV va considerato come un commensale dell’apparato genitale e non come una malattia venerea Il cancro cervicale è una rara conseguenza di una comune infezione virale genitale

61 PAP TEST A STRATO SOTTILE (THIN PREP PAP TEST)
Riduce il numero di prelievi inadeguati (da 9% a 1-2%) Riduce i risultati dubbi e falsi Può essere effettuato automaticamente il test dell’HPV (reflex test) se il risultato dell’esame citologico è anormale. 

62

63 HPV L’HPV (virus del papilloma umano) è la causa primaria del cancro del collo dell’utero.1 Circa l’80% dei cancri cervicali sono associati a 4 tipi (16, 18, 31, 45) e in un altro 15% sono riscontrati i tipi 31, 33, 35, 51, o 52. “La presenza dell’HPV in praticamente tutti i carcinomi della cervice uterina rappresenta la maggiore percentuale mondiale attribuibile finora come causa specifica di qualsiasi carcinoma umano importante”. Walboomers JM, et al. J. Pathol. 1999; 189:12-19.

64 Persistent HPV infection Cellular dysregulation
PATOGENESI DEL CANCRO DEL COLLO DELL’UTERO 1. Bosch FX, et al. Journal of Clinical Pathology, 2002,55: HPV infection Persistent HPV infection Cellular dysregulation High-grade CIN Invasive cancer Immunologic factors Co-carcinogens Meno dell’1% delle infezioni persistenti da HPV ad alto rischio esita in tumore maligno del collo dell’utero. L’intervallo medio di evoluzione dell’infezione cervicale (HPV alto rischio persistente) a tumore invasivo nelle donne non screenate e non trattate è mediamente tra 10 e 15 anni (anche se esistono casi rari di evoluzione ad andamento rapido)


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