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HPV e cervico-carcinoma: Stato dellarte Lodi, 22 ottobre 2005 Quale prevenzione oggi per il tumore del collo dellutero? Massimo Luerti U.O. Ostetricia.

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1 HPV e cervico-carcinoma: Stato dellarte Lodi, 22 ottobre 2005 Quale prevenzione oggi per il tumore del collo dellutero? Massimo Luerti U.O. Ostetricia Ginecologia 1

2 DEFINIZIONE DI SCREENING Lesame di una popolazione asintomatica per selezionare i casi con alta probabilità di sviluppare o avere la malattia oggetto di screening (Morrison, 1985) (Morrison, 1985) Lesame di una popolazione asintomatica che consenta la identificazione del più iniziale stadio di sviluppo biologico e/o clinico del tumore in esame (Burgarth, 1994) (Burgarth, 1994)

3 SCREENING: REQUISITI STANDARD agevole per lutenza agevole per lutenza ben tollerato ben tollerato bassi costi bassi costi eseguito su tutta la popolazione asintomatica eseguito su tutta la popolazione asintomatica

4 STRUMENTI DISPONIBILI PAP test tradizionale PAP test tradizionale PAP test a strato sottile PAP test a strato sottile HPV test HPV test

5 QUESTIONI APERTE PAP test tradizionale o a strato sottile PAP test tradizionale o a strato sottile A quale età eseguire HPV test A quale età eseguire HPV test In associazione o in sostituzione al PAP test In associazione o in sostituzione al PAP test Costi Costi Reflex test Reflex test Gestione ASCUS Gestione ASCUS

6 SENSIBILITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELLHPV E PAP TEST 1.Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

7 VALORE PREDITTIVO NEGATIVO: CONFRONTO TRA SCREENING DELLHPV E PAP TEST 1.Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

8 SPECIFICITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELLHPV E PAP TEST 1.Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

9 FREQUENCIES OF TRUE POSITIVE, TRUE NEGATIVE, FALSE POSITIVE AND FALSE NEGATIVE FOR HPV AND CYTO TESTS (FOR HSIL DETECTION) WHERE HPV AND CYTO REPRESENT ADJUSTED VALUES. G Bigras, F de Marval. British Journal of Cancer (2005) 93, 575 – 581 Test frequencies to detect CIN2/3 (HSIL) with related sensitivity and specificity adjusted with verification bias Result HPV CYTOSensitivity and specificity to detect HSIL True positive Sensitivity CYTO 58.7% True negative Specificity CYTO 96.9% False positive Sensitivity HPV97.0% False negative Specificity HPV 92.4% 95% confidence interval: sensitivity HPV¼[91.8 – 99.4%], sensitivity CYTO¼[48.6 – 68.2%], specificity HPV¼[91.9 – 92.9%] and specificity CYTO¼[96.6 – 97.2%].

10 Higher sensitivity for HPV than liquid-based cytology Higher sensitivity for HPV than liquid-based cytology Clearcut correlation between the probability for a Pap test to be positive and the associated HPV viral load was found Clearcut correlation between the probability for a Pap test to be positive and the associated HPV viral load was found Rare HSIL are not detected by HC2, these cases being presumably related to HPV types that are not detected by the cocktail of probes used in HC2 Rare HSIL are not detected by HC2, these cases being presumably related to HPV types that are not detected by the cocktail of probes used in HC2 The combination of Pap and HPV testing identifies all of the women harbouring HSIL that can be detected by the best colposcopic methods currently available, and thereby permits investigators and clinicians to focus their efforts on the population at risk, while reassuring the majority of women who are negative on both tests The combination of Pap and HPV testing identifies all of the women harbouring HSIL that can be detected by the best colposcopic methods currently available, and thereby permits investigators and clinicians to focus their efforts on the population at risk, while reassuring the majority of women who are negative on both tests G Bigras and F de Marval British Journal of Cancer (2005) 93, 575 – 581

11 PE Castle, S Wacholder, ME Sherman, AT Lorincz, AG Glass, DR Scott, BB Rush, F Demuth, M Schiffman Cancer (2002) 95, Circa una donna su sei con un test hc2 positivo svilupperà unanormalità citologica rilevabile entro i 5 anni successivi.

12 VANTAGGI DELL HPV TEST RISPETTO AL PAP TEST COME STRUMENTO DI SCREENING PRIMARIO sensibilità pari o superiore sensibilità pari o superiore capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro minori competenze tecniche richieste minori competenze tecniche richieste possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni. possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni.

13 JJ Kim, TC Wright, SJ Goldie. JAMA (2002) 287(18), Per le donne con un risultato ASCUS allo screening biennale mediante esame citologico tradizionale o in fase liquida, il reflex test del DNA dellHPV è meno costoso di un test dellHPV ritardato, della ripetizione dellesame citologico o della colposcopia immediata. Un programma di screening biennale che utilizzi un esame citologico in fase liquida e un test riflesso dellHPV risulta inoltre più efficace e meno costoso dellesame citologico annuale tradizionale con la ripetizione dellesame citologico o la colposcopia.

14 LINEE GUIDA DI CONSENSO DELLASCCP 1 Il reflex test per i tipi di HPV ad alto rischio è la strategia delezione per la gestione del Pap test anormale bordeline. Il reflex test per i tipi di HPV ad alto rischio è la strategia delezione per la gestione del Pap test anormale bordeline. 1.Wright T, et al. JAMA, 2002;287:

15 ASCUS CYTOLOGY HPV test +High-Risk-High-Risk HPVHPV ColposcopyRepeat cervical cytology in 4-6 months

16 RACCOMANDAZIONI DELLACOG Limpiego combinato di un esame citologico della cervice uterina e dello screening del DNA dellHPV è adatto per le donne dai 30 anni in poi.. ACOG Practice Bulletin, Number 45, August Replaces Committee Opinion Number 152, March 1995.

17 PERCHÉ SOTTOPORRE AL TEST DELLHPV SOLO LE DONNE DAI 30 ANNI IN POI? Le donne di età <30 anni presentano una maggior prevalenza di infezioni da HPV e più infezioni transitorie. 1 Le donne di età <30 anni presentano una maggior prevalenza di infezioni da HPV e più infezioni transitorie. 1 La prevalenza dellHPV diminuisce nelle donne a partire dal 30° anno di età. 2,3 La prevalenza dellHPV diminuisce nelle donne a partire dal 30° anno di età. 2,3 Lincidenza del cancro del collo dellutero aumenta nelle donne a partire dal 30° anno di età. 2,3 Lincidenza del cancro del collo dellutero aumenta nelle donne a partire dal 30° anno di età. 2, HPV Prevalence (%) HPV (HC2) Cancer Cancer incidence per 100,000 Age (Years) 1)Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) , 2)Melkert PW, et al. Int J Cancer, 1993;53: )NCI SEER Data,

18 CARTA INTERNAZIONALE DI EUROGIN Letà ideale per iniziare lo screening con lesame citologico associato al test dellHPV sono i 30 anni. Letà ideale per iniziare lo screening con lesame citologico associato al test dellHPV sono i 30 anni. Sottoporre a test le donne di età > 30 anni per gli HPV ad alto rischio è un metodo più efficace come screening primario rispetto allesame citologico della cervice uterina attualmente praticato. Sottoporre a test le donne di età > 30 anni per gli HPV ad alto rischio è un metodo più efficace come screening primario rispetto allesame citologico della cervice uterina attualmente praticato. Le donne positive allHPV, ma con referto citologico normale, non devono essere sottoposte immediatamente a colposcopia salvo in presenza di altre valide indicazioni cliniche. La risposta clinica più adatta consiste nel ritestarle dopo 1 anno per verificare la persistenza dellHPV. Le donne positive allHPV, ma con referto citologico normale, non devono essere sottoposte immediatamente a colposcopia salvo in presenza di altre valide indicazioni cliniche. La risposta clinica più adatta consiste nel ritestarle dopo 1 anno per verificare la persistenza dellHPV. Conclusions: Cervical Cancer Control, Priorities and New Directions. International Charter. European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia. April 2003

19 LINEE GUIDA DELLACS 1 Il test del DNA dell'HPV presenta una maggior sensibilità rispetto all'esame citologico nel rilevare lesioni clinicamente rilevanti e l'elevato valore predittivo negativo derivante dallo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV DNA potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi. Il test del DNA dell'HPV presenta una maggior sensibilità rispetto all'esame citologico nel rilevare lesioni clinicamente rilevanti e l'elevato valore predittivo negativo derivante dallo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV DNA potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi. 1.Saslow, D. et al. CANCER. 52(6)

20 Poiché le donne con risultati negativi ad entrambi i test corrono un rischio molto basso, limpiego del test dellHPV consentirebbe di prolungare, in sicurezza e con un miglior rapporto costo-beneficio, lintervallo di screening a cinque anni. (J-P Bory1, J Cucherousset, M Lorenzato, R Gabriel, C Quereux, P Birembaut, C Clavel, Int. J. Cancer (2002) 102,519–525)

21 CONCLUSIONI Lassociazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% Lassociazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% Limpiego del HPV test in un programma di screening del cancro del collo dellutero fornisce ai medici e alle donne una maggior garanzia che i risultati negativi siano precisi Limpiego del HPV test in un programma di screening del cancro del collo dellutero fornisce ai medici e alle donne una maggior garanzia che i risultati negativi siano precisi Le donne negative al HPV test possono essere rassicurate dicendo loro che corrono un rischio molto basso di sviluppare il cancro del collo dellutero Le donne negative al HPV test possono essere rassicurate dicendo loro che corrono un rischio molto basso di sviluppare il cancro del collo dellutero Lo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi. Lo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi.

22 GRAZIE PER LATTENZIONE LATTENZIONE

23 JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K Gold, J Barter, K Shah JAMA (2002) 287(18), COSTI Il costo supplementare del test dellHPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY). Il costo supplementare del test dellHPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY). Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni. Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni. Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dellHPV avrebbe unefficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno. Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dellHPV avrebbe unefficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno.

24 CARCINOMA CERVICE UTERINA CLASSICI FATTORI DI RISCHIO Inizio precoce dellattività sessuale Inizio precoce dellattività sessuale Partner sessuali multipli Partner sessuali multipli Multiparità stato socio-economico e scarsa igiene sessuale Multiparità stato socio-economico e scarsa igiene sessuale Partner a rischio Partner a rischio Fattori immunologici Fattori immunologici Fumo di sigaretta Fumo di sigaretta

25 PERCHÉ EFFETTUARE IL TEST DELLHPV? Perché aiuta a chiarire referti citologici ambigui ed identifica infezioni persistenti in donne di età superiore ai 30 anni. 1 Perché aiuta a chiarire referti citologici ambigui ed identifica infezioni persistenti in donne di età superiore ai 30 anni. 1 Perché è più sensibile nel determinare il rischio di malattia rispetto al solo Pap test. 2 Perché è più sensibile nel determinare il rischio di malattia rispetto al solo Pap test. 2 1.Manos MM, et al. JAMA. 1999;281: Petry KU, et al. BJC.(2003). 88 (10),

26 Repeat cytology has several disadvantages over immediate HPV testing: The second repeat Pap is likely to be abnormal in 30% of the women normal on the first repeat. The HPV test taken directly from the liquid-based Pap medium on all ASCUS Paps immediately identifies 96% of the women at-risk for having CIN3 or cancer, whereas repeat optimized liquid-based Pap set at six-month intervals would detect only 85% of these women and not until six months later, and risk loss-to-follow-up. Repeat conventional Pap would be likely to detect even less high-grade disease at first (70-75%) and second (91-94%) repeat. The HPV test taken directly from the liquid-based Pap medium on all ASCUS Paps immediately identifies 96% of the women at-risk for having CIN3 or cancer, whereas repeat optimized liquid-based Pap set at six-month intervals would detect only 85% of these women and not until six months later, and risk loss-to-follow-up. Repeat conventional Pap would be likely to detect even less high-grade disease at first (70-75%) and second (91-94%) repeat. It would appear that the repeat Pap triage arm would be the most expensive, as over 70% would eventually have colposcopy, with the additional expense of a repeat Pap and office visit for 100% and a second repeat Pap and office visit for another 42%. It would appear that the repeat Pap triage arm would be the most expensive, as over 70% would eventually have colposcopy, with the additional expense of a repeat Pap and office visit for 100% and a second repeat Pap and office visit for another 42%.

27 1. 1.

28 CONCLUSIONI HPV è presente virtualmente in tutti i CCI HPV è presente virtualmente in tutti i CCI Linfezione da HPV è comune ma di norma transitoria Linfezione da HPV è comune ma di norma transitoria Lintervallo tra CIN2/3 e CCI è di molti anni nelle donne immunocompetenti Lintervallo tra CIN2/3 e CCI è di molti anni nelle donne immunocompetenti Lassociazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima per CIN3+ e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% Lassociazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima per CIN3+ e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% HPV DNA test predice lo sviluppo di CIN2/3+ HPV DNA test predice lo sviluppo di CIN2/3+

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33 I PRINCIPALI TIPI DI HPV GENITALE E NON GENITALE NELLA PATOLOGIA BENIGNA E MALIGNA ManifestazioneTipi di HPV ComuniMeno comuni Verruca cutanea Verruca plantare Verruca comune Condilomi piani 1 2,27 3,10 2,4,63 1,4,7,26,28,29,57,60,65 2,26,27,28,29,41,49 Lesioni anogenitali CondIlomi acuminati CIN, VIN, VAIN, PIN, PAIN 6,11 16,18,31 2,16,30,40,41,42,44,45,54,55,61 6,11,30,34,35,39,40,42-45,51,52, 56-59,61,62,64,66,67,69 Cancro cervicale Altri cancri anogenitali Cancro laringeo Cancro orale Papillomi sublinguali 16,18,31,45 6,16,18 6,11 16,18 3,6, ,10,11,26,33,35,39,51,52,55,56, 58,59,66,68 11,31,33 16,18,35

34 LINEE GUIDA DELLACS 1 Fatta una raccomandazione preliminare (soggetta allapprovazione da parte dellFDA, ora ottenuta) del test dellHPV in combinazione con un Pap test per lo screening primario di donne dai 30 anni in poi. Fatta una raccomandazione preliminare (soggetta allapprovazione da parte dellFDA, ora ottenuta) del test dellHPV in combinazione con un Pap test per lo screening primario di donne dai 30 anni in poi. Definito quando iniziare lo screening del cancro del collo dellutero, quando sospenderlo, lo screening dopo unisterectomia e lintervallo di screening. Definito quando iniziare lo screening del cancro del collo dellutero, quando sospenderlo, lo screening dopo unisterectomia e lintervallo di screening. 1.Saslow, D. et al. CANCER. 52(6)

35 Prelievo dei campioni II Test dellHPV da campioni per citologia in fase liquida Per aumentare la flessibilità i campioni si possono anche prelevare con mezzi per citologia in fase liquida, compresi i test ThinPrep® Pap Test e SurePath. Per aumentare la flessibilità i campioni si possono anche prelevare con mezzi per citologia in fase liquida, compresi i test ThinPrep® Pap Test e SurePath. Dopo aver eseguito lesame citologico in fase liquida i campioni vengono processati prima di eseguire il test dellHPV hc2. Dopo aver eseguito lesame citologico in fase liquida i campioni vengono processati prima di eseguire il test dellHPV hc2. Le donne di età inferiore ai 30 anni possono essere sottoposte automaticamente al test dellHPV se il risultato dellesame citologico è anormale. Le donne di età inferiore ai 30 anni possono essere sottoposte automaticamente al test dellHPV se il risultato dellesame citologico è anormale.

36 The Natural History of Cervical Intraepithelial Neoplasia Following infection with HPV, one of three clinical pathways may subsequently occur. Most infections must either remain permanently latent or only transiently produce cytologic changes missed by infrequent screening. Other women will develop HPV-associated cervical or vaginal disease, detectable by cytologic changes diagnostic of HPV infection, including koilocytotic atypia, or may shed cells that demonstrate only some, but not all, of the features of an HPV infection (e.g., atypical squamous cells of undetermined significance or ASCUS) [Fig. 8]. Approximately 60% of women with only minor atypia or CIN 1 have lesions that will spontaneously regress and another 20-30% will persist unchanged. Those 10% who develop high- grade CIN during follow-up remain persistently HPV DNA positive, whereas intermittently HPV-positive women do not appear to be at risk for progression of disease. The most comprehensive review of the literature on progression, regression, and persistence rates for cervical disease come from a compilation of all studies on the natural history of CIN from For low-grade lesions, the average rate of regression in all studies combined was 57% and 32% persisted. Progression to CIN 3 occurred in 11% and progression to invasion in 1%.

37 TASSO DI ACQUISIZIONE DELLINFEZIONE DA HPV IN DONNE DALLINIZIO DELLATTIVITA SESSUALE 24 mesi56 mesi Danimarca35,4%- USA40%70%

38 HPV:PRINCIPI CHIAVE Il cancro del collo dellutero si può prevenire. Il cancro del collo dellutero si può prevenire. lHPV è molto comune. La maggior parte delle donne lo contraggono quando diventano sessualmente attive. lHPV è molto comune. La maggior parte delle donne lo contraggono quando diventano sessualmente attive. La maggior parte delle donne si libera da sola di uninfezione da HPV. La maggior parte delle donne si libera da sola di uninfezione da HPV. Uninfezione persistente da HPV presenta un rischio di cancro del collo dellutero, ma il cancro del collo dellutero è raro. Uninfezione persistente da HPV presenta un rischio di cancro del collo dellutero, ma il cancro del collo dellutero è raro. Il cancro del collo dell'utero deve essere considerato una complicanza molto rara di un virus molto comune. Il cancro del collo dell'utero deve essere considerato una complicanza molto rara di un virus molto comune. Il test dellHPV consente ad una paziente e al suo medico di sapere che rischio corre di contrarre il cancro del collo dellutero. Il test dellHPV consente ad una paziente e al suo medico di sapere che rischio corre di contrarre il cancro del collo dellutero.

39 LINEE GUIDA DELLESIDOG Limpiego clinico del test dellHPV è stato valutato finora per le seguenti indicazioni: 1. nelle donne dai 30 anni in poi come screening primario del cancro del collo dellutero in aggiunta allesame citologico 2. in pazienti con referti citologici indefiniti 3. in pazienti con stadi precancerosi lievi e moderati per prevederne la regressione, la persistenza o la progressione 4. in pazienti che sono state sottoposte a trattamento per CIN (displasia) e carcinomi della cervice uterina 4. in pazienti che sono state sottoposte a trattamento per CIN (displasia) e carcinomi della cervice uterina Recommendations for the Diagnosis and Treatment of HPV Infections of the Female Tract. European Journal for Infectious and Immunological Diseases in Obstetrics and Gynaecology. February 2001

40 PREVALENZA DI HPV DNA Donne con citologia normale Tutte le età4-10% Meno di 30 anni25-35% LESIONI PREINVASIVE80-90% CAMPIONI DI CANCRO CERVICALE95-100%

41 Forme cliniche, subcliniche e latenti E stato stimato che su 100 donne sessualmente attive tra i 15 ed i 49 anni: E stato stimato che su 100 donne sessualmente attive tra i 15 ed i 49 anni: <1% è affetta da condilomatosi genitale florida <1% è affetta da condilomatosi genitale florida 4% è affetta da condilomi piatti cervicali (forma subclinica) 4% è affetta da condilomi piatti cervicali (forma subclinica) 10% è positivo ai test di biologia molecolare per HPV (forma latente) 10% è positivo ai test di biologia molecolare per HPV (forma latente) 60% presenta anticorpi specifici (pregresse infezioni da HPV) 60% presenta anticorpi specifici (pregresse infezioni da HPV) Solo il 25% della popolazione non ha mai acquisito in vita uninfezione da HPV

42 STORIA NATURALE DELLA NEOPLASIA CERVICALE INTRAEPITELIALE Il riscontro di CIN 3 ha il suo picco nelletà tra 25 e 29 anni, 4- 7 anni dopo il picco di incidenza del CIN 1. Uninfezione persistente da HPV con tipo ad alto rischio è necessaria per lo sviluppo di CIN 3, con alcuni tipi che sono allorigine di una progressione più rapida. Ad esempio, uno studio prospettico di donne citologicamente normali HPV 16/18 positive ha portato al riscontro di CIN 2 or 3 nel 39% entro due anni, mentre le donne positive per HPV 31, 33, o 35 hanno avuto un tasso di progressione del 22%.

43 PROGRESSIONE ALLINVASIONE Lincidenza di cancro cervicale invasivo nelle donne bianche negli USA raggiunge un plateau circa 15 anni dopo il picco dincidenza del CIN 3 o tra letà di 40 e 45.

44 HPV: HUMAN PAPILLOMA VIRUS Ci sono più di 100 tipi di HPV. Ci sono più di 100 tipi di HPV. La maggior parte dei tipi sembrano innocui. La maggior parte dei tipi sembrano innocui. Alcuni producono verruche. Alcuni producono verruche. Circa 30 tipi possono infettare larea genitale (vulva, vagina, cervice, retto, ano, pene, o scroto). Circa 30 tipi possono infettare larea genitale (vulva, vagina, cervice, retto, ano, pene, o scroto). Alcuni tipi possono indurre modificazioni nelle cellule: questi tipi aumentano il rischio di tumore del collo dellutero e di altri tumori. Alcuni tipi possono indurre modificazioni nelle cellule: questi tipi aumentano il rischio di tumore del collo dellutero e di altri tumori.

45 VERRUCA PLANTARE

46 JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K Gold, J Barter, K Shah JAMA (2002) 287(18), Lo screening biennale con limpiego sia del Pap test sia del test dellHPV dai 20 anni di età alla morte permetterebbe di salvare moltissime vite e molte di più dei singoli test da soli. Lo screening biennale con limpiego sia del Pap test sia del test dellHPV dai 20 anni di età alla morte permetterebbe di salvare moltissime vite e molte di più dei singoli test da soli. Il costo supplementare del test dellHPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY). Il costo supplementare del test dellHPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY). Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni. Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni. Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dellHPV avrebbe unefficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno. Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dellHPV avrebbe unefficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno. Il test dellHPV presenta numerosi vantaggi rispetto al Pap test come strumento di screening primario: sensibilità pari o superiore, capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro, minori competenze tecniche richieste e possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni. Il test dellHPV presenta numerosi vantaggi rispetto al Pap test come strumento di screening primario: sensibilità pari o superiore, capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro, minori competenze tecniche richieste e possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni.

47 VERRUCA CUTANEA

48 VERRUCA PERIUNGUEALE

49 CONDILOMI ACUMINATI DEL PENE

50 CONDILOMI ACUMINATI PERIANALI

51 CONDILOMI ACUMINATI VULVARI

52 TIPI DI HPV Circa 30 tipi infettano primariamente lepitelio squamoso del basso tratto genitale, dando origine a: condilomi acuminati o verruche a cavolfiore, e condilomi piani (malattia subclinica) Circa 30 tipi infettano primariamente lepitelio squamoso del basso tratto genitale, dando origine a: condilomi acuminati o verruche a cavolfiore, e condilomi piani (malattia subclinica) Gli HPV tipo 6, 11, 42, 43, o 44 di norma si presentano come condilomi acuminati, ma possono anche presentarsi come lesioni piane che possono o no essere visibili a occhio nudo: sono i tipi a basso rischio Gli HPV tipo 6, 11, 42, 43, o 44 di norma si presentano come condilomi acuminati, ma possono anche presentarsi come lesioni piane che possono o no essere visibili a occhio nudo: sono i tipi a basso rischio I tipi 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, e 56 sono considerati ad alto rischio essendo stati riscontrati nei carcinomi della cervice e altre neoplasie del basso tratto genitale I tipi 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, e 56 sono considerati ad alto rischio essendo stati riscontrati nei carcinomi della cervice e altre neoplasie del basso tratto genitale

53 LESIONI SUBCLINICHE DA HPV VISIBILI DOPO INGRANDIMENTO E APPLICAZIONE DI ACIDO ACETICO

54 Il rischio maggiore di positività allHPV è nei primi anni dopo linizio dei rapporti sessuali. Poi, la positività per lHPV diminuisce con letà, riflettendo la natura transitoria della maggior parte delle infezioni da HPV a causa della risposta immunitaria

55 Solo le donne portatrici croniche di HPV ad alto rischio sviluppano in percentuale minima (1% circa) alterazioni preneoplastiche del collo dellutero (CIN – SIL). Uninfezione da HPV può rimanere latente per molti anni. La maggior parte delle donne se ne liberano nellarco di 9-15 mesi 1 ma non è possibile predire quali guariranno e quando. 1.Ho GY, et al. New England Journal of Medicine. 1998,338:

56 LHPV si trasmette facilmente per contatto sessuale. LHPV si trasmette facilmente per contatto sessuale. Lesioni simili in oltre il 66% dei partners sessuali di persone con condilomi acuminati Lesioni simili in oltre il 66% dei partners sessuali di persone con condilomi acuminati Studi su partners maschili di donne con HPV subclinico hanno dimostrato che il 64-70% sviluppano lesioni genitali da HPV. Circa un terzo avranno lesioni visibili e due terzi subcliniche. Studi su partners maschili di donne con HPV subclinico hanno dimostrato che il 64-70% sviluppano lesioni genitali da HPV. Circa un terzo avranno lesioni visibili e due terzi subcliniche. La variabilità del periodo tra esposizione e identificazione di una lesione specifica rende virtualmente impossibile determinare esattamente quando e da chi si è stati infettati. La variabilità del periodo tra esposizione e identificazione di una lesione specifica rende virtualmente impossibile determinare esattamente quando e da chi si è stati infettati. TRASMISSIONE DELLHPV-1

57 La trasmissione oro-genitale dell HPV è suggerita dal riscontro di HPV 6, 11, e 16 in campioni orali. LHPV 16 è stato riscontrato in verruche peri-ungueali e carcinomi squamosi delle dita e una neoplasia vulvare intraepiteliale (VIN) è stata trovata in associazione con verruche peri-ungueali da HPV 35. Anche una trasmissione non sessuale dei tipi 6 e 11 alla congiuntiva e al naso è stata dimostrata. Una trasmissione da giochi sessuali, letti da visita, maniglie di porte e altri oggetti inanimati è difficile da documentare ma potrebbe essere responsabile di casi di trasmissione non sessuale. TRASMISSIONE DELLHPV-2

58 IL CICLO VITALE DELL HPV Si stima che l80% della popolazione sia esposta allHPV. Tuttavia l1% sviluppa condilomi genitali e 4-10% sviluppano lesioni subcliniche. Quindi lo sviluppo di una malattia clinica è più leccezione che la regola. La maggior parte delle infezioni da HPV esita in manifestazioni minori transitorie, che sono rapidamente eliminate dalla risposta immunitaria. Per una relativa minoranza di persone, questo complessa interrelazione esita in risultati molto diversi con malattia persistente sfuggente al controllo immunitario. Il risultato è una miriade di possibilità morfologiche che vanno dal condiloma benigno al cancro invasivo del collo dellutero, vagina, vulva, ano e pene.

59 IL CICLO VITALE DELL HPV La natura transitoria della maggior parte delle infezioni da HPV è confermata dai dati che documentano che il numero di partners durante tutta la vita non è significativamente correlato con la positività allHPV, in contrasto con il rischio associato con il numero di partners negli ultimi cinque anni.

60 MESSAGGIO CHIAVE Avere lHPV non è sinonimo di un certo comportamento sessuale, di infedeltà o del momento in cui si è contratta linfezione. Avere lHPV non è sinonimo di un certo comportamento sessuale, di infedeltà o del momento in cui si è contratta linfezione. HPV va considerato come un commensale dellapparato genitale e non come una malattia venerea HPV va considerato come un commensale dellapparato genitale e non come una malattia venerea Il cancro cervicale è una rara conseguenza di una comune infezione virale genitale Il cancro cervicale è una rara conseguenza di una comune infezione virale genitale

61 PAP TEST A STRATO SOTTILE (THIN PREP PAP TEST) Riduce il numero di prelievi inadeguati (da 9% a 1- 2%) Riduce il numero di prelievi inadeguati (da 9% a 1- 2%) Riduce i risultati dubbi e falsi Riduce i risultati dubbi e falsi Può essere effettuato automaticamente il test dellHPV (reflex test) se il risultato dellesame citologico è anormale. Può essere effettuato automaticamente il test dellHPV (reflex test) se il risultato dellesame citologico è anormale.

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63 HPV L HPV (virus del papilloma umano) è la causa primaria del cancro del collo dell utero. 1 L HPV (virus del papilloma umano) è la causa primaria del cancro del collo dell utero. 1 Circa l 80% dei cancri cervicali sono associati a 4 tipi (16, 18, 31, 45) e in un altro 15% sono riscontrati i tipi 31, 33, 35, 51, o 52. Circa l 80% dei cancri cervicali sono associati a 4 tipi (16, 18, 31, 45) e in un altro 15% sono riscontrati i tipi 31, 33, 35, 51, o 52. La presenza dell HPV in praticamente tutti i carcinomi della cervice uterina rappresenta la maggiore percentuale mondiale attribuibile finora come causa specifica di qualsiasi carcinoma umano importante. La presenza dell HPV in praticamente tutti i carcinomi della cervice uterina rappresenta la maggiore percentuale mondiale attribuibile finora come causa specifica di qualsiasi carcinoma umano importante. 1.Walboomers JM, et al. J. Pathol. 1999; 189:12-19.

64 PATOGENESI DEL CANCRO DEL COLLO DELLUTERO PATOGENESI DEL CANCRO DEL COLLO DELLUTERO 1. Bosch FX, et al. Journal of Clinical Pathology, 2002,55: HPV infection Persistent HPV infection Cellular dysregulation High-grade CIN Invasive cancer Immunologic factors Co-carcinogens Meno dell1% delle infezioni persistenti da HPV ad alto rischio esita in tumore maligno del collo dellutero. Meno dell1% delle infezioni persistenti da HPV ad alto rischio esita in tumore maligno del collo dellutero. Lintervallo medio di evoluzione dellinfezione cervicale (HPV alto rischio persistente) a tumore invasivo nelle donne non screenate e non trattate è mediamente tra 10 e 15 anni (anche se esistono casi rari di evoluzione ad andamento rapido) Lintervallo medio di evoluzione dellinfezione cervicale (HPV alto rischio persistente) a tumore invasivo nelle donne non screenate e non trattate è mediamente tra 10 e 15 anni (anche se esistono casi rari di evoluzione ad andamento rapido)


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