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M DNA normale Il ciclo prosegue DNA anomalo R Att. Rb, p53 Apoptosi Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato) G0G0 Ciclo.

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1 M DNA normale Il ciclo prosegue DNA anomalo R Att. Rb, p53 Apoptosi Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato) G0G0 Ciclo cellulare: meccanismi di controllo Fattori che regolano il ciclo cellulare

2 9 Meccanismi coinvolti nellapoptosi cellulare Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)

3 M DNA normale Il ciclo prosegue DNA anomalo R Att. Rb, p53 Apoptosi Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato) Dipendenti da proto-oncogeni Dipendenti da geni oncosoppressori G0G0 Caratteristiche biologiche delle cellule neoplastiche - Aumentata espressione di oncogeni (geni per cicline, Ras, cdk) - Ridotta espressione di geni che controllano il ciclo cellulare (geni per p53, pRb, inibitori cdk) - Aumentata produzione di fattori antiapoptotici e/o ridotta produzione di fattori apoptotici - Aumentata produzione di telomerasi - Aumentata produzione di metalloproteasi - Aumentata produzione di fattori angiogenetici - Aumentata produzione di proteine responsabili della MDR ( es. glicoproteina P) Proliferazione incontrollata Invasione tessuti circostanti Formazioni di metastasi Resistenza ai f. antineoplastici Fattori che regolano il ciclo cellulare

4 Schema semplificativo della genesi dei tumori Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato) Prodotti chimici, virus, agenti fisici, ecc. Mutazioni ereditarie Mutazioni acquisite Alterata espressione genica Proliferazione cellulare incontrollata, dedifferenziazione cellulare, Sviluppo di tumori primari Invasione dei tessuti circostanti da cellule tumorali, Metastatizzazione Sviluppo di tumori secondari Attivazione proto-oncogeni a oncogeni Inattivazione di geni oncosoppressori neoangiogenesi

5 Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005

6 FARMACI ANTINEOPLASTICI CITOTOSSICIORMONI IMMUNOSTIMOLANTIALTRI - AGENTI ALCHILANTI - Ciclofosfamide - Ifosfamide - Melfalan - Clorambucile - Lormustina - Carmustina - Cisplatino - Dacarbazina - ANTIMETABOLITI - Metotrexato - Citarabina - 5-fluorouracile - 6-mercaptopurina - 6-tioguanina - ANTIBIOTICI - Doxorubicina - Actinomicina D - Mitomicina - Procarbazina - INIBITORI DEL FUSO MITOTICO - Taxolo - Vinblastina - Vincristina - ANTAGONISTI FUNZIONALI - Estrogeni - Progestinici - Inibitori del rilascio di gonadotropine - ANTAGONISTI RECETTORIALI - Antiestrogeni (es. Tamoxifene) - Antiandrogeni (es. Flutamide) - Inibitori steroidogenesi surrenalica (es. Fornestano, trilostano) - GLUCOCORTICOIDI - INTERFERONI (alfa-2b) - IL-2 - TRETITOINA (RETINOIDI) - IMATINIB MESILATO - ANTIC. MONOCLONALI - Rituximab - Trastuzumab

7 MECCANISMI DI RESISTENZA - Aumento dellespulsione da parte delle cellule (vari farmaci) - Diminuito trasporto allinterno delle cellule (metotressato) - Insufficiente attivazione del farmaco allinterno delle cellule (6-mercaptopurina, 5-fluorouracile, citarabina) - Aumento inattivazione del farmaco allinterno delle cellule (citarabina, 6-mercaptopurina) - Aumento della quantità di enzimi bersaglio (metotressato) - Aumento utilizzazione di vie metaboliche alternative (antimetaboliti) - Rapida riparazione delle lesioni indotte dai farmaci (agenti alchilanti) - Modificazione del sito di legame (vari farmaci) - Mutazione gene p53 e aumento di espressione di Bcl-2 antiapoptotico Farmaco Farmaco + trasportatore Farmaco Farmaco attivo Eventuale attivazione Raggiungimento sito dazione (citoplasma, nucleo) Interazione con i siti di legame (enzimi, DNA, RNA, microtubuli) Danno cellulare Attivazione p53 Apoptosi Eventuale inattivazione F. inattivo Espulsione Profarmaco Sistema microsomiale epatico Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 Farmaci antitumorali citotossici: meccanismi dazione e di resistenza

8 Farmaci antitumorali citotossici alchilanti (es: ciclofosfamide, ifosfamide, lomustina, carmustina, busulfan, cisplatino) Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 Effetti indesiderati specifici dei citotossici alchilanti: - Cardiotossicità, malattia veno-occlusiva epatica, cistite emorragica (ciclofosfamide) - Nefrotossicità, neurotossicità, malattia veno-occlusiva epatica cistite emorragica (ifosfamide) - Neuropatia periferica, nefrotossicità (cisplatino) - Tossicità polmonare, malattia veno-occlusiva epatica (carmustina) Effetto antitumorale

9 Farmaci antitumorali citotossici antimetaboliti es: metotressato, citarabina, 6-mercaptopurina Effetti indesiderati specifici del metotressato - Polmonite interstiziale - Nefrotossicità - Cirrosi epatica (terapia a lungo termine con basse dosi, es. psoriasi) Effetti indesiderati specifici della citarabina - Neurotossicità se somministrata per via intratecale Ac. tetraidrofolico Ac. tetraidrofolico + precursori Timidilato Purine

10 Da: Mycek, Harwey, Champ: Farmacologia, seconda edizione, 2001 F. antitumorali inibitori del fuso mitotico (es. vinblastina, vincristina) Effetti indesiderati specifici della vincristina e della vinblastina - neurotossicità - Flebiti e celluliti (vinblastina)

11 F. antitumorali antibiotici citotossici (es. doxorubicina) doxorubicina Inserimento nel DNA Inibizione della topoisomerasi II Rottura del DNA Effetti indesiderati specifici della doxorubicina - cardiotossicità

12 Effetti indesiderati dei farmaci antitumorali citotossici Mielosoppressione Nausea e vomito Alopecia Rallentamento della crescita nei bambini Sterilità Teratogenità Cancerogenicità Effetti comuni Effetti specifici

13 F. Antitumorali citotossici: mielotossicità Granulocitopenia - Fattore stimolante la crescita dei granulociti - Fattore stimolante la crescita dei granulociti/macrofagi - Fattore di crescita per le cellule staminali - IL1, IL-3 Piastrinopenia - Trasfusioni - IL-6, IL-11, Trombopoietina (?) Anemia - Trasfusioni - Eritropoietina

14 Antagonisti del recettore H 1, antagonisti dei recettori muscarinici Antagonisti recettori, D2, 5-HT 3, (NK 1 ?) Antagonisti recettori 5-HT 3 Antagonisti dei recettori muscarinici Antagonisti rec. AChM, H 1, D 2, 5-HT 3 Stimolo Entrata Integrazione Uscita Centro del vomito (recettori AChM) CTZ (recettori D 2 e 5-HT 3, recettori per oppioidi) Nervi a recettori somatici e viscerali Mal di movimento Nuclei vestibolari (recettori H 1 e AChM) Labirinto Tossine esogene, farmaci Liberazione di agenti emetogenici (5-HT, prostanoidi, radicali liberi) Sangue Dolore, visioni e odori repellenti, fattori emozionali Afferenze sensoriali e vie del SNC Centri più alti Stimoli dalla faringe e dallo stomaco Afferenze viscerali (recettori 5-HT 3 ?) Nucleo del tratto solitario (rec. AChM, H 1, D 2, 5-HT 3 ) Bloccanti rec. 5-HT 3 - Ondansetron - Dolasetron - Altri Bloccanti rec. H 1 - Ciclizina - Difenidramina - Prometazina - Altri Bloccanti rec. AChM - Scopolamina Benzamidi (bloccanti rec. D 2 ) - Metoclopramide - Domperidone Fenotiazine (bloccanti rec. D 2 ) - Proclorperazina - Tietilperazina - Cloropromazina Butirrofenoni (bloccanti rec. D 2 ) - Droperidolo - Aloperidolo Steroidi (inib. sintesi PG?) - Betametasone - Desametasone Bloccanti rec. NK 1 - Aprepitant Agonisti rec. CB 1 - Dronabinolo - Nabilone

15 Principali limiti dellattuale chemioterapia antitumorale La totale eliminazione delle cellule maligne non è ottenibile, per molti tumori, alle dosi utilizzabili degli attuali farmaci Praticamente tutti i farmaci antitumorali correntemente impiegati agiscono uccidendo le cellule neoplastiche, lasciando però intatte, nelle cellule che sopravvivono, la capacità di invasione, di metastatizzazione e di indurre angiogenesi Sviluppo di resistenza, spesso allargata, agli attuali farmaci antitumorali Lazione citocida degli attuali antitumorali non è selettiva per le cellule neoplastiche manifestandosi anche a livello delle cellule non-neoplastiche con gravi effetti indesiderati

16 Utilizzo dei farmaci antitumorali citotossici nei tumori solidi Associazione a intervento chirurgico e/o radioterapia Associazione di più farmaci - tipologia del tumore - criteri farmacodinamici (efficacia, tossicita) - criteri farmacocinetici - farmacogenetica Massimo dosaggio possibile Somministrazione ciclica con intervalli di 2-3 settimane Associazione con farmaci di supporto - antiemetici - stimolanti la crescita dei granulociti ed eritrociti - altri SCOPO DELLA TERAPIA ANTITUMORALE E LELIMINAZIONE TOTALE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE

17 FARMACI ANTINEOPLASTICI CITOTOSSICIORMONI IMMUNOSTIMOLANTIALTRI - AGENTI ALCHILANTI - Ciclofosfamide - Ifosfamide - Melfalan - Clorambucile - Lormustina - Carmustina - Cisplatino - Dacarbazina - ANTIMETABOLITI - Metotrexato - Citarabina - 5-fluorouracile - 6-mercaptopurina - 6-tioguanina - ANTIBIOTICI - Doxorubicina - Actinomicina D - Mitomicina - Procarbazina - INIBITORI DEL FUSO MITOTICO - Taxolo - Vinblastina - Vincristina - ANTAGONISTI FUNZIONALI - Estrogeni - Progestinici - Inibitori del rilascio di gonadotropine - ANTAGONISTI RECETTORIALI - Antiestrogeni (es. Tamoxifene) - Antiandrogeni (es. Flutamide) - Inibitori steroidogenesi surrenalica (es. Fornestano, trilostano) - GLUCOCORTICOIDI - INTERFERONI (alfa-2b) - IL-2 - TRETITOINA (RETINOIDI) - IMATINIB MESILATO - ANTIC. MONOCLONALI - Rituximab - Trastuzumab

18 DNA Tirosin chinasi-recettore (es. EGFr, PDGFr) Tirosin chinasi citoplasmatica (es. BCR-ABL) IMATINIB Leucemia mieloide cronica Tumori stromali GI Leucemia cronica mielomonocitica F. Antitumorali: inibitori delle tirosin chinasi (Imatinib, Gefitinib, Erlotinib) Resistenza - Costitutiva - Indotta - Modifica della chinasi GEFITINIB, ERLOTINIB Regolarori positivi del ciclo cellulare Proliferazione cellulare

19 Antigeni bersaglio e cellule tumorali che li esprimono Funzione dellantigene bersaglio Anticorpi nudiAnticorpi leganti radioisotopi Anticorpi leganti tossine Antigene: CD20 Tumore: Linfoma a cellule B, LLC Antigene: CD52 Tumore: LLC a cellule B Linfoma a cellule T Antigene: Rec IL-2 Tumore: micosi fungoide a cellule T Antigene: CD33 Tumore: Leucemia mieloide acuta Antigene: HER2/neu (ErB-2) Tumore: carcinoma mammario Antigene: EGFR (ErB-1) Tumore: carcinoma colo-rettale, pancreatico, mammario, polmonare Antigene: VEGF Tumore: carcinoma colo-rettale Proliferazione/differenziazione Sconosciuta Proliferazione antigene-mediata Sconosciuta Tirosina chinasi Angiogenesi Rituximab Alemtuzumab Gemtuzumab Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab 131 I-AC; 90 Y-AC Nessuno nessuno Nessuno IL-2-tossina difterica (Denileuchin-diftitox) AC-calicheamicina (Gemtuzumab-ozogamicina) nessuno Nessuno Anticorpi monoclonali con effetti antitumorali Meccanismi di tossicità: - Rituximab: citotossicità diretta, citotossicità mediata dal complemento, induzione dellapoptosi - Alemtuzumab: citotossicità diretta, citotossicità mediata dal complemento, induzione dellapoptosi - Denileuchin-diftitox: inibizione sintesi proteica - Gemtuzumab-ozogamicina: rottura del DNA, apoptosi - Trastuzumab e Cetuximab: citotossicità diretta, apoptosi, arresto del ciclo in G 1, diminuita resistenza agli antitumorali - Bevacizumab: Inibizione angiogenesi/neovascolarizzazione - Anticorpi legati a radioisotopi: radioterapia mirata

20 AC Tirosin chinasi (+) Angiogenesi Apoptosi (+)(-) Rec. ERB-2 TRASTUZUMAB Cellula neoplastica (cancro mammella) AC monoclonali nudi usati in terapia antitumorale (es. Trastuzumab) - Ridotta tendenza alla metastatizzazione - Ridotta risposta proliferativa allEGF - Aumento apoptosi in risposta ai farmaci - Tossicità complemento mediata

21 CD 33 Gemtuzumab-ozogamicina Cellule ematopoietiche Cellula leucemica (LMA) AC DNA Apoptosi AC monoclonali coniugati a tossine usati in terapia antitumorale (es. Gemtuzumab- ozogamicina)

22 Rec IL-2 a bassa affinità LINFOCITA T NON ATTIVATO Rec IL-2 ad alta affinità LINFOCITA T e B NEOPLASTICI sintesi proteica APOPTOSI IL-2 Tossina difterica IL-2 AC monoclonali coniugati a tossine usati in terapia antitumorale (es. Dinileuchin Diftitox)

23 Limiti nellutilizzo di AC monoclonali nella terapia antineoplastica - POSSIBILITA DI INSORGENZA DI EFFETTI INDESIDERATI GRAVI - COMPARSA DI FENOMENI DI RESISTENZA - ASSOCIAZIONE CON CITOTOSSICI

24 TOSSICITA DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA), DEPLEZIONE CELLULE B; NEUTROPENIA TARDIVA CCAD; CCCD; APOPTOSI CCAD; APOPTOSI; INIBIZ. HER2 CCAD; APOPTOSI; INIBIZ. EGFR INIBIZ. ANGIOGENES / NEOVASC. APOPTOSI NECROSI CELLULARE MIRATA Rituximab (ANTI-CD 20) Alemtuzumab (ANTI CD 52) Trastuzumab (ANTI HERB-2) Cetuximab (ANTI BERB-1) Bevacizumab (ANTI VEGF) IL-2-toss. dif. (NON E UN AC) (Denileuchin-diftitox) Gemtuzumab-ozogamicina (ANTI CD 33) AC – radioisotopi (ANTI CD 20) EFFETTI INDESIDERATI MAGGIORIMECCANISMO DAZIONE ANTITUMORALE ANTICORPO Anticorpi monoclonali antitumorali: principali effetti indesiderati CCAD=Citotossicità Cellulare Anticorpo-Dipendente CCCD=Citotossicità Cellulare Complemento-Dipendente TOSSICITA DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA), DEPLEZIONE CELLULE T; NEUTROPENIA TARDIVA TOSSICITA DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); CARDIOMIOPATIA TOSSICITA DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); REAZIONI CUTANEE (75% DEI PAZIENTI) IPERTENSIONE; EMORRAGGIE POLMONARI; PERFORAZIONE G-I; PROTEINURIA; INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA FEBBRE; ARTRALGIA; ASTENIA; IPOTENSIONE TOSSICITA DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); MIELOSOPPRESSIONE; TOSSICITA CUTANEA, MALATTIA VENO- OCCLUSIVA EPATICA TOSSICITA EMATOLOGICA; MIELODISPLASIA

25 CANCRO DELLA PROSTATA RA TESTOSTERONE x IPOFISI ESTROGENI ORMONI E ANTI-ORMONI IN TERAPIA ANTINEOPLASTICA

26 TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA PROSTATA - LOCALIZZATO TERAPIA CHIRURGICA, RADIOTERAPIA - METASTATIZZATO ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY (ADT) - Orchiectomia bilaterale - Estrogeni - Agonisti/antagonisti del Gn-RH - Antagonisti dei recettori per gli androgeni - Chemioterapici citotossici (in soggetti che non rispondono alla ADT EFFETTI INDESIDERATI PIU COMUNI IN CORSO DI TERAPIA ANTIANDROGENA - FLUSHING VASOMOTORIO - GINECOMASTIA - MASTODINIA - RIDUZIONE/PERDITA DELLA LIBIDO - IMPOTENZA SESSUALE - DEMINERALIZZAZIONE OSSEA - AUMENTO DI PESO - RIDUZIONE DELLA MASSA MUSCOLARE

27 FLUTAMIDE NILUTAMIDE DNA Aumento/riduzione sintesi proteica NUCLEO CITOPLASMA Ipotalamo Testicolo GnRH LH/FSH Testosterone DiidrotestosteroneEstradiolo Surrene Rec. per androgeni Rec. per estrogeni 5 -reduttasi Aromatasi Ipofisi LEUPROLIDE (+) ABARELIX (-) Cancro della prostata: F. antiandrogeni Testosterone Diidrotestosterone Rec. per androgeni DIETILSTILBESTROLO

28 Terapia del cancro della mammella TERAPIA CHIRURGICA, RADIOTERAPIA TERAPIA FARMACOLOGICA - Citotossici - AC monoclonali (es. Trastuzumab) - Anti-estrogeni - Estrogeni

29 Colesterolo Testosterone Androstenedione Estradiolo Ipotalamo Ipofisi Ovaio GnRH LH/FSH Aromatasi Inibisce Organi bersaglio per gli estrogeni - Utero, vagina, mammella - Ossa - App. cardiovascolare - S.N.C. TAMOXIFENE FULVESTRANT Anastrozolo FARMACI ANTI-ESTROGENI DNA Aumento/riduzione sintesi proteica Heat-shock proteins Estradiolo Recettori per lestradiolo NUCLEO DELLE CELL. BERSAGLIO

30 Programma farmacologia Prof. S. Bova (2007/08) FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DELLE FORME ALLERGICHE - F. antiistaminici anti-H1 - Glucocorticoidi IMMUNOFARMACOLOGIA - Principi generali (schema risposta immunitaria, punti dattacco dei farmaci immunosoppressori) - F. immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetil, glucocorticoidi, AC monoclonali, FTY 720) FARMACI ANTIASMATICI - Principi generali, beta-2 adrenergici, glucocorticoidi, inibitori dei recettori per i leucotrieni, ipratropium bromuro, metilxantine, cromoni, AC anti-IgE CHEMIOTERAPIA - Principi generali - Chemioterapia antibatterica (principi generali, sedi dazione dei chemioterapici sulla cellula batterica, effetti indesiderati, beta- lattamine, aminoglicosidici, tetracicline, cloramfenicolo, macrolidi, linezolid, sulfamidici, chinoloni, antitubercolari) - Chemioterapia antivirale (principi generali, sedi dazione degli antivirali, F. antiinfluenzali, F. antierpetici, F. antiepatite, F. antiretrovirali - Chemioterapia antitumorale (principi generali, sedi dazione degli antitumorali, citotossici (+ antiemetici), inibitori delle tirosin kinasi, AC monoclonali, ormoni)


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