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AIDS.

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Presentazione sul tema: "AIDS."— Transcript della presentazione:

1 AIDS

2 Introduzione storica La sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) fu riconosciuta in qualità di gay syndrome per la prima volta a Los Angeles nel maggio 1981. Fu descritta una epidemia di P. jiroveci e di sarcoma di Kaposi (KS) in giovani maschi omosessuali precedentemente in buona salute.

3 Pneumocistosi e Kaposi
In precedenza casi sporadici di polmonite da P. jiroveci (ex carinii) erano stati segnalati in immunocompromessi e portatori di tumori. KS era noto per aggredire pazienti immunosoppressi o per procedere in maniera torpida in anziani maschi di provenienza mediterranea.

4 Gruppi a rischio

5 Pandemia L’infezione causata da human immunodeficiency virus (HIV) è divenuta un problema pandemico di enorme entità Nel 2003 si stimava che in tutto il mondo 40 milioni di persone fossero affette dall’infezione 5 milioni di nuove infezioni venissero diagnosticate 3 milioni fosse il numero dei decessi

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8 Italia Casistica riportata, fine novembre 2003 Casi stimati Prevalenza
decessi Casi stimati ( – ) Prevalenza 0,2% (0,1-0,4)

9 Trasmissione Negli USA la maggioranza dei casi originano dal contatto omosessuale (coito anale) e dall’abuso di narcotici per via iniettiva. Nell’Europa meridionale (in Italia in particolare) prevalgono i drogati per via parenterale. La maggior via di trasmissione in Africa ed Asia è nell’atto eterosessuale.

10 In tutti i paesi l’importanza della trasmissione eterosessuale è crescente
…rispetto al “modello” rappresentato dal confinamento in gruppi di rischio ben definiti.

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12 Via sessuale Coito anale, con maggior efficienza nel senso attivopassivo. Coito eterosessuale, con maggiore efficienza da maschio a femmina. L’efficienza di trasmissione varia nelle diverse casistiche. La probabilità di trasmissione dipende da numero dei rapporti intimi non protetti (da condom), coesistenza di altre malattie sessualmente trasferibili, lesioni della mucosa

13 Altre vie Contagio parenterale:
uso comune di aghi e siringhe trasfusioni di sangue ed emoderivati puntura accidentale o altre forme di esposizione in ambiente sanitario. Trasmissione verticale, transplacentare (14-39% dei casi).

14 Aspetti eziologici Nel 1983 Barré-Sinoussi e coll. isolarono un retrovirus (LAV) a Parigi da un paziente. L’anno seguente Gallo e coll. isolarono HTLV-III a Bethesda. Un’analisi genetica ha consentito di appurare che i due isolati erano pressoché uguali, o meglio, appartenevano allo stesso ceppo. L’agente eziologico dell’AIDS é stato definitivamente battezzato HIV (Human Immunodeficiency Virus).

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17 Retrovirus La famiglia delle Retroviridae comprende RNA virus.
Il genoma contenuto nel virione consiste in un dimero lineare invertito di RNA a filamento singolo e polarità positiva. La natura diploide del genoma permette la ricombinazione, analogamente a ciò che concerne gli organismi diploidi; la presenza di due genomi riduce il numero dei virioni difettivi.

18 Caratteristiche Quando il virus infetta la cellula l’informazione genetica viene sottoposta a trascrizione inversa, RNADNA, ad opera di un enzima virale (trascrittasi inversa, RT) Gli inibitori di RT, come la zidovudina, inibiscono la crescita del virus Altri agenti terapeutici sono inibitori della proteasi retrovirale inibitori della fusione

19 Lentivirus HIV-1 è uno dei 4 retrovirus umani conosciuti
altri retrovirus umani sono HIV-2 HTLV-1 HTLV-2 Il virus dell’AIDS appartiene al gruppo dei lentivirus (effetto citolitico, lunga latenza clinica ma non biologica, infezione cronica lentamente evolutiva)

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21 Geni maggiori Il genoma di HIV comprende tre regioni geniche principali allineate in successione 5’-3’: gag, che codifica p17, p24 e p55 (proteine del core e di matrice) pol, che codifica gli enzimi (RT, integrasi e proteasi) env, che codifica le glicoproteine di involucro (transmembrana e superficie) gp41 e gp120.

22 Geni regolatori Vanno anche citati sei geni regolatori, tat, rev, nef, vif, vpr e vpu. Essi sono situati in due regioni, di cui una è tra pol ed env, e l’altra all’estremità 3’.

23 Variabilità genetica di HIV
L’esistenza di 9 sottotipi di HIV-1 (genotipi o clades) è stata riconosciuta sulla base del polimorfismo genomico. Le mutazioni sono estremamente frequenti (quasispecie). Nuove mutazioni sono facilitate dall’elevato turnover virale (1010 virioni/die).

24 Clades Si distinguono 3 gruppi: M, N, O.
M comprende diversi subtipi, da A a J. At present, described HIV isolates are classified into three different groups: a "major" group (or group M), which represents the majority of globally prevalent HIV strains; an "outlier" group (or group O); and a "non-M/non-O" group (or group N).

25 Il sottotipo O è vicino a HIV-2 quasi quanto a HIV-1.
Il sottotipo E sembra crescere efficientemente nella cellule di Langerhans della mucosa genitale, caratteristica che faciliterebbe la trasmissione eterosessuale.

26 Adesione e Penetrazione
Il virus penetra elettivamente nelle cellule CD4+ per effetto di una interazione (legame ad alta affinità) fra una proteina virale di superficie (gp120) e CD4. L’interazione coinvolge la regione V3 di gp120. Interviene un co-recettore: recettore per chemochine, CCR5 o CxCR4.

27 Co-recettore: recettore per chemochine, CCR5 o CxCR4
Co-recettore: recettore per chemochine, CCR5 o CxCR4. L’interazione coinvolge la regione V3 di gp120.

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29 Mutazioni La replicazione di HIV, associata alla diversificazione genetica, comporta l’emergere di mutanti provvisti di effetto citopatico (induttori di sincizi).

30 Frequenza di mutazioni e patogenesi
L’elevata frequenza di mutazione fa sì che il virus sfugga all’eliminazione immunologica e facilita la comparsa di resistenze acquisite ai farmaci antiretrovirali

31 Linfociti CD4+ Le cellule CD4+ vanno incontro a distruzione progressiva La diminuzione dei linfociti helper è causa di immunodeficienza del compartimento T (timo-dipendente), con un aumento dell’incidenza di infezioni opportuniste e di talune neoplasie

32 Altri aspetti biologici e patogenetici
Ipergammaglobulinemia. Azione lesiva diretta sul SNC.

33 Infezione primaria Si manifesta nel 30-50% degli infetti a 2-6 settimane dall’acquisizione del virus I sintomi possono comprendere: febbre, astenia, faringite, cefalea, diarrea, mialgia, e occasionalmente linfadenopatia, esantema maculopauloso Il quadro assomiglia spesso a quello della mononucleosi I sintomi si risolvono entro un mese

34 Infezione primaria complicata
menigite asettica encefalite neuropatia periferica splenomegalia con citopenia

35 Diagnosi La sierologia diviene positiva 1-4 mesi dopo l’acquisizione dell’infezione La diagnosi sierologica è solitamente possibile 2-4 settimane dopo l’esordio dei sintomi L’antigenemia (p24) e la PCR diventano positivi più precocemente Quando compare l’anticorpo anti-p24 l’antigene p24 diventa negativo

36 Sindrome retrovirale acuta. Eruzione maculopapulosa al tronco.

37 Ulcere aftose in sindrome retrovirale acuta.

38 Decorso L’infezione e’ cronica, progressiva con un lungo periodo esente da gravi infezioni opportunistiche o neoplasie (latenza clinica) Mediana: 8 anni L'AIDS è la fase terminale dell'infezione, caratterizzata da grave difetto immunitario

39 Progressione della malattia
La maggior parte degli infetti non ha l'AIDS La proporzione degli infetti che manifesta ex novo segni di AIDS è 4-10% all'anno

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41 Categoria clinica A CDC ‘93
Infezione asintomatica PGL Sindrome retrovirale acuta

42 Categoria B ex ARC Sintomi non inquadrabili come A, né C. Esempi:
Angiomatosi bacillare Candidiasi orofaringea o vulvovaginale persistente (> 1 mese) Displasia cervicale severa o carcinoma cervicale in situ Segni “costituzionali” (febbre) o diarrea > 1 mese Leucoplachia villosa orale Herpes zoster Porpora trombocitopenica idiopatica Listeriosi PID Neuropatia periferica

43 Categoria clinica C (I) AIDS defining conditions
Candidiasi: esofago, trachea, bronchi Coccidioidomicosi extrapolmonare Criptococcosi extrapolmonare (meningite) Cancro cervicale invasivo Criptosporidiosi intestinale cronica CMV HIV: encefalopatia HSV: infezione cronica, esofagite Isosporiasi cronica > 1 mese. Istoplasmosi KS

44 Categoria clinica C (II)
Linfoma: di Burkitt, immunoblastico, cerebrale primitivo M. avium o kansasii, M. tuberculosis P. jiroveci (polmonite) Polmonite ricorrente (almeno 2 episodi in un anno) PML Salmonella: batteriemia ricorrente. Toxoplasmosi cerebrale Wasting syndrome

45 Polmoniti Da patogeni classici: pneumococco, meno comunemente da H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa Tubercolosi Micobatteriosi atipiche Agenti fungini P. jiroveci Aspergillus (immunodeficienza molto avanzata) Cryptococus neoformans Histoplasma (distribuzione geografica) Coccidioides immitis Istoplasmosi: Missisippi, Ohio, St. Lawrence River valleys. Coccidioidomicosi: South-Western USA. Nell’Arizona il RR è 300 volte quello della popolazione generale. CMV: comune, ma causa infrequentemente una malattia polmonare significativa. Influenza: un lavoro segnala un eccesso di mortlaità da virus influenzale nell’AIDS. Agenti atipici (Legionella, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae): identificati infrequentemente. Vedi Gorbach, III ed.

46 SNC Meningite da C. neoformans Ascesso da T. gondii Linfoma primitivo
Encefalopatia da HIV AIDS dementia complex Mielopatia vacuolare

47 Infezioni cutanee Virali Batteriche Fungine Parassitarie
Herpes simplex, herpes zoster Verruche Mollusco contagioso KS (HHV-8) Batteriche Impetigine Follicolite stafilococcica->botriomicosi Fungine Candida orale Onicomicosi Tinea versicolor Parassitarie Scabbia HHV-8: imparentato con Herpesvirus saimiri, virus dello squirrel monkey.

48 Via digestiva Stomatite
Candida Leucoplachia villosa (EBV) HSV Ulcere aftose KS Esofagite (Candida, CMV, ulcere aftose, HSV, MAC) Diarrea cronica da Cryptosporidium, Microsporidia, CMV, MAC Altri agenti di diarrea: Giardia, E. histolytica, C. jejuni, C. difficile, Salmonella, Shigella, Isospora, virus

49 La diagnosi è fondata sul riconoscimento della sieroconversione
Segue una fase "latente" o asintomatica, nella quale HIV si replica sebbene a basso livello Entro mesi dall'infezione primaria i CD4 circolanti diminuiscono benchè le infezioni opportunistiche gravi e più tipiche non compaiano finchè i CD4 > 200/mm3

50 Il declino dei CD4 circolanti è 40-80/mm3 all'anno
Tale diminuzione può essere meno rapida per i drogati parenterali rispetto agli omosessuali e molto rapida per i post-trasfusionali (10-12 mesi per sviluppare AIDS conclamata) La fase asintomatica sembra prolungarsi in caso di precoce intervento medico, con aumento del periodo di sopravvivenza La linfadenopatia generalizzata persistente (PGL) si manifesta in questa fase della storia naturale dell'infezione; non comporta un aggravamento della prognosi

51 Prognosi La maggioranza dei decessi sopravviene quando i CD4 scendono sotto i 50/mm3 L'attesa di vita sta migliorando per maggiore precocità di diagnosi attuazione di terapia antiretrovirale efficace esecuzione di profilassi (primaria e secondaria) delle IO migliore trattamento delle IO

52 Viremia quantitativa Tra i fattori prognostici riveste un ruolo importante il carico virale ("viral load") Questo può essere valutata mediante PCR quantitativa

53 Anticorpi specifici Gli infetti sono per la maggior parte sieropositivi. Un piccolo numero appare negativo alla ricerca di anticorpi anti-HIV, ma risulta positivo all’accertamento diretto, vale a dire alla ricerca dell’antigene di HIV (p24), del virus in coltura (isolamento virale), ovvero del genoma dello stesso mediante PCR. Questi indici si positivizzano più precocemente Si ritiene che il sieropositivo resti infetto e infettante a vita

54 Valore diagnostico Gli anticorpi compaiono solitamente 5-12 settimane dopo l'infezione, usualmente prima anti-gp41 e quindi anti-p24. La ricerca dell’antigene di HIV é meno utile ai fini diagnostici. Alcuni pazienti, HIV-Ag positivi per anni, si mantengono stazionari; altri che peggiorano rimangono HIV-Ag negativi.

55 Diagnosi sierologica EIA WB IFAT
i kits commerciali hanno sensibilità e specificità > 98% WB un siero positivo dovrebbe contenere anticorpi contro 2 su 3 antigeni virali maggiori non raramente il test risulta indeterminato la specificità è particolarmente elevata in uso per conferma di reperti positivi con EIA IFAT in uso per conferma quale alternativa al WB

56 Ricerca diretta di HIV Saggio dell'antigene virale (p24)
Coltura virale Ricerca “molecolare” del genoma virale (PCR) RNA virale circolante plasmatico quantitativo (RT-PCR) RNA virale plasmatico quantitativo (bDNA) DNA provirale integrato nei linfociti CD4+

57 Saggio di p24 L'antigene p24 è un marcatore di replicazione virale
La ricerca viene condotta con kits commerciali adatti a plasma, siero, LCS Il procedimento si basa su tecniche immunoenzimatiche in fase solida Non tutti i pazienti infetti risultano positivi la positività è più probabile quando i CD4 < 200/mm3

58 Il test ha valore quantitativo è può svelare 10-50 pg/ml di p24
L'idrolisi acida di immunocomplessi Ab+p24 aumenta la sensibilità della ricerca La ricerca può essere positiva 2 settimane dopo l'infezione primaria; una persistente positività ha cattivo significato prognostico La presenza di p24 in circolo in fase di malattia avanzata correla con perdita di anti-p24 presenza di sintomi progressione in AIDS Il saggio è adatto al monitoraggio della terapia antiretrovirale nei pazienti positivi

59 Ricerca colturale di HIV
Procedimento lento, difficile, costoso, rischioso per il personale, non disponibile per scopi routinari Utile per la caratterizzazione dei ceppi, il saggio della sensibilità ai farmaci, la diagnosi nei neonati o in pazienti con quadri clinici non usuali

60 Dettagli La coltura viene eseguita incubando PBMC con colture cellulari Lo sviluppo del virus viene stabilita saggiando nel sopranatante p24 o RT

61 P.jiroveci, microscopia elettronica, polmone

62 P. jiroveci, metenamina-argento.

63 Candidiasi orale

64 C. neoformans

65 Criptococcosi disseminata

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67 Cryptosporidium nel colon

68 HSV-2 perianale

69 Condiloma perianale

70 Mollusco contagioso al collo

71 Leucoplachia villosa

72 Wasting disease

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74 Angiomatosi bacillare

75 KS

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77 Linfoma non-Hodgkin

78 Toxo. RMN dopo gadolinio.

79 LMP. RMN dopo gadolinio (T2), segnale intensificato in sede subcorticale temporoparietale, bilateralmente.

80 Encefalopatia da HIV, cellule giganti multinucleate

81 Mielopatia vacuolare, più intensa ai cordoni posteriori e laterali

82 Demielinizzazione e formazione di vacuoli. Luxolo-fast blue.

83 Terapia La terapia antiretrovirale ha percorso un lungo cammino dal 1985, allorché venne segnalata l’attività clinica di AZT. Un declino drammatico nella mortalità da AIDS fu notata nel 1996 con l'inizio della highly active anti-retroviral therapy (HAART). A tale risultato contribuirono una migliore conoscenza della patogenesi dell'infezione, il saggio quantitativo del viral load e la disponibilità di nuovi farmaci antiretrovirali.

84 Farmaci antiretrovirali
Sono raggruppati in 4 classi: inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) inibitori della proteasi (protease inhibitors, PI). inibitori della fusione (FI)

85 Solitamente si usano almeno tre farmaci
Il primo approccio terapeutico contempla due NRTI (backbone nucleosidico) (zidovudina o tenofovir) + (lamivudina o emtricitabina) (stavudina o abacavir o didanosina) + (lamivudina o emtricitabina) Ad essi va aggiunto un NNRTI oppure un PI

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87 Indicazioni perentorie
Infezione sintomatica Infezione asintomatica ma con con immunodeficienza spinta: conta dei linfociti CD4+ inferiore a 200/mm3

88 Indicazioni meno perentorie
Quando il paziente asintomatico ha CD4+ si dovrebbe offrire il trattamento. La maggior parte dei clinici rinvia il trattamento se i CD4+>350, ma alcuni considerano l’inizio del trattamento se HIV RNA > copie/ml di plasma. La terapia dovrebbe essere rinviata se se i CD4+>350 e HIV RNA < copie/ml di plasma.

89 Tuttavia, l’istituzione di una terapia precoce trova numerosi sostenitori

90 Rischio di trasmissione ai sanitari, consigli per la profilassi
Rischio molto basso; probabilità di contagio mediante puntura da ago < 0,5% (contro il 17% di probabilità di trasmissione di HBV se il donatore è HBeAg+). Attenzione nel maneggiare aghi usati. Guanti, occhiali. Camice. Mascherina.

91 Disinfezione di superfici e oggetti
ipoclorito di sodio (o anche acqua calda saponata) glutaraldeide per gli strumenti (mezz'ora per sicurezza) ove possibile, sterilizzare con il calore

92 Attività sessuale Il coito (omo o etero, anale o vaginale, passivo o attivo) se ha luogo senza protezioni meccaniche comporta il rischio della trasmissione di HIV. Il condom può rompersi, soprattutto nel corso del coito anale. Sesso sicuro: quello asciutto, senza contatti mucosi. Rischio basso: sesso orale, bacio

93 Precauzioni Non avere in comune spazzolini da denti o rasoi.
E’ preferibile non condividere posate e occhiali. Le stoviglie possono essere lavate in acqua calda con sapone, senza altre precauzioni.

94 Decontaminazione Sangue o altri fluidi corporei vanno eliminati dalle superfici con disinfettanti in grado di inattivare agenti virali Se la superficie può essere danneggiata dall'ipoclorito, può bastare acqua calda saponata

95 Altre norme Assoluto divieto per la donazione d'organi o sangue. Questo vale per i gay e per i drogati (sieropositivi o no).


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