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CORSO DI FORMAZIONE ANALGESIA, ANESTESIA E RIANIMAZIONE IN OSTETRICIA LODI, 25 Febbraio 2006 IL CONTROLLO DELLA GRAVIDANZA Massimo Luerti U.O. OSTETRICIA.

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1 CORSO DI FORMAZIONE ANALGESIA, ANESTESIA E RIANIMAZIONE IN OSTETRICIA LODI, 25 Febbraio 2006 IL CONTROLLO DELLA GRAVIDANZA Massimo Luerti U.O. OSTETRICIA E GINECOLOGIA 1

2 PREGNANCY SURVEILLANCE E ampiamente dimostrata una correlazione positiva tra frequenza dei controlli in gravidanza e outcome materno-neonatale

3 Che cosa è veramente utile veramente utile nei controlli prenatali? Praticare solo test ed indagini che abbiano dimostrato la loro efficacia nel periodo più adatto e solo il numero di volte strettamente necessario. TUTTAVIA

4 L'eccessiva "medicalizzazione" della gravidanza produce ansia e preoccupazione verso un evento che invece è del tutto fisiologico e nella grande maggioranza dei casi non presenta deviazioni patologiche. Ogni volta che si esegue un esame non strettamente indicato vi è sempre il rischio di ottenere dei risultati falsi positivi. Inoltre, per alcune patologie di cui si effettua lo screening, non si hanno terapie disponibili

5 SCOPI Prevenzione e diagnosi precoce delle infezioni Prevenzione e diagnosi precoce dellanemia Diagnosi precoce dellipertensione gestazionale Diagnosi precoce del diabete gestazionale Diagnosi delle anomalie di presentazione Diagnosi delle anomalie della crescita fetale Controllo del benessere fetale

6 Monitoraggio Clinico Quante visite ? Per controllare che cosa

7 Quando si incomincia Istat indagine Il 93% delle donne si sottoponeva alla prima visita entro la 12 settimana. ISS indagine 2002 Il 90% delle donne si sottoponeva alla prima visita entro la 12 settimana.

8 Quante visite? Istat indagine Italia N° medio 6.8 Nord N° medio 7.2 Controlli mensili fino alla 36° sett., poi più ravvicinati fino alla 40°?

9 OTTIMIZZARE I CONTROLLI Cercando di organizzare il lavoro in modo da far tornare la donna il minor numero di volte facendo coincidere nello stesso giorno più prestazioni. (controlli clinici, prelievi, ecografie, ecc)

10 Il controllo della pressione arteriosa Non vi è evidenza che comprovi un vantaggio nellimpiego del monitoraggio continuo della pressione nei soggetti a rischio rispetto al metodo tradizionale

11 IL CONTROLLO DEL PESO MATERNO Identificazione dei soggetti sovrappeso o che facciano registrare un eccessivo incremento di peso La determinazione del body mass index al primo controllo individua eventuali soggetti a rischio per valori al di fuori del 5° e 95° centile (da definirsi per ogni popolazione) A guide to effective care in pregnancy and childbirth

12 Il controllo del peso materno

13 RACCOMANDAZIONI SIEOG SULLUSO DELLECOGRAFIA IN GRAVIDANZA In una gravidanza a basso rischio, in assenza di patologie materne e/o fetali, si ritiene sufficiente l' esecuzione di un esame ecografico in ogni trimestre.

14 Esame ecografico nel 1° trimestre ( 10 – 12 settimane) Impianto in sede normale della camera gestazionale Presenza e vitalità dellembrione, Datazione della gravidanza. Morfologia dell' utero

15 Esame ecografico nel 2° trimestre ( 20 – 21 settimane) Valutazione della morfologia fetale Valutazione dellaccrescimento fetale Valutazione della quantità di liquido amniotico Localizzazione della placenta

16 Esame ecografico nel 3° trimestre ( 30 – 34 settimane) Valutazione della crescita fetale Normalità anatomica fetale Quantità di liquido amniotico Posizione della placenta Presentazione fetale

17 NUMERO MEDIO DI ECOGRAFIE IN GRAVIDANZA (ISS indagine 2002) Nord4.8 – 5.0 Centro5.0 – 5.8 Sud5.5 – 6.5

18 CONTROLLO DEL BENESSERE FETALE Non esiste evidenza scientifica dellutilità, in termini di outcome perinatale, di effettuare CTG per età gestazionale < 40 sett. E probabilmente invece utile proporre registrazione MAF

19 MONITORAGGIO LABORATORISTICO DELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA DELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA Un test di laboratorio deve risultare UTILE per il paziente a scopo preventivo o diagnostico-terapeutico.

20 Motivo della prescrizione Abitudine Fornire unidea alla paziente che tutto e di più è sotto controllo Schema razionale dettato da decreto ministeriale (DM 10/09/1998)

21 nella classificazione del rischio della gravidanza a completamento di informazioni anamnestiche e cliniche come prevenzione primaria, per esempio nellevitare lesposizione di soggetti suscettibili a patogeni noti come prevenzione secondaria nellindividuazione di condizioni subcliniche evolutive nella consulenza e diagnosi prenatale nelliter diagnostico Gravidanza UTILITÀ dei test di laboratorio

22 La gravidanza è un evento fisiologico che comporta un potenziamento funzionale di alcuni apparati. Le conseguenti modificazioni biochimiche e metaboliche comportano lalterazione di alcuni parametri, ritenuti indici abituali di normalità e benessere.

23

24 ALLEGATO B PRESTAZIONI SPECIALISTICHE PER IL CONTROLLO DELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA, ESCLUSE DALLA PARTECIPAZIONE AL COSTO (MESI SOLARI APPROSSIMATI): POSSIBILMENTE ENTRO IL TERZO MESE e comunque al primo controllo: - EMOCROMO completo - (H) GRUPPO SANGUIGNO ABO,Rh (D), se non eseguito in funzione preconcezionale - AST (GOT) e ALT (GPT) - VIRUS ROSOLIA ANTICORPI: se IgG negative, entro la 17ma settimana - TOXOPLASMA ANTICORPI (E.I.A.): se IgG negative ripetere ogni gg. fino al parto - TPHA: se non eseguite in funzione preconcezionale esteso al partner - VDRL [RPR]: se non eseguite in funzione preconcezionale esteso al partner - HIV 1-2, ANTICORPI - GLUCOSIO - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO - TEST DI COOMBS INDIRETTO: in caso di donne Rh negativo a rischio di immunizzazione il test deve essere ripetuto ogni mese; in caso di incompatibilità AB0, il test deve essere ripetuto alla 34ma-36ma settimana. QUARTO MESE: Tra la 14ma e la 18ma settimana: - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa QUINTO MESE: Tra la 19ma e la 23ma settimana: - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa

25 SESTO MESE: Tra la 24ma e la 27ma settimana: - GLUCOSIO [S/P/U/dU/La] - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa SETTIMO MESE-1^sett. OTTAVO MESE: Tra la 28ma e la 32ma settimana: - EMOCROMO COMPLETO - FERRITINA: in caso di riduzione del volume globulare medio - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa OTTAVO-prima parte 9^ MESE: Tra la 33ma e la 37ma settimana - VIRUS EPATITE B [HBV] ANTIGENE HBsAg - VIRUS EPATITE C [HCV] ANTICORPI - EMOCROMO COMPLETO - ES: URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO (*) - HIV 1-2 ANTICORPI in caso di rischio anamnestico NONO MESE: Tra la 38ma e la 40ma settimana - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa Dalla 41ma settimana: - ESAME COLTURALE DELL'URINA [URINOCOLTURA] Ricerca completa microrganismi e lieviti patogeni. Incluso: conta batterica

26 Emocromo, ripetuto almeno una volta nel terzo trimestre; Elettroforesi dellemoglobina in donne di origine africana, asiatica o mediterranea o comunque microcitemiche; Gruppo Rh, con valutazione degli anticorpi antieritrocitari nelle donne Rh negative, o di gruppo O che abbiano o meno subito trasfusioni pregresse, e rideterminazione degli stessi nel terzo trimestre; Esame urine, eventuale urinocoltura Indagini immunologiche nei confronti delle infezioni perinatali, eventualmente ripetute periodicamente; Indagini immunologiche nei confronti delle infezioni perinatali, eventualmente ripetute periodicamente; Screening biochimico per funzionalità dorgano epatico e renale; Screening biochimico per funzionalità dorgano epatico e renale; Screening per diabete gestazionale; Screening per diabete gestazionale; Screening per colonizzazione da streptococco emolitico con tampone vagino-rettale. Screening per colonizzazione da streptococco emolitico con tampone vagino-rettale. INDAGINI BIOCHIMICHE

27 SCREENING PER IL DIABETE GESTAZIONALE OGCT 50 g a digiuno in 150 ml di acqua con valutazione della glicemia basale e dopo 1 ora 140 OGCT ha una sensibilità del 79-83% e una specificità del 87-93% con un cut-off di 140 mg/dl Il cut-off point dellOGCT e la sua riproducibilità sono discussi

28 The impact of universal screening for gestational glucose intolerance on outcome of pregnancy. Santini DL, Ales KL. Department of Medicine, New York Hospital-Cornell University Medical Center, New York 10021, Surg Gynecol Obstet 1990 Per prevenire1 caso di macrosomia È necessario screenare3716 donne Richieste di ulteriori controlli (tra cui US)250 Eseguendo un maggior numero di TC134 Solo il 20-30% dei figli di madre con diabete gestazionale presenta macrosomia

29 CONCLUSIONS AND RECOMMENDATIONS The U.S. Preventive Services Task Force, as well as the American Diabetes Association and the Canadian Diabetes Association, recommends universal screening for GDM in pregnant women using the 50 g 1-hour OGCT at weeks gestation

30 Microproteinuria > 0,375 g/l sensibilità 73%specificità 67% Nessun valore predittivo per uricemia e creatininemia E POSSIBILE UNO SCREENING EMATOCHIMICO DELLA PREECLAMPSIA ?

31 INFEZIONI E GRAVIDANZA Antenatal screening that is not based on accepted criteria or a well-defined plan of action can cause unnecessary anxiety and potentially dangerous intervention Infections in pregnant women. Gwendolyn L Gilbert, Med J Aust 2002 QUESTIONI Ansia indotta nelle gestanti Rischi degli accertamenti diagnostici Efficacia delle terapie Effetti negativi dei farmaci Eliminazione feti non affetti Costi

32 ROSOLIA RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Rubella susceptibility screening should be offered early in antenatal care to identify women at risk of contracting rubella infection and to enable vaccination in the postnatal period for the protection of future pregnancies

33 RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Pregnant women should be offered screening for HIV infection early in antenatal care because appropriate antenatal interventions can reduce mother-to-child transmission of HIV infection. A system of clear referral paths should be established in each unit or department so that pregnant women who are diagnosed with an HIV infection are managed and treated by the appropriate specialist teams.HIV

34 HBV RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Serological screening for hepatitis B should be offered to pregnant women so that effective postnatal intervention can be offered to infected women to decrease the risk of mother-to-child transmission.

35 SIFILIDE RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Screening for syphilis should be offered to all pregnant women at an early stage in antenatal care because treatment of syphilis is beneficial to the mother and the fetus

36 SCREENING DELLA TOXOPLASMOSI RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Routine antenatal serological screening for toxoplasmosis should not be offered because the harms of screening may outweigh the potential benefits

37 Based on current knowledge, routine antenatal screening of CMV infection during pregnancy cannot be recommended. Further research should focus on the development of a safe and effective prenatal treatment, and the development of better diagnostic tests. Routine cytomegalovirus screening during pregnancy: is it worthwhile? Audibert F. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2003 FebCYTOMEGALOVIRUS

38 HCV Linee guida SOGC, 2000 Universal screening for HCV is not recommended, although targeted screening should be offered to all women falling into any at-risk category. Testing should take place following adequate counselling and informed consent of the patient. (III B) Ideally, preconception or early pregnancy evaluation should include determination of risk of infection with hepatitis C, counselling, and testing as appropriate. (III B) Raccomandazione RCOG 2003 Pregnant women should not be offered routine screening for hepatitis C virus because there is insufficient evidence on its effectiveness and cost effectiveness

39 VARICELLA Antenatal screening tests should not be offered routinely, but only to women of child-bearing age Infections in pregnant women Gwendolyn L Gilbert The Medical Journal of Australia 4 March :

40 HERPES SIMPLEX Screening non raccomandato

41 PREVENZIONE DELLINFEZIONE PERINATALE DA GBS Raccomandazione RCOG 2003 Pregnant women should not be offered routine antenatal screening for group B streptococcus (GBS) because evidence of its clinical effectiveness and cost effectiveness remains uncertain

42 INDICAZIONI PER LO SCREENING DELLA BATTERIURIA RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Pregnant women should be offered routine screening for asymptomatic batteriuria by midstream urine culture early in pregnancy. Identification and treatment of asymptomatic batteriuria reduces the risk of preterm birth. Una sola urinocoltura a settimane è sufficiente ad identificare l80% delle batteriurie asintomatiche Italia: -urinocoltura dopo riscontro di batteriuria significativa allesame delle urine oppure dalla 41 sett. (DM 1998)

43 Prolonged Pregnancy P regnancy loss (per 1000 ongoing pregnancies) Hilder L, Costeloe K & Thilaganathan B. BMJ 2000;320:444-5

44 CONTROLLO GRAVIDANZA A TERMINE COMPLETAMENTO ESAMI PER MODALITA DI PARTO (analgesia peridurale, parto in acqua) settimane ATTESA INDUZIONE

45 CONTROLLO GRAVIDANZA A TERMINE Protocollo U.O. Ostetricia Ginecologia 1-A.O. della Provincia di Lodi 37° sett.Eventuale completamento esami x analgesia peridurale o parto in acqua 40° sett. NST trisettimanale 41° sett.NST trisettimanale AFI trisettimanale Bishop score trisettimanale

46 PRIMO TRIMESTRE Gruppo sanguigno e fattore Rh, test di Coombs indiretto; esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; glucosio, creatinina, transaminasi, ferritina, acido urico sierici; VDRL, TPHA; esami sierologici per toxoplasmosi e rosolia; HbsAg; HCV; HIV; esame urine.piastrine Ecografia ostetrica (10a-13a settimana). SECONDO TRIMESTRE a-fetoproteina plasmatica; esame urine (16a-17a settimana). Ecografia ostetrica (20a-22a settimana). Esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; esame urine, urinocoltura (23a settimana).piastrine TERZO TRIMESTRE Esame emocromicitometrico completo con conteggio piastrine; creatinina sierica; esame urine; GCT (26a-28a settimana).piastrine Ecografia ostetrica (30a-34a settimana). Esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; transaminasi sieriche; proteine plasmatiche totali e frazionate; PT (tempo di protrombina); PTT (tempo di tromboplastina parziale); fibrinogeno; colinesterasi (numero di dibucaina); esame urine (32a settimana).piastrine ECG Tampone vaginale con specifica ricerca di streptococco b-emolitico (32a-34a settimana). Esame emocromicitometrico completo con conteggio piastrine; glucosio, creatinina sierici; esame urine (36a settimana).piastrine

47 Incidenza Una sindrome lieve di nausea e vomito interessa un notevole numero di donne gravide, tra il 60 e l80 %. La condizione di iperemesi gravidica, con gravi episodi di vomito, seguiti da disidratazione, perdita di peso, disturbi metabolici, interessa invece solo lo % delle gravide.

48 Esami guida Iponatriemia Ipokaliemia Urea diminuita Alcalosi metabolica ipocloremica Chetonuria Ematocrito aumentato Funzionalita epatica alterata FT3-FT4 aumentati TSH diminuito

49 Terapia Ci sono dati sufficienti per dimostrare che la maggioranza degli antiemetici attualmente sul mercato non aumenta il rischio teratogeno oltre la soglia di base. Sono stati usati diversi gruppi di farmaci, quali fenotiazine, antiistaminici, antagonisti della 5-HT, corticosteroidi, vitamine, soluzioni elettrolitiche, altro ancora, incluse lagopuntura e la psicoterapia (Arisi E., Farmaci in gravidanza, Edra Edit., Milano,2002)

50 Terapia Antiemetici ed antinausea Antiistaminici Vitamine Anticolinergici Antagonisti della dopamina Antagonisti dei recettori della serotonina Procinetici Cortisonici Ginger Cannabinoidi Terapie di supporto Antiacidi Antagonisti dei recettori H2 Inibitori della pompa protonica Nutrizione parenterale Terapie non farmacologiche Agopuntura Psicoterapia (Arisi E., Farmaci in gravidanza, Edra Edit., Milano,2002)

51 Nausea and Vomiting Management 1 (lieve): Fitzgerald suggerisce di fare laromatoterapia con ginger o limone Vengono messe 5 bustine di the al limone od al ginger in un contenitore chiuso, da cui si aspira il vapore quando viene la nausea 2 (media):Fitzgerald consiglia un 2-day nausea management program, che lui ha usato con successo: Giorno 1: Restare a letto. Ogni due ore assumere per via orale pastiglie antiacide. Frequenti sorsi di di liquido e piccoli pasti.Una supposta di 25 mg di prometazina (Fargan) al momento di andare a letto. Giorno 2: Una supposta di 25 mg di prometazina (Fargan) al mattino. Assumere 25 mg di vitamina B6 per 2 volte al di, se tollerata. Altre due supposte di 25 mg di prometazina (Fargan) nellarco della giornata (Fitzgerald M. Sick and pregnant: treatment of common episodic illness. Program and abstracts of the National Conference for Nurse Practitioners 2001; November 7-10, 2001; Washington, DC) Trattamento delle forme lievi e delle forme medie (> 99 %)

52 Farmaci piu usati Prometazina (Fargan ed altri), 25 mg per os la sera Proclorperazina (Stemetil), 5 mg per os X 3/die 12.5 mg im/ev X 3/die Metoclopramide(Plasil ed altri), 10 mg per os/im/ev X 3/die Domperidone (Motilium ed altri), 10 mg per os X 4/die mg per via rettale X 3/die Clorpromazina (Largactil), mg per os 25 mg im X 3/die 1. Al bisogno 2. In modo sistematico

53 Piridossina-Vitamina B6 La vitamina B6 raggruppa una serie di sostanze, quali la piridossina, la piridossamina, il piridossale, il piridossale fosfato (quest'ultimo e' la forma attiva), tutte particolarmente implicate nel metabolismo degli amino-acidi, carboidrati e lipidi. La Vitamina B6 viene usata da lungo tempo per il trattamento della iperemesi gravidica con qualche risultato. Almeno due studi ne hanno dimostrato lefficacia. Una recente analisi ne evidenzia una effettiva capacita di ridurre la gravita della nausea gravidica. Con questo intento terapeutico e stata per lungo tempo associata a doxilamina in un farmaco molto diffuso e relativamente efficace poi ritirato dal commercio in Italia e nel mondo allinizio degli anni 80, il Debendox. Farmaco analogo e oggi venduto in Canada con il nome commerciale di Diclectin. Sahakian V., Rouse D., Sipes S., et Al., Vitamin B6 is effective therapy for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, double-blind placebo-controlled study, Obstet. Gynecol., 78, 33-36, Vutyavanacich T., Wongtra-ngan S., Ruangsri R., Pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, double-blind placebo-controlled study,Am.J.Obstet.Gynecol., 173, , Jewell D., Young G., Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy (Cochrane Review),in: The Cochrane Library, 4, Oxford: Update Software. (Arisi E., Farmaci in gravidanza, Edra Edit., Milano,2002)

54 Il paradosso del Debendox Paradossalmente il farmaco di cui si hanno i dati migliori non e piu in commercio in Italia da molti anni; si trattava di una associazione di doxilamina e piridossina, venduta con il nome di Debendox, e ritirata dal commercio nel 1983 Il farmaco e attualmente venduto in Canada ed altri paesi con il nome commerciale di Diclectin. (Arisi E., Farmaci in gravidanza, Edra Edit., Milano,2002)

55 Tiamina (Vit. B1) La tiamina di per se e' priva di azioni farmacologiche, invece agisce come coenzima nel metabolismo dei carboidrati, nel ciclo di Krebs, nella sintesi degli acidi grassi e degli steroidi, attraverso reazioni di decarbossilazione e transchetolazione. Molti studi hanno rivelato che in gravidanza c'e' una aumentata richiesta di tiamina, in particolare se c'e' iperemesi gravidica, e che tale carenza va continuamente bilanciata con un supplemento. Su questa base e' stata introdotta nella terapia della ipermesi, ma si e' visto che in questo senso agisce meglio la vitamina B6. (Arisi E., Farmaci in gravidanza, Edra Edit., Milano,2002)

56 Tiamina (Vit. B1) Tiamina (Benerva ed altri), mg per os X 3/die se non tollerata la via orale: Tiamina 100 mg in 100 soluzione salina in minuti una volta la settimana

57 Cortisone Nella iperemesi, luso del cortisone sembra poter migliorare velocemente i sintomi (nausea e vomito) ed i danni fisici (ripresa dellappetito, restauro muscolare), incluso il recupero del peso Una perdita di peso superiore al 5 % viene utilizzata come riferimento per definire il bisogno di cortisone e per definire anche il gruppo di donne che ne ricava i maggiori benefici Idrocortisone EV 100 mg X 2 /die Prednisolone orale mg/die; mg x 3 /die; 20 mg x 2/die

58 Ginger Il ginger alla dose di un grammo al giorno (250 mg ogni 6 ore) per via orale per almeno 4 giorni e risultato efficace nel ridurre nausea e vomito in gravidanza in studi doppio cieco (Vutyavanich T., et Al., Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized, double- masked, placebo-controlled Trial, Obstet Gynecol, 97,4, ,2001)

59 Trattamento delle forme gravi (<1%) Ricovero in ospedale Esami Riposo a letto Isolamento Idratazione Tiamina (Vit B1) Piridossina (Vit B6) Metoclopramide e/o Cortisonici Progressiva rialimentazione (eventuale TPN) Talora utile un supporto psicologico Attenzione alle possibili complicazioni materne e fetali

60 Conclusioni Si tratta di patologia molto diffusa; talora e grave da implicare il ricovero Il trattamento puo essere sia non- farmacologico, che farmacologico Il trattamento deve sempre implicare la somministrazione di liquidi I farmaci comunemente utilizzabili non sono teratogeni per il feto

61 mg 4 mg A livello internazionale si raccomanda da tempo a tutte le donne con anamnesi negativa per DTN che pianificano, o a rischio di gravidanza, l'assunzione quotidiana di multivitaminici contenenti mg di acido folico almeno un mese prima del concepimento e per tutto il primo trimestre di gravidanza e alle donne a rischio per precedente feto affetto un dosaggio quotidiano di 4 mg di acido folico per ridurre il rischio di ricorrenza

62 ACIDO FOLICO Protezione nei confronti di: SPINA BIFIDA ANENCEFALIA DIFETTI DEL CUORE SETTALI E TRONCOCONALI LABIOPALATOSCHISI ALTRE MALFORMAZIONI

63 Rischi relativi stimati (odds ratio) di DTN associati allassunzione periconcezionale di acido folico (tratto da: Botto LD, et al: Neural tube defects. N Engl J Med 341: , 1999).

64 Osservando solo lultimo studio di intervento condotto in due zone della Cina, nel Nord con incidenza di base elevata ( 6.5 per mille ) e nel Sud con incidenza di base bassa ( 0.8 per mille ), si può osservare che la riduzione del rischio varia. Più elevata, dell85% al Nord Più bassa, del 40% al Sud

65 Poiché in Italia lincidenza di base (considerando anche le perdite fetali) si aggira intorno allo 0.7 –1.0 per mille è ipotizzabile una riduzione del del rischio di difetti del tubo neurale grazie allassunzione periconcezionale di acido folico 40%

66 Un tentativo di stimare la riduzione di malformazioni congenite Incidenza di baseIncidenza con acido folicoRRR Anencefalia Tasso x % Numero (*) Spina bifida Tasso x % Numero (*) Cardiopatie (#) Tasso per % Numero (*) Labio/palatoschisi (#) Tasso per % Numero (*) Uropatie (#) Tasso per % Numero (*) Ipo-agenesie arti (°) Tasso per % Numero (*) Totale % Tasso per mille % Numero (*) (*) Su gravidanze (#) non sindromiche

67 E probabile che, anche se una parte delle donne italiane assume supplementi contenenti acido folico, la maggior parte di esse non inizi prima del concepimento ma solo successivamente, per lo più dopo la 5° settimana di gravidanza, con scarso o nullo effetto protettivo

68 Antibiotici per la terapia delle infezioni urinarie in gravidanza

69 Batteriuria asintomatica (I) Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. (Smaill, Cochrane database of systematic reviews) Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy (Villar, Cochrane database of systematic reviews). Gli studi controllati esistenti in letteratura non permettono di definire quale sia il farmaco ideale per la cura della batteriuria asintomatica in gravidanza né quanto debba durare il trattamento. (Gli studi hanno un basso numero di pazienti arruolate e in maggioranza sono antecedenti agli anni 90, spesso con farmaci oggi poco usati).

70 Batteriuria asintomatica (II) Pertanto ciascun centro dovrà utilizzare quei farmaci con cui ha più dimestichezza, considerando che: -le terapie di più breve durata sono meglio tollerate, determinano minori effetti collaterali per la madre e meno esposizione fetale al farmaco, vi è più aderenza al trattamento con minori costi. Al momento però non esistono studi che dimostrino lefficacia della monosomministrazione o della terapia breve (3gg) in gravidanza rispetto alla risoluzione dellinfezione e alle recidive. -occorre tener conto delle modificazioni farmacodinamiche legate alla gravidanza (aumento del volume di distribuzione).

71 Terapia della batteriuria asintomatica Monosomministrazione (Single Dose Therapy) Ampicillina 2 gr Amoxicillina 3 gr Cefalessina 2 gr Fosfomicina 2 gr Terapia breve (Shot Dose Therapy) x 3gg Amoxicillina 500mg x 3/die Cefalessina 250mg x 4/die Nitrofurantoina 100mg x 2/die Trimethoprim/Sulfametossazolo 1cp x 2/die Terapia completa (o Tradizionale) x 7/10gg (in caso di infezione persistente, oppure di recidiva o reinfezione) Amoxicillina 500mg x 3/die Amoxicillina/Clavulanico 1gr x 2/die Eritromicina 500mg x 4/die Cefalessina 250mg x 4/die Nitrofurantoina 100mg x 2/die Trimethoprim/Sulfam. 1cp x 2/die Una resistenza, almeno in vitro, alla Ampicillina è stata riscontrata nel 20/30% delle culture positive per E.coli e nel 30% di quelle positive per Klebsiella.

72 Follow-up della batteriuria asintomatica in gravidanza. Urinocoltura a distanza di 1/2 sett. dalla fine del trattamento. Ev. terapia tradizionale se infezione persistente. In caso di recidiva/reinfezione verificare la presenza di: -malformazioni delle vie urinarie -calcolosi -alterazioni neurologiche vescicali -malattie sistemiche (diabete, m. autoimmuni). Considerare lopportunità di una terapia soppressiva per tutta la durata della gravidanza (cefalessina 250mg o nitrofurantoina 100mg, prima di coricarsi).

73 Cistite acuta in gravidanza. Non vi è evidenza della maggiore efficacia di un antibiotico rispetto ad un altro. (Vazquez, Villar: Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy- Cochrane database of systematic Rewiews, 2000). Ovviamente la terapia antibiotica iniziale va poi validata dallesito dellurinocoltura. Non vi sono dati conclusivi circa la durata del trattamento. Dal confronto con studi in cui sono state incluse sia pazienti gravide che non, si deduce che la monosomministrazione è meno efficace di quella condotta per 3gg o per 5gg: in particolare le penicilline dovrebbero essere somministrate per almeno 5gg. Attenzione alle cistiti con urine sterili: potrebbe trattarsi di uretrite da Chlamydia (trattare con Eritromicina o Azitromicina)

74 Pielonefrite acuta (1-2% delle gravidanze). La terapia deve essere immediata e aggressiva. Lospedalizzazione è indicata nelle pazienti che presentano segni di sepsi, che vomitano e quindi non riescono ad idratarsi oppure che hanno contrazioni. Circa il 15% delle pazienti con pielonefrite acuta ha batteriemia: pertanto va valutato accuratamente il coinvolgimento di altri apparati (oltre quello urinario): -respiratorio (RDS delladulto per danno endotossico ed edema polmonare) -emopoietico (emolisi, anemia, piastrinopenia) -termoregolatore (instabilità della T° oscillante tra valori elevati e ipotermia) -cardiocircolatorio (ipotensione per riduzione delle resistenze periferiche, aumento della gittata cardiaca, shock settico).

75 Trattamento ambulatoriale della pielonefrite Criteri di esclusione -febbre >38° -presenza di sepsi -incapacità ad assumere liquidi e farmaci per os -complicanze mediche associate alla gravidanza -gravidanza >24 sett. -presenza di contrazioni Atteggiamento terapeutico -Ceftriazone 1gr ogni 24 ore x 2 dosi seguito da Cefalessina 500mg ogni 6 ore x 10 gg. -idratazione -monitoraggio per 24ore (per verificare la stabilità clinica, la capacità di tollerare i liquidi x os, gli esami di laboratorio) -valutare a domicilio dopo 18-36ore e dopo 48-72ore. (circa il 10% delle pazienti gestite ambulatorialmente sono poi state ospedalizzate).

76 Air travel is safe for most pregnant women up to 36 weeks gestation, according to a new committee opinion issued by The American College of Obstetricians & Gynecologists (ACOG). Most US airlines allow pregnant women to fly up to 36 weeks gestation on domestic flights. For international flights, 35 weeks gestation is usually the limit. ACOG addresses airtravel during pregnancy December, 2001

77 Travel is not recommended at any time during pregnancy for women who have either medical or obstetric complications such as pregnancy-induced hypertension, poorly controlled diabetes, or sickle cell disease that could result in an unforeseen emergency. ACOG also advises against air travel by pregnant women at significant risk for premature labor or with placental abnormalities. ACOG addresses airtravel during pregnancy December, 2001

78 According to ACOG, environmental conditions associated with flying, such as low cabin humidity and changes in cabin pressure, may result in an increased heart rate increased blood pressure significant decrease in breathing capabilities in pregnant women with a weakened cardiovascular system. ACOG addresses airtravel during pregnancy December, 2001

79 One issue of concern for all air travelers is the formation of blood clots, especially during longer flights. Pregnant women, as well as all air travelers, may take special precautions to minimize risks, such as wearing support stockings and periodically moving the lower legs to allow for proper blood circulation. To ease in-flight discomfort, pregnant women should avoid gaseous foods and drinks before flying. Because air turbulence cannot be predicted and the risk for trauma is significant, continuous use of seat belts while seated is highly recommended. ACOG addresses airtravel during pregnancy December, 2001

80 I viaggi aerei non presentano particolari rischi per la gravida sana e per il feto. La pressurizzazione della cabina (portata ad unequivalente pressione atmosferica compresa tra 1524 e 2438 metri, piedi) comporta una ridotta PO 2 che non necessita di meccanismi di compenso da parte del feto, ma che può causare un aumento compensatorio della FC materna e di conseguenza un lieve rialzo pressorio. La deumidificazione dellambiente può provocare difficoltà respiratorie per la gravida Unanemia grave, una drepanocitosi, una storia di tromboflebiti sono controindicazioni relative al volo. Center for Disease Control and Prevention

81 Ogni compagnia aerea attua delle regole proprie in tema di viaggi aerei e gravidanza

82 In the interest of the pregnant passenger, for uncomplicated single pregnancies, we restrict travel beyond the end of the 36th week, and for twins, triplets etc., beyond the end of the 32nd week. After your pregnancy has entered its' 28th week, we ask that you carry with you a letter from your doctor or midwife, stating the pregnancy is uncomplicated and confirming the expected date of delivery. In this letter, your doctor or midwife should state that you are in good health, that they are happy for you to fly, and that (in their opinion) there is no reason why you cannot fly.

83 Nullaosta obbligatorio La passeggera deve avere il nullaosta sanitario al volo se: è nelle ultime 4 settimane dal parto ha una gestazione con complicazioni mediche è previsto un parto gemellare Il nullaosta è costituito dalla compilazione completa del MEDIF debitamente firmato sia dalla cliente che dal suo medico di fiducia, o dal medico di fiducia di Alitalia. Accompagnatore Alleventuale accompagnatore è assegnato un posto accanto alla gestante, perché possa assisterla a bordo. Tale accompagnatore deve essere una persona in grado di provvedere alle necessità personali della gestante durante il volo (assunzione dei pasti, utilizzo della toilette ecc.) e non ha responsabilità ai fini di una eventuale evacuazione della partoriente dallaeromobile in casi di emergenza. Tuttavia in tali casi laccompagnatore deve essere in grado di assumersi lincarico di coadiuvare il personale di cabina ad aiutare la gestante

84 DomesticInternational American airlines No restrictions during first 36 weeks. After 36th week, passenger advised to tell ticket agent of pregnancy Doctor's letter required if traveling seven days before or seven days after giving birth, signed within 48 hours of travel Doctor's letter required if traveling within 30 days of due date, signed within 48 hours of travel Delta airlines No restrictions United airlines No restrictions during first eight months If traveling during ninth month, doctor's letter required in triplicate, signed within 72 hours of travel, indicating due date Questioning at gate about due date possible Same policies apply US Airways No restrictions before third trimester Doctor's letter required if traveling within seven days of due date, signed within 72 hours of travel, indicating that travel does not pose a health risk Same policies apply

85 Sulla terra la dose media di radiazioni cosmiche in un punto è 0,006 millirem/ora A di altitudine0,6 millirem/ora 0,6 0, Metri slm X 100

86 Il limite annuo di esposizione a radiazioni ionizzanti per un adulto è stabilito nella dose di 5 rem (EPA, 1987) Al riscontro della gravidanza la dose limite a cui può essere sottoposto un embrione non deve essere > 50 millirem/mese (NCRP, 1987) Volo Roma – NY Dose a cui è sottoposto annualmente il personale di volo per tale rotta: 910 millirem (0,91 rem)/11 mesi = 83 millirem/mese Radiazioni e personale di volo / frequent flyers

87 Settimane da concepimentopossibile danno rischio calcolato x esposizione 0-2aborto 3-8anomalie strutturali 5 X X 0,1 rem 9-16ritardo mentale 4,5X X 0,1 rem 17-26ritardo mentale 1X X 0,1 rem Età pediatricarischio di cancro (leucemia)0,6X10.000X0,1 rem Radiazioni ionizzanti ed effetti sul prodotto del concepimento

88 Il rischio è imputabile soprattutto a immobilitàimmobilità bassa tensione di ossigenobassa tensione di ossigeno bassa umiditàbassa umidità depressurizzazione della cabinadepressurizzazione della cabina eccessivo consumo di caffè e alcolicieccessivo consumo di caffè e alcolici Stasi venosa e disidratazione Flight-related DVT

89 Gli studi caso controllo definiscono raddoppiato o triplicato il rischio di TVP in viaggi aerei di durata > 4 ore Incidenza TVP sintomatica dopo viaggio > 4 ore1:4000/ TVP asintomatica 1:40.000/1: Tali cifre sottostimano il rischio in caso di viaggi dal nostro continente in Australia Flight-related DVT Rischio generico Hirsh J, O'Donnell MJ. Venous thromboembolism after long flights: are airlines to blame? Lancet 2001;357: Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for venous thromboembolic disease: a case-control study. Chest 1999;115: Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med 2000;160: Kraaijenhagen RA, Haverkamp D, Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, Buller HR. Travel and risk of venous thrombosis. Lancet 2000;356:

90 DVT (TVP) complica 1/1000 gravidanze il richio aumentato in gravidanza è imputabile a: assetto protrombotico proprio della gravidanza a livello endoteliale e a livello emostatico e fibrinolitico ostruzione meccanica al ritorno venoso Flight-related DVT Rischio in gravidanza McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997;78: James KV, Lohr JM, Deshmukh RM, Cranley JJ. Venous thrombotic complications of pregnancy. Cardiovasc Surg 1996;4: Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1983;62:

91 il rischio è presente fin dal I trimestre di gestazione non vi sono dati disponibili per una evidence-based analisi che determinino il vero rischio di DVT in gravidanza tuttavia DEDUZIONI LOGICHE adducono a determinare un rischio aggiuntivo di DVT per la gravida che affronta un viaggio aereo il rischio è PROBABILMENTE aumentato in quelle donne con precedenti episodi di DVT o che presentino positività allo screening per la trombofilia Flight-related DVT Rischio in gravidanza

92 Esercizi di compressione isometrica dei muscoli del polpaccio Approfittare per camminare nei momenti in cui non è richiesta lallacciatura delle cinture di sicurezza Evitare disidratazione (acqua, soft drinks) Non assumere alcolici o caffè Flight-related DVT Accorgimenti preventivi

93 Un recente studio pilota ha rilevato una sostanziale riduzione nellincidenza della DVT (TVP) asintomatica (riscontrata allesame doppler) in pazienti con più di 50 anni che indossavano calze compressive mmHg in voli di durata superiore alle 17 ore. In gravidanza è definibile importante un trasferimento aereo che dura più di 4 ore Amargiri S, Lees S. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2000;93:CD Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001;357: denari=16,8 mmHg 70 denari=13 mmHg

94 Raccomanda a tutte le donne gravide di assumere prima del volo aspirina a basso dosaggio LMWH è sicuramente più efficace dellaspirina nella prevenzione della DVT (TVP) ed è preferibile per le gravide che affrontano lunghe trasferte La maneggevolezza del farmaco per os è però indiscutibile per cui laspirina rimane unaccettabile alternativa Flight-related DVT Profilassi farmacologica House of Lords Science and Technology Committee November, 2000

95 !?!

96 Epidemiologia delluso dei farmaci in gravidanza Il 90 % delle donne in gravidanza usa farmaci da prescrizione o da banco, droghe sociali (alcool, tabacco), droghe illecite I farmaci piu usati sono: polivitamici (+ ferro + minerali), antimicrobici, analgesici, antiemetici, tranquillanti Nello studio DUP, fatto in 22 nazioni Italia inclusa, l86 % delle gravide usava una media di 2.5 farmaci (range 1-13), di cui il 50.5 % erano ferro e vitamine (Marchetti, 1993)

97 Consulenza farmacologica in gravidanza (1): in generale E un problema del ginecologo, ospedaliero o consultoriale, del medico di base, del genetista, del farmacista, dellostetrica, del farmacologo, del neonatologo, dellassistente sociale e sanitaria A livello teorico nessun farmaco dovrebbe essere somministrato alla donna gravida Nella pratica vi sono esigenze quotidiane di trattare patologie della gravidanza, in cui il rischio per madre e feto puo essere peggiore che non il rischio da farmaci

98 Consulenza farmacologica in gravidanza (2): in pratica Quasi sempre e possibile trovare un farmaco utilizzabile senza rischi per ogni patologia Ogni malattia ed ogni sua possibile terapia vanno valutate singolarmente, ponderando rischi e benefici, individuando le possibili alternative terapeutiche, che risultino migliori (piu efficaci e meno dannose) per madre e feto

99 Consulenza farmacologica in gravidanza (3): il dramma in 4 punti 1.La suscettibilita agli agenti teratogeni e determinata geneticamente 2.Il periodo di esposizione ha importanza critica 3.Leffetto teratogeno e dose-dipendente 4.Gli agenti teratogeni possono agire sinergicamente

100 La rete delle cause Elementi essenziali per un danno da farmaci: 1. donna gravida e sue caratteristiche biologiche 2. organismo da danneggiare (embrione/feto) e sue caratteristiche biologiche (inclusa la genetica) 3. condizioni facilitanti o predisponenti 4. farmaco assunto e suoi passaggi metabolici CauseEffetto

101 Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (1)

102 Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (2)

103 Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (3)

104 Farmaci e tipo di transfer madre-feto Transfer di tipo 1 (completo): si equilibrano rapidamente nel compartimento materno e fetale; hanno PM < 500 (la maggior parte dei farmaci) Transfer di tipo 2 (eccessivo): pochi farmaci che raggiungono concentrazione > nel feto Transfer di tipo 3 (incompleto): farmaci che raggiungono nel feto concentrazione 500 e molecole molto dissociate Transfer non definito: farmaci con dati variabili o contradditori

105 Esempi di transfer Transfer di tipo 1 (completo): amoxicillina, ampicillina, caffeina, clonidina, fenitoina, fosfomicina, lorazepam, metildopa Transfer di tipo 2 (eccessivo): acido valproico, diazepam, ketamina, meperidina Transfer di tipo 3 (incompleto): acido folico, betametasone, carbamazepina, cefalosporine, furosemide, metoclopramide, piperacillina, ritodrina, tiroxina Transfer non definito: atropina, digitossina, teofillina, zidovudina (AZT)

106 Tipo di diffusione transplacentare Diffusione semplice o passiva: tende ad uniformare le concentrazioni tra un compartimento ove la concentrazione e piu alta e laltro ove e piu bassa; non richiede dispendio di energia Diffusione facilitata: occorre un carrier (proteina); non richiede dispendio di energia Trasporto attivo: implica consumo di energia, anche contro il gradiente di concentrazione; puo essere inibito da alcuni processi metabolici e fisici (es.: temperatura organica) Altri meccanismi: fagocitosi, pinocitosi, rottura di membrane placentari, gradienti elettrochimici

107 Tipo di diffusione transplacentare: esempi Diffusione semplice o passiva (non consuma energia): barbiturici, benzodiazepine, alcool etilico, marijuana, vitamina C (a livelli sierici elevati) Diffusione facilitata (occorre un carrier, ma non consuma energia): glucosio, alfametildopa, cefalexina Trasporto attivo (consuma energia): Ca, Na, K, folati, Vit. B1, B2, B3, B6, B12, vit. C (in condizioni normali)

108 Stadi della diffusione transplacentare In ogni caso il transfer di sostanze dalla madre al feto avviene in due stadi 1° : dalla circolazione materna alle cellule del sinciziotrofoblasto 2° : dal sinciziotrofoblasto alla circolazione fetale

109 Accumulo ed eliminazione nel feto Al passaggio transplacentare di un farmaco si associa il suo accumulo nel feto Il modo piu semplice per valutarlo e il rapporto tra la concentrazione ematica fetale e quella materna (F/M ratio) Per valutare gli effetti sul feto occorre tener presente anche la esposizione cumulativa al farmaco e la velocita di eliminazione del farmaco I fattori che entrano in gioco sono quindi: 1. tipo di farmaco e sua dose 2. tipo di transfer 3. tipo di diffusione 4. accumulo nel feto 5. velocita di eliminazione

110 Il danno da farmaci e variabile Possibili azioni 1. Danno diretto sullembrione, con esito letale, tossico o teratogeno 2. Alterazioni della circolazione placentare, con danni agli scambi metabolici madre-feto 3. Modifiche del tono muscolare uterino, con danni metabolici o compressivi sul feto 4. Modificazioni biochimiche materne Da nulla a tutto

111 Il periodo del contatto Il rischio massimo per il feto si puo avere nel primo trimestre (organogenesi); in questo periodo la placenta non e ancora ben differenziata e non ce barriera Periodo preimpianto: vale la legge del tutto o del nulla Organogenesi (18°-60° giorno dal concepimento): nessun danno, aborto, difetti anatomici, difetti funzionali, tumori; ogni organo ha il suo periodo critico di sensibilita Dopo lorganogenesi: minime possibilita di danno anatomico; alcune possibilita di danno funzionale

112 Periodi di sensibilita (gg. dal concepimento) 18°-25° giorno: anomalie del tubo neurale 25°-30° giorno: occhio 24°-36° giorno: arti 20°-40° giorno: cuore 56°-72° giorno: genitali esterni 18° giorno-nascita: cervello, scheletro, (genitali)

113 Le classificazioni di rischio per i farmaci in gravidanza Diversi enti ed istituzioni hanno cercato di attribuire ai farmaci dei fattori di rischio che permettessero al medico di orientarsi nella prescrizione Le classificazioni piu note sono quella americana della FDA, quella australiana della ADEC, quella svedese della FASS, e quella della comunita europea (CPMP) Il Ministero della Sanita italiano utilizza quella della FDA

114 Le classificazioni di rischio per i farmaci in gravidanza: critiche Sono decisamente schematiche, e non sono capaci di tener conto di tutti gli elementi biologici che entrano in gioco nel possibile determinismo del danno La Teratology Society nel 1993 ha proposto di abbandonare la classificazione della FDA Vi sono studi di confronto che hanno trovato lo stesso farmaco collocato in classi di rischio diverse nelle diverse classificazioni

115 Classificazione FDA dei farmaci per la gravidanza Classe A: no rischi in studi umani controllati Classe B: no rischi in studi animali; non studi controllati sulluomo Classe C: effetti teratogeni in studi animali, ma non sulluomo Classe D: evidenza di rischio fetale umano, ma talora i benefici possono superare i rischi Classe X: studi ed esperienze mostrano rischi fetali superiori ad ogni possibile beneficio NB: < 1% in classe A; 70 % in classe C

116 Farmaci dannosi Arisi E., Farmaci in gravidanza, 2002

117 Farmaci sicuri eparina insulina nitrofurantoina (evitare dopo 34° sett) teofillina, aminofillina cortisone betamimetici alfametildopa calcioantagonisti tiroxina propiltiouracile

118 Antibiotici sicuri cefalosporine clindamicina eritromicina base etambutolo fosfomicina trometalolo lincomicina penicilline e derivati (ampicillina e simili) spectinomicina

119 I tocolitici Ritodrina-Isossisuprina : Mancano studi nel primo trimestre, ma la mancata segnalazione sulluso nel lungo periodo e lassenza di azione teratogena nellanimale fanno presupporre assenza di rischio riproduttivo Atosiban : Studi sullanimale e luso nelluomo non hanno mostrato effetti teratogeni

120 FANS 1 Gruppo eterogeneo di composti la cui azione e basata sulla inibizione delle ciclo-ossigenasi, enzimi responsabili della biosintesi delle prostaglandine

121 FANS 2 Salicilati: Acido acetilsalicilico 1° trimestre: non associato a rischio piu elevato di difetti congeniti (che non possono essere esclusi per lazione di vasocostrizione o ipoperfusione 3° trimestre : a dosi elevate chiusura prematura del dotto di Botallo Anilidi : Paracetamolo Non evidenziati effetti dannosi Farmaco di prima scelta in gravidanza per dolori di media gravita ed antipiretico

122 FANS 3 Derivati dellacido acetico (indometacina, sulindac, diclofenac) : oligidramnios, chiusura precoce dotto di Botallo con ipertensione polmonare, enterocolite necrotizzante, emorragia intracranica e lesioni cerebrali in < 1000 grammi Oxicam: non vi sono studi Derivati acido propionico (ibuprofene, naprossene, ketoprofene) : oligidramnios, chiusura precoce dotto di Botallo con ipertensione polmonare, enterocolite necrotizzante, emorragia intracranica e lesioni cerebrali in < 1000 grammi

123 VITAMINE Vitamine idrosolubili (C,B1,B2,B3 niacina, B6, ac.folico, B12) : non si accumulano e non danno problemi Vitamine liposolubili (AD,E,K): si depositano nellorganismo e possono dare tossicita da accumulo Rischio di ipervitaminosi A : > U.I./die (fabbisogno in gravidanza 800 mcgr; 1 U.I=3.33 mcgr; 800 mcgr=2664 U.I.)

124 Vaccini sicuri e no Permessi:Permessi: con virus o germi morti o inattivati (colera, rabbia, peste, polio im, epatite A e B, influenza) anatossine-tossoidi (tetano, difterite) immunoglobuline umane vaccini desensibilizzanti Vietati:Vietati: con germi vivi o attenuati (rosolia, morbillo, parotite, polio os) immunoglobuline eterologhe

125 Farmaci eliminati piu lentamente (occorre diminuire le dosi) caffeina (clearance ridotta ed emivita aumentata 3 volte, da 3.5 ore a 10.5 ore) lidocaina (lignocaina)

126 Farmaci eliminati piu velocemente (occorre aumentare le dosi) ampicillina amoxicillina carbamazepina digossina fenitoina fenobarbitale furosemide litio sodio valproato teofillina

127 Farmaci da monitorizzare per aggiustare le dosi acido folico (alzato se si usa fenitoina) carbimazolo metimazolo propiltiouracile digossina (aumento clearance renale) eparina (aumento del volume ematico) fenitoina (aumento del metabolismo epatico) insulina (richiesta aumentata di 2-3 volte 2°meta) litio (aumento filtrazione glomerulare) teofillina (ridotto legame proteico/aumento del volume di distribuzione) tiroxina (monitorizzare TSH ogni mese) Dosaggio minimo compatibile con risultato terapeutico; mantenere FT3-FT4 a livelli normal-alti; sospendere il farmaco 4 settimane prima del parto

128 I farmaci da banco I farmaci da banco (OTC, Over-The-Counter) sono ampiamente usati dalla popolazione in generale e dalle donne gravide La loro vendita libera li fa ritenere sicuri, ma non e sempre cosi; molti di essi non hanno subito test estesi, ne sono stati provati in gravidanza Vanno utilizzati con le stesse precauzioni di tutti gli altri farmaci Possono interferire con lassorbimento di altri farmaci e di altri OTC (es. i multivitaminici riducono il gia scarso assorbimento del ferro)

129 I fitoterapici Le conoscenze di farmacocinetica solitamente sono scarse Evitare luso di erbe al primo trimestre Le sostanze piu dannose sono gli oli essenziali e gli alcaloidi, tutte dotate di alta diffusibilita Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003

130 I fitoterapici controindicati Neuro-cardiostimolanti : Caffeina, nicotina, efedra, noce moscata, arancio amaro Sostanze con oli essenziali, in particolare quelli ricchi di chetoni : China, assenzio, ruta, lassativi antrachinonici (aloe, cascara, senna), melograno, chenopodio, ginepro, prezzemolo, menta, calamo aromatico, cannella, issopo, salvia Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003

131 I fitoterapici controindicati Contenenti alcaloidi pirrolizidinici: Borragine, farfara, consolida, farfaraccio, senecione, ecc. Anche piante efficaci possono avere problemi (lo zenzero che e dimostrato attivo contro nausea e vomito, puo contenere nel rizoma sostanze ad attivita mutagena) Il Ministero della Salute aveva in passato inibito luso in gravidanza di alcuni integratori con: ginkgo biloba, citrus aurantium, riso rosso fermentato Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003

132 Droghe sociali (1) : fumo di sigaretta Solo il 20 % delle donne che fumano smettono in gravidanza La cotinina, metabolita della nicotina, potenzia lazione vasocostrittrice della PGE2 Conseguenze: riduzione del peso fetale, difetti cardiaci-al cervello-alla faccia, morte improvvisa (SIDS), placenta previa,distacco intempestivo di placenta, > problemi di comportamento Evitare anche il fumo di seconda mano

133 Droghe sociali (2): alcool Alcool etilico, etile, etanolo (PM ) E causa principale di difetti neonatali (2/1000) FAS (ritardo di crescita,danni SNC, dismorfie cranio-facciali, altri segni) ARND (problemi neurocomportamentali) Grossa bevitrice : > 12 grammi /die (> un bicchiere), ovvero > 100 grammi / settimana

134 Droghe sociali (3): caffeina Il farmaco piu diffuso al mondo Caffe, the, cioccolato, farmaci Clearance ridotta ed emivita aumentata 3 volte, da 3.5 ore a 10.5 ore Stimola il feto con aumento del ritmo cardiaco e della frequenza respiratoria Riduzione del flusso ematico placentare Riduzione dellassorbimento di ferro Parto prematuro, basso peso Massimo 2-3 tazze

135 Linee guida per la prescrizione di farmaci in gravidanza: concetti base In generale leffetto dannoso e legato ad un uso prolungato del farmaco Si deve ricorrere alluso dei farmaci solo se necessari In molte patologie croniche la terapia non puo essere interrotta Vi sono farmaci utilizzabili tranquillamente in ogni patologia, eccetto casi particolari Vanno preferiti farmaci piu vecchi e piu collaudati nelluso

136 Linee guida generali per luso di farmaci in gravidanza 1.Gravidanza programmata/desiderata + farmaco sicuramente teratogeno, ma necessario per la salute somministrare il farmaco ed evitare la gravidanza 2.Gravidanza iniziata +terapia programmata terapia irrinunciabile : controllare posologia ed effetti del farmaco; verificare possibili alternative terapia occasionale : scegliere farmaci sicuri; eventuale consulenza famacologica 3.Assunzione involontaria di farmaci in gravidanza farmaco sicuro: limitare luso alle necessita farmaco possibilmente teratogeno: rivolgersi a centro di secondo livello (Boll.informazione sui farmaci, 1990; modificato)

137 Protocollo specifico per luso di (tutti i) farmaci in gravidanza 1. Informarsi adeguatamente sul farmaco 2. Chiedere consulenza a centri specializzati 3. Scegliere il farmaco adatto (valutando le possibili alternative) 4. Controllare dosaggio e posologia 5. Controllare durata del trattamento al minimo 6. Se deve essere somministrato un farmaco a rischio, considerare a rischio la gravidanza, e fare consulenza in un centro di 2° livello (Boll.informazione sui farmaci, 1990; modificato)

138 Conclusioni (1) La prescrizione dei farmaci in gravidanza e piena di incognite, perche mancano studi definitivi su ogni farmaco Con il passare del tempo il numero dei farmaci cresce, ed aumenta il gap tra conoscenza ed uso sicuro Luso di farmaci dannosi e oggi limitato da maggiore consapevolezza del fenomeno, sia dalla parte del medico che dalla parte della donna Gli operatori hanno un grande ruolo in questo ambito (informativo, educativo, di consulenza)

139 Conclusioni (2) Che fare con i farmaci ? Sospensione del farmaco prima della gravidanza, quando possibile (es. retinoidi) Ridurre le dosi, quando questo non implichi danni (es. tranquillanti) Continuare luso del farmaco anche in gravidanza, quando indispensabile o dimostrato non dannoso in gravidanza (es. insulina) Modificare il tipo di farmaco con uno non dannoso, quando sia indispensabile continuare la terapia (es. eparina invece di anticoagulanti orali)

140 Conclusioni (3) Occorre un comportamento oculato ed informato per evitare alle madri ed ai loro figli danni non sempre calcolabili Non si deve esagerare il rischio teratogeno dei farmaci, con la conseguenza di rifiutare farmaci necessari, di indurre stati dansia, di interrompere ingiustificatamente una gravidanza, aggiungendo problema a problema Occorre stare continuamente aggiornati

141 Per saperne di piu (2) Telefono Rosso (Clinica Ostetrica Universita Cattolica): tel Filo Rosso (ASM-Associazione Italiana Studio Malformazioni): telefoni (Ospedale San Paolo - Milano) (Ospedale Fatebenefratelli - Roma) (Ospedale San Giovanni Rotondo)

142 Per saperne di piu (3)

143 Terapia Ci sono dati sufficienti per dimostrare che la maggioranza degli antiemetici attualmente sul mercato non aumenta il rischio teratogeno oltre la soglia di base. Sono stati usati diversi gruppi di farmaci, quali fenotiazine, antiistaminici, antagonisti della 5-HT, corticosteroidi, vitamine, soluzioni elettrolitiche, ed altro ancora, inclusi il ginger, lagopuntura e la psicoterapia (Arisi E., Farmaci in gravidanza, Edra Edit., Milano,2002)

144 Farmaci piu usati Nessuno di loro e teratogeno ! Prometazina (Fargan ed altri), 25 mg per os la sera Proclorperazina (Stemetil), 5 mg per os X 3/die 12.5 mg im/ev X 3/die Metoclopramide (Plasil ed altri), 10 mg per os/im/ev X 3/die Domperidone (Motilium ed altri), 10 mg per os X 4/die mg per via rettale X 3/die Clorpromazina (Largactil), mg per os 25 mg im X 3/die

145 Il paradosso del Debendox Paradossalmente il farmaco di cui si hanno i dati migliori non e piu in commercio in Italia da molti anni; si trattava di una associazione di doxilamina e piridossina, venduta con il nome di Debendox, e ritirata dal commercio nel 1983 Il farmaco (riabilitato tardivamente dalla FDA) e attualmente venduto in Canada ed altri paesi con il nome commerciale di Diclectin. (Arisi E., Farmaci in gravidanza, Edra Edit., Milano,2002)

146 E assodato che diagnosi e trattamento della batteriuria asintomatica riducono sensibilmente eventi avversi quali la comparsa di pielonefrite parti pretermine IUGR

147 Lidentificazione ed il trattamento della batteriuria asintomatica comporta una riduzione della pielonefrite in gravidanza di circa 10 volte, nonché il parto prematuro ed il basso peso neonatale. Una sola urinocoltura a settimane è sufficiente ad identificare l80% delle batteriurie asintomatiche

148 Effettuando lo screening e trattamento su 4,470 casi solo in 6 casi si può effettuare la prevenzione Screening probabilmente poco vantaggioso Campbell-Brown M, McFadyen IR, Seal DV, et al. Br Med J Clin Res Ed 1987; Is screening for bacteriuria in pregnancy worth while?


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