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Differenziazione sessuale, pubertà, iperandrogenismi e sindrome dellovaio policistico Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova.

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1 Differenziazione sessuale, pubertà, iperandrogenismi e sindrome dellovaio policistico Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova

2 Determinazione del sesso I cromosomi sessuali possiedono i geni che regolano lo sviluppo degli organi sessuali interni ed esterni e determinano il fenotipo maschile o femminile

3 Maschio XY Femmina XX Y contiene i geni SRY (Sex-determining Region Y) SESSO GENETICO

4 Lo sviluppo dellembrione in senso maschile o femminile dipende dalla presenza o dallassenza del fattore di determinazione testicolare (TDF) una proteina zinc-finger prodotta dal gene SRY Il differenziamento sessuale inizia nellembrione alla VII settimana di sviluppo -Dotti di Wolff (maschio) - Dotti di Müller (femmina) DIFFERENZIAZIONE SESSUALE Stadio bipotenziale alla VI settimana

5 I cromosomi sessuali inducono il differenziamento delle gonadi mediante il gene SRY che si trova sul cromosoma Y La proteina TDF fa proliferare la midollare della gonade testicolo altrimenti prolifera corteccia della gonade ovaia Gonadi maschili producono molti ormoni androgeni, ovaie producono pochi ormoni androgeni : se le cellule ricevono ormoni androgeni si sviluppano caratteri altrimenti si sviluppano caratteri DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

6 Nel per azione del MRH (Fattore di regressione dei dotti di Müller), prodotto dalle cellule del Sertoli, il dotto di Müller va incontro a completa regressione e permane il dotto di Wolff Nella in assenza dellMRH dal dotto di Müller si svilupperanno i genitali interni femminili e in assenza di testosterone il dotto di Wolff andrà in regressione

7 Le gonadi producono ormoni, a seconda dello schema di produzione: Testosterone Genitali interni maschili + Diidrotestosterone (DHT) Genitali esterni maschili + Fattore di regress. dei dotti di M ü ller (MRH) Regr. genit. interni femminili oppure No testosterone No genitali interni maschili + No diidrotestosterone (DHT) Genitali esterni femminili + No fattore di regressione dei dotti di M ü ller Genitali interni femminili DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

8 Stadio bipotenziale: Alla VI settimana gli organi riproduttivi hanno la potenzialità di svilupparsi in strutture maschili o femminili Lassenza di MRH permette alla gonade di trasformarsi nelle strutture femminili. Il dotto di Wolff degenera Il gene SRY (proteina TDF) indirizza la gonade a trasformarsi nei testicoli che producono testesterone e MRH che provoca la degenerazione del dotto di Müller SVILUPPO DELLE GONADI

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12 3 categorie principali: Anomalie della differenziazione gonadica Pseudoermafroditismi maschili Pseudoermafroditismi femminili Altre alterazioni minori: nel : ipospadia, ambiguità genitali nella : Sdr Rokitansky-Kuster-Haüser, anomalie ostruttive mülleriane segmentarie ANOMALIE DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

13 Individui dotati di genitali esterni con caratteristiche inappropriate o ambigue per luno o per laltro sesso: Pseudoermafroditismi maschili Pseudoermafroditismi femminili Ermafroditismi veri STATI INTERSESSUALI

14 Individui con anomalie del corredo cromosomico sessuale o con alterazioni geniche causa di gravi disturbi della differenziazione gonadica: Sdr Klinefelter o disgenesia dei tubuli seminiferi: Genotipo 47 XXY Sdr di Turner completa e sue varianti: Genotipo X0 Sdr di Swyer o disgenesia gonadica: Genotipo 46 XY Ermafroditismo vero: Presenza di tessuto sia ovarico che testicolare nello stesso individuo nella stessa gonade o in gonadi diverse DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE GONADICA

15 Generato da diverse possibili condizioni diverse: Mosaicismo dei cromosomi sessuali Chimerismo (presenza nello stesso individuo di più linee cellulari con diversa origine genetica: es. ovocita binucleato con 2 spermatozoi diversi) Traslocazione (o scambio di materiale genico tra un cromosoma Y e un autosoma o un cromosoma X) Gene autosomico mutante ERMAFRODITISMO VERO

16 Individuo con gonadi di tipo maschile ma con dotti genitali e genitali esterni incompletamente mascolinizzati o dotati in vario grado di caratteristiche fenotipiche femminili. Possibili cause Mancata risposta allHCG e allLH con ipoplasia delle cellule del Leydig Difetto specifico e familiare della biosintesi del Testosterone Insensibilità familiare periferica agli androgeni Difetti del metabolismo intracellulare del Testosterone Deficit della sintesi del fattore di regressione dei dotti di Müller o della risposta a tale fattore Aberrazione dellorganogenesi testicolare PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE

17 Individuo con cariotipo femminile, ovaie di normale aspetto e sviluppo e con genitali esterni e caratteri sessuali secondari più o meno estesamente mascolinizzati. Per lo più legati ad un eccesso di androgeni durante la vita fetale Possibili cause Assunzione materna di progestinici 19-norderivati del testosterone Sdr adrenogenitale Deficit di 11β-idrossilasi Deficit di 3β-idrossilasi PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILE

18 Periodo delletà evolutiva caratterizzato da: complesse mutazioni somatiche e psicologiche che portano progressivamente lindividuo al completamento della crescita staturo-ponderale e al raggiungimento della piena maturità sessuale e delle capacità riproduttive PUBERTA

19 Il primum movens: riattivazione dellasse ipotalamo-ipofisi-gonadi con la ripresa della secrezione pulsatile del GnRH (ipotalamico) in seguito allallentamento dellazione del gonadostato Aumentata secrezione di gonadotropine (FSH e LH) dallipofisi ( in particolare aumento di ampiezza e frequenza dei picchi di LH rispetto a FSH ) Stimolazione delle gonadi. PUBERTA

20 Regione del SNC deputata al controllo inibente della secrezione del GnRH Attivo fino alla pubertà Ipersensibile agli estrogeni Blocca i neuroni deputati alla secrezione di GnRH laddove il resto dellasse ipotalamo-ipofisi-gonade è perfettamente in grado di funzionare GONADOSTATO

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22 Maturazione caratteri sessuali primari (gonadi) Maturazione caratteri sessuali secondari (peli pubici e ascellari, seno e genitali esterni) Growth spurt (scatto della crescita) PUBERTA

23 Il momento di inizio e conclusione sono sotto controllo genetico e variano in gruppi etnici diversi (es. afroamericani pubertà più precoce rispetto ai coetanei caucasici) stato nutrizionale e condizioni socio-economiche sembrano essere la causa di progressivo anticipo degli ultimi (2-3 mesi ogni decade!!) Dimagrimento improvviso = amenorrea Sovrappeso del 30% accelera inizio sviluppo PUBERTA

24 Marshall e Tanner negli anni 70 hanno descritto i cambiamenti della pubertà in base a una scala di valutazione tuttora universalmente utilizzata: genitali (necessaria misurazione testicoli con orchidometro : passaggio da 3 a 4 ml segna avvio maturazione puberale) e peluria pubica* seno (necessaria valutazione attenta della reale componente ghiandolare mammaria) e peluria pubica* *(valutare come significativi i peli terminali scuri, lunghi arricciati)

25 INIZIO DELLA PUBERTÀ 8-13 anni nelle femmine 9-14 anni nei maschi

26 Adrenarca: iniziale produzione di androgeni da parte del surrene (circa 2 anni prima dellavvio della crescita staturale) Allentamento del gonadostato Gonadarca: attivazione dellasse ipotalamo-ipofisi-gonade Telarca: sviluppo della ghiandola mammaria Pubarca: comparsa dei peli pubici Menarca: primo flusso mestruale (in media tra 10 e 16 anni) PUBERTA

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28 Sviluppo puberale

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31 Comparsa di due caratteri sessuali secondari ad una età inferiore a -2 DS rispetto alla media della popolazione e con avanzamento significativo della maturazione scheletrica: PUBERTA PRECOCE < 8 ANNI NELLE < 9 ANNI NEI

32 Pubertà precoce vera Pseudopubertà precoce Pubarca prematuro isolato Telarca prematuro isolato PRECOCITA PUBERALE

33 Si definisce vera o centrale o GnRH dipendente quando lo sviluppo puberale consegue ad una prematura attivazione dellasse ipotalamo-ipofisi- gonadi. Va differenziata dalla pseudopubertà precoce: eccessiva produzione periferica di steroidi sessuali (estrogeni/androgeni) non conseguente ad aumento di GnRH che porta quindi a comparsa di caratteri sessuali secondari ma non a maturazione gonadica PUBERTA PRECOCE

34 La valutazione clinica deve essere volta a cogliere le modificazioni cliniche, auxologiche, ormonali tipiche della pubertà fisiologica LH, FSH, 17-beta- estradiolo basali GnRH test Eco pelvi: valutazione morfologia ovaio (cisti?), utero (rapporto corpo/collo) RMN regione ipotalamo-ipofisaria (lesioni espansive?cisti?) PUBERTA PRECOCE

35 Test da stimolo con GnRH: somministrazione di 100 mcg ev di GnRH e prelievi seriati ( ) per LH e FSH Per valutare se lasse ipotalamo-ipofisi-gonadi è attivato o no. -Pubertà precoce: picco LH/FSH>1 e LH >8mU/ml -Pseudopubertà precoce: risposta piatta a GnRH PUBERTA PRECOCE

36 Dal punto di vista eziologico ci sono due forme: idiopatica (quando non sono identificabili fattori causali) e secondaria a lesioni organiche Le forme idiopatiche sono significativamente più frequenti soprattutto nel sesso femminile e nelle fasce di età più avanzate (meno lontane dalletà fisiologica) Fattori di rischio di forme secondarie: sesso maschile ed esordio puberale molto precoce PUBERTA PRECOCE VERA

37 IDIOPATICASECONDARIA SporadicaNeoplastica (amartoma, glioma, astrocitoma) FamiliareFlogistica (meningite, encafalite, ascessi) Malformativa (idrocefalo, cisti aracnoidea,mielomeningocele, NF, sclerosi tuberosa) Iatrogena (chemio-radioterapia) Traumatica (trauma cranico)

38 Esordio molto precoce pubertà Ritardo mentale o problemi psicologici legati alla precoce attivazione puberale Tendenza a progressione molto rapida caratteri sessuali ed età ossea Prognosi staturale particolarmente severa in relazione al target genetico familiare PUBERTA PRECOCE: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO

39 Il trattamento è rappresentato da analoghi del gNRH che determina down-regulation e quindi ridotta secrezione LH e FSH legandosi ai recettori ipofisari per LHRH Dopo uniniziale e fugace stimolazione del rilascio di gonadotropine, queste vengono stabilmente soppresse PUBERTA PRECOCE: TRATTAMENTO

40 E indipendente dalle Gonadotropine-: caratterizzata da elevati valori di steroidi sessuali (prodotti da ovaio/testicolo o surrene) e valori molto bassi di Gonadotropine (inibite) Può essere ad evoluzione sia iso che eterosessuale a seconda dello steroide sessuale prodotto in eccesso e/o che si tratti di un soggetto femmina o maschio PSEUDOPUBERTA PRECOCE

41 Sindrome aderno-genitale Tumori secernenti: β-HCG (Germinomi, corionepiteliomi, epatoblastomi, teratomi, seminomi) Testosterone (T. a cell Leydig) Deidroepiandrosterone o altri androgeni (Surrene o ovaio) Sindrome Mc Cune Albright: displasia fibrosa poliostotica, macchie cutanee caffè-latte a margini irregolari, pseudopubertà precoce Cause di pseudopubertà precoce

42 Comparsa di peluria pubica prima degli 8anni nella femmina e dei 9 anni nel maschio, in assenza di altri segni di sviluppo puberale Più frequente nelle femmine Nella > parte dei casi condizione benigna dovuta elevazione prematura degli steroidi surrenalici che generalmente precede di poco lo sviluppo puberale !!può essere il primo segno di tumore surrenalico, gonadico o pubertà precoce vera Pubarca prematuro isolato

43 Sviluppo mono/bilaterale della ghiandola mammaria nella femmina prima degli 8 anni, in assenza di altri segni di sviluppo puberale Possibile: Pubertà precoce centrale Assunzione di estrogeni Sindrome Mc Cune Albright Cisti ovariche/neoplasie secernenti B-HCG Telarca prematuro isolato

44 PUBERTA RITARDATA Mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari e dello scatto staturale alletà di 14 anni In senso stretto quando si fa diagnosi di deficit gonadotropo transitorio e reversibile cioè quando vi è un ritardo nella maturazione del sistema ipotalamo-ipofisi Cause: Genetica (familiarità) Patologie croniche gravi Malassorbimento Menarca ritardato: comparsa del primo flusso mestruale tra 16 e 18 anni

45 Iperincrezione di androgeni nella donna Manifestazioni cliniche: Acne (principalmente al volto) Ipertricosi (eccessivo sviluppo dellapparato pilifero nelle zone di distribuzione tipiche del sesso femminile) Irsutismo (eccessivo sviluppo dellapparato pilifero in zone di distribuzione tipiche del sesso maschile) Alterazioni mestruali/amenorrea Sterilità Virilizzazione Ipertrofia del clitoride Calvizie androide IPERANDROGENISMI FEMMINILI Più frequenti Abbassamento del tono della voce Ipertrofia delle masse muscolari Ipotrofia mammaria Influsso psicologico

46 Nella donna i principali androgeni presenti nel plasma sono: TESTOSTERONE Il più attivo, in condizioni fisiologiche concentrazione di ng/ml) Produzione: 25% ovaio, 25% surrene, 50% conversione perif. Androstenedione 80% legato a SHBG, 19% allAlbumina, 1% libero ANDROSTENEDIONE Produzione: 50% ovaio, 50 % surrene DEIDROEPIANDROSTERONE (DEA) Produzione: 10% ovaio, 90 % surrene DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DEAS) Produzione: 100 % surrene ANDROGENI FEMMINILI

47 Cause Ovariche: Sindrome dellovaio policistico e anovularietà croniche Tumori androgeno secernenti: T. a cell. di Sertoli-Leydig, T. a cell. dellilo, T. a cell. lipidiche (o ipernefroide), Ginandroblastoma (o T. misto dello stroma gonadico) Patologie non tumorali: Iperplasia dello stroma, Iperplasia delle cell. ilari, Luteoma della gravidanza Surrenaliche: Sindrome adreno-genitale o iperplasia surrenalica congenita (Deficit della 21-idrossilasi) Sindrome e malattia di Cushing Tumori virilizzanti del surrene Periferiche (irsutismo idiopatico) (non aumento dei livelli circolanti di testosterone): Iperfunzione locale della 5α-reduttasi Deficit della proteina vettrice (SHBG): Ridotta sintesi epatica nellipotiroidismo e acromegalia Aumentato metabolismo nellipertiroidismo Deficit congenito, epatopatie degenerative, iperprolattinemia Irsutismo iatrogeno IPERANDROGENISMI FEMMINILI

48 SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE La produzione di ormoni steroidei da parte del surrene avviene a carico della corticale del surrene

49 Cortisolo Principale ormone della famiglia dei glucocorticoidi Aldosterone Principale ormone della famiglia dei mineralcorticoidi Agisce sul rene, dove regola lassorbimento di sodio e lescrezione di potassio, contribuendo così a regolare la quantità di sali presenti nellorganismo. SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE

50 Malattia ereditaria che colpisce entrambi i sessi Causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che riguarda la sintesi surrenalica di cortisolo e aldosterone Nella forma più comune (circa il 95% dei casi) lalterazione genetica consiste nel deficit dellenzima 21-idrossilasi SINDROME ADRENO-GENITALE

51 La 21-idrossilasi è responsabile di una delle tappe che portano alla sintesi di cortisolo e aldosterone Il deficit dellenzima porta ad una ridotta sintesi di cortisolo e aldosterone Di conseguenza, si accumulano i composti intermedi, che dovrebbero essere trasformati dallenzima. Il principale di questi è 17 idrossi-progesterone Lipofisi risponde all assenza in circolo di cortisolo con la produzione di ACTH che stimola le ghiandole surrenali ad iniziare le tappe di produzione di cortisolo. L ACTH stimola i surreni (iperplasia del surrene) aggravando quindi laccumulo di 17 idrossi-progesterone Dal 17 idrossi-progesterone derivano anche gli ormoni sessuali maschili (androgeni); perciò laccumulo di 17 idrossi-progesterone porta ad un aumento di androgeni SINDROME ADRENO-GENITALE: PATOGENESI

52 COLESTEROLO 5- PREGNENOLONE 5- PREGNENOLONE PROGESTERONE DEOSSICORTICOSTERONE CORTICOSTERONE 18-IDROSSICORTICOSTERONE ALDOSTERONE 17-OH PROGESTERONE 11- DEOSSICORTISOLO CORTISOLO DHEA 4 ANDROSTENEDIONE TESTOSTERONE ESTROGENI COLESTEROLO DESMOLASI 21-IDROSSILASI 11 IDROSS. 3 IDROSSISTER. DEIDROG. 17 IDROSSILASI 3 IDROSSISTER. DEIDR. 21-IDROSSILASI 11 IDROSS. VIA NORMALE DELLA STEROIDOGENESI

53 COLESTEROLO 5- PREGNENOLONE PROGESTERONE DEOSSICORTICOSTERONE CORTICOSTERONE 18-IDROSSICORTICOSTERONE ALDOSTERONE 5- PREGNENOLONE 17-OH PROGESTERONE 11- DEOSSICORTISOLO CORTISOLO DHEA 4 ANDROSTENEDIONE 4 ANDROSTENEDIONE TESTOSTERONE ESTROGENI COLESTEROLO DESMOLASICOLESTEROLO DESMOLASI 21-IDROSSILASI21-IDROSSILASI 11 IDROSS.11 IDROSS. 3 IDROSSISTER. DEIDROG.3 IDROSSISTER. DEIDROG. 17 IDROSSILASI17 IDROSSILASI 3 IDROSSISTER. DEIDR.3 IDROSSISTER. DEIDR. 21-IDROSSILASI21-IDROSSILASI 11 IDROSS.11 IDROSS. STEROIDOGENESI NELLE SINDROMI ADRENO-GENITALI

54 Forma classica Alla nascita genitali ambigui e turbe elettrolitiche da carenza di cortisolo Forma ad insorgenza tardiva Insorgenza puberale: pseudopubertà precoce eterosessuale Insorgenza postpuberale: irsutismo, raro virilismo, irregolarità mestruali Forma criptica Evidenziata solo con test allACTH DEFICIT 21-IDROSSILASI: VARIANTI

55 ANOVULARIETA Situazione disfunzionale in cui risultano alterate la capacità ovulatoria ed eventualmente anche landamento del ciclo mestruale pur conservandosi la secrezione degli estrogeni Anomalie della secrezione ciclica dellFSH per eccesso del feed-back negativo (situazioni che producono persistenza della secrezione di estrogeni allinizio del ciclo) Eccesso di conversione degli androgeni circolanti in estrogeni (obesità, situazioni di stress) Ipotiroidismo, malattie epatiche con rallentato metabolismo estrogenico Anomalie della secrezione ciclica dellLH con difetto del feed-back positivo (inadeguatezza del picco degli estrogeni per carenza di FSH o insufficienza intrinseca dei follicoli) Iperinsulinismo (diabete di tipo II, obesità)

56 La sindrome dellovaio policistico La sindrome dellovaio policistico

57 DEFINIZIONE La PCOS è una patologia eterogenea a causa indeterminata caratterizzata da: Morfologia ovarica alterata (ovaio PCO) Anomalie della steroidogenesi ovarica Iperinsulinemia Alterata produzione e secrezione delle gonadotropine ( LH)

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59 EPIDEMIOLOGIA 4-8% delle donne in età fertile Causa più comune di sterilità anovulatoria 75% delle donne PCOS sono infertili

60 SEGNI E SINTOMI irregolarità mestruali ( 50%) amenorrea (20%) anovularietà irsutismo (70%) alopecia androgenica acne (33%) infertilità obesità (35 – 50%) acanthosis nigricans poliabortività

61 PCOS: FISIOPATOLOGIA Si caratterizza per le seguenti alterazioni ormonali: LH/FSH > 2.5 (con FSH normale o leggermente ridotto) A degli estrogeni con A relativo soprattutto dellE1 A degli estrogeni con A relativo soprattutto dellE1 Anomalie produzione del progesterone Anomalie produzione del progesterone A degli androgeni (aumento del Testo dal 50 al 150%, dellA4, A degli androgeni (aumento del Testo dal 50 al 150%, dellA4, E del dheas) E del dheas) D dellSHBG D dellSHBG

62 Lalterato LH/FSH determina un continuo e parziale sviluppo dei follicoli che non raggiungono la piena maturazione ma vanno incontro a: Atresia 1) Atresia: sotto lo stimolo dellLH vengono secrete elevate quantità di androgeni Cisti Follicolari Multiple 2)Formazione di Cisti Follicolari Multiple (ø di 4-6 mm) circondate da cellule tecali iperplasiche spesso luteinizzate

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65 Squilibri ormonali LH/FSH > 2,5 FSH LH Arresto maturazione follicoli Luteinizzazione cells tecali + iperplasia stromale 1) Atresia follicolare 2) Cisti follicolari Androgeni Aromatizzazione periferica in E1 SHBG EstrogeniIGF-1

66 Conseguenza di questi complessi squilibri sono: a)Aspetto ecografico caratteristico dellovaio Caratteristiche tipiche: Superficie 2x, volume >2.8x, spessore tunica esterna > 50% (formante capsula bianca,perlacea e sclerotica), stroma sottocorticale 5x, molti follicoli di cui nessuno dominante distribuiti in superficie a rosario

67 b) Aumento degli androgeni: impatto negativo su sviluppo e maturazione follicolare inibiscono recettore LH FSH indotto ad elevate concentrazioni inibiscono sintesi dellenzima aromatasi e così la loro trasformazione in estrogeni c)A del rischio a causa delliperestrogenismo, di K mammario e K endometrio

68 IPERINSULINEMIA E presente in alcune pazienti PCOS obese e non obese una resistenza periferica allinsulina con iperinsulinismo. Linsulinoresistenza sarebbe dovuta ad unanomalia nella traduzione del segnale dopo legame al recettore, oltre allobesità La regolazione della fosforilazione del recettore insulinico sarebbe modificata da influenze su base genetica. 80% DELLE PAZIENTI OBESE30-40% DELLE PAZIENTI NORMOPESO

69 - attiva il recettore IGF1 stimolando la produzione tecale degli androgeni - ha azione diretta sul fegato dove inibisce la sintesi di SHBG - altera il profilo lipidico in senso aterogeno EFFETTI DELL IPERINSULINEMIA (1) obesità e intolleranza glucidica obesità e intolleranza glucidica dei trigliceridi, delle HDL dei trigliceridi, delle HDL del rischio di diabete gestazionale del rischio di diabete gestazionale ipertensione arteriosa in 5ª-6ª decade ipertensione arteriosa in 5ª-6ª decade

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71 CRITERI DIAGNOSTICI (2003-Rotterdam PCOS Consensus) Oligo o anovulazione Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo (se il testosterone totale supera i 4.8 nmol/L si deve indagare per altre cause di iperandrogenismo) Ovaio policistico allecografia (o allispezione diretta): 12 o più follicoli di diametro medio tra 2-9 mm e/o aumento del volume ovarico (>10 cm 3 ) Devono essere escluse altre cause di iperandrogenismo come liperplasia surrenale congenita, la sindrome di Cushing o tumori secernenti androgeni. La diagnosi è data dalla presenza di almeno due criteri:

72 Dovrebbe Dovrebbe mirare a: regolarizzare i cicli mestruali ripristinare lovulazione (e dunque la fertilità) ridurre i segni clinici delliperandrogenismo arrestare la tendenza al progressivo aggravamento Attualmente non esiste una terapia che tratti la sindrome radicalmente scegliere la strategia più adatta a risolvere il problema più importante TERAPIA

73 Desiderio di gravidanza? Si No Proposta di approccio terapeutico:

74 DESIDERIO DI GRAVIDANZA no no Valutazione del Problema Principale Se irregolarità mestruali ± irsutismo: Estroprogestinici etinilestradiolo (lestrogeno più usato è letinilestradiolo, ciproterone acetato il progestinico è il ciproterone acetato per le sue proprietà antiandrogeniche) Se iperandrogenismo e Irsutismo: spironolattone flutamide finasteride glutamide

75 Spironolattone*: è un antiandrogeno inibisce la sintesi di Diidrotestosterone sua efficacia è maggiore se usato in sinergismo con contraccettivi orali lefficacia della Flutamide è simile a quella dello spironolattone * - Futterweit, 1999 PCOS: perspectives and management Obstet Gynecol Surv - Kidson, 1998 Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment, Med J Aust - Lee O et al, 2000 Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for Hirsutism and/or acne, The Cochraine Library Glutamide: è antiandrogeno esclusivamente periferico agisce solo a livello dellunità pilo-sebacea

76 TRATTAMENTO DELLINFERTILITA OBIETTIVI Diminuire il peso corporeo Ottenere lovulazione Raggiungere la maturazione endometriale Evitare la sindrome da iperstimolazione ovarica Evitare le gravidanze plurigemellari

77 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA CALO DEL PESO CALO DEL PESO Liperinsulinismo è direttamente proporzionale al BMI Una del peso (7%) la sensibilità allinsulina e favorisce il ripristino dellovulazione 1)> parte pz non riesce a dimagrire 2)10-30% pz con PCOS sono normopeso MA

78 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA CLOMIFENE CITRATO mg/die x 5 gg Trattamento di I linea per linduzione dellovulazione MECCANISMO DAZIONE: down-regulation dei recettori per gli estrogeni a livello ipotalamico RISULTATI: 80% ovulazione 35-40% gravidanza (3-6 cicli ovulatori) 75% delle gravidanze entro III ciclo PROBLEMI: effetto antiestrogenico a livello endometriale, cervicale, ovocitario Le pazienti resistenti al CC (20-25%) presentano livelli più elevati di androgeni, obesità marcata e insulinoresistenza.

79 antiestrogeno Compete con i recettori specifici a livello ipotalamo-ipofisi inibendo feed-back negativo E2 Pulsazioni GnRh, LH, FSH FSH con maturazione del follicolo ed E2 Feed-back positivo E2 sullasse ipotalamo-ipofisi Picco ovulatorio di LH ovulazione e formazione del corpo luteo Livelli Testosterone ed androstenedione White MC, 1994, Pcos : 2 diagnosis and management. Clomifene Citrato

80 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA METFORMINA 850mg 2v/die o 500mg 3v/die x 6 mesi MECCANISMO DAZIONE: abbassa i valori glicemici senza causare ipoglicemia, aumentando la sensibilità allinsulina a livello epatico e muscolare. Regolarizza il ciclo mestruale, induce lovulazione e le possibilità di gravidanza. RISULTATI: - ovulazione 60% in 3-6 mesi (non dati sulla % di gravidanza) - +CC: ovulazione 66%; gravidanza 34% - pz. resistenti a CC: 40% ovulazione; 25% gravidanza* *Costello MF, Eden JA, A systemic rewiev of the reproductive system effects of metformin in patients with PCOS. Fertil Steril 2003;79:1-13. PROBLEMI: Studi osservazionali e solo su pazienti obese. Effetti secondari (nausea, vomito, diarrea) che inducono ad abbandonare il trattamento.

81 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA METFORMINA + rFSH Associazione Metformina + rFSH, come stimolazione sia nelle IUI sia nelle FIVET* *Yarali H, 2002, Coadministration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrate- resistant Pcos: a prospective randomized trial. Hum Reprod # Kjotrod SB et al., Metformin treatment before IVF/ICSI in women with PCOS ; a prospective, randomized, double bind study. Hum Reprod 2004;19: maggior controllo della crescita follicolare maggior numero di follicoli maturi, evitando lo sviluppo multifollicolare minor rischio di gravidanza multipla e di iperstimolazione ovarica Pretrattamento con metformina in IVF # non migliora la stimolazione o loutcome clinico incremento del pregnacy rate

82 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA Ha effetto positivo sui alcuni fattori di rischio di aborto del I trimestre (iperinsulinemia, insulinoresistenza, iperandrogenismo, obesità). statisticamente significativa dellincidenza di aborto precoce. Categoria B: non è associata ad outcome fetale negativo, ad anomalie congenite, di peso o lunghezza alla nascita. Diminuzione di incidenza di diabete gestazionale nelle pazienti che ne hanno fatto uso anche dopo il I trimestre. METFORMINA E RISCHIO DI ABORTO Glueck CJ, Wang P et al., Pregnancy outcomes among women with PCOS treated with metformin. Hum Reprod 2002;17:

83 Troglitazone : Miglior risposta in pz con BMI più basso vs Metformina Interrompere somministrazione in caso di gravidanza Mancano studi che ne attestino teratogenicità Dunaif A, 1996, The insulin sensitising agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the Pcos Ehrmann D, 1997, Troglitazone improves defects in unsulin action,insulin secrection, ovarian steroidogenensis, and fibrinolysis in women Pcos TRATTAMENTO DELL INFERTILITA

84 RESEZIONE OVARICA CUNEIFORME Mediante diatermocoagulazione o vaporizzazione laser per via laparoscopica (drilling) Androgeni intraovarici Normalizzazione dei meccanismi di feed-back ovarici-ipofisari tecnica utilizzata in passato Farquhar C, 2000, Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory Pcos.

85 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA GONADOTROPINE ESOGENE Induzione dellovulazione nelle pazienti che non rispondono a CC o CC+metformina 3 – 6 tentativi con tecniche di I livello falliti (IVF) difficoltà nel controllare il numero di follicoli prodotti

86 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA GONADOTROPINE ESOGENE INDUZIONE DELLOVULAZIONE Protocollo step-up convenzionale Protocollo step-up a basse dosi Protocollo step-down

87 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA GONADOTROPINE ESOGENE 75 UI ogni 5-7 gg Protocollo chronic low-dose basso dosaggio per 14 gg e minimo ogni 7 gg gravidanze 20 % gravidanze gemellari 22% Protocollo step-up convenzionale gravidanze 33,3% gravidanze gemellari 14% Nel protocollo chronic low–dose il n° di follicoli, la concentrazione di E 2 il giorno di HCG e il rischio di OHSS. Hedon B et al. A comparative prospective study of a chronic low-dose vs a conventional ovulation stimulation regimen using rFSH in anovulatory infertile woman. Hum Reprod 1998;13:2688.

88 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA GONADOTROPINE ESOGENE Protocollo chronic low-dose basso dosaggio per 14 gg e minimo ogni 7 gg cicli monofollicolari 32% ovulazione 51,3% Protocollo step-down IL PROTOCOLLO CHRONIC LOW-DOSE SEMBRA ESSERE IL MIGLIORE IN TERMINI DI % DI OVULAZIONE, DI GRAVIDANZE OTTENUTE, RIDUCENDO IL RISCHIO DI OHSS E DI GRAVIDANZE MULTIPLE 150 UI e con follicolo dominante cicli monofollicolari 68% ovulazione 70,3% Christin-Maitre S et al. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus the step down protocol in PCOS. Hum Reprod 2003;18:1626.

89 TRATTAMENTO DELL INFERTILITA PCOS e sterilità III GIORNATE ALGHERESI DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA ANTAGONISTI Usati in IVF Prevengono la luteinizzazione precoce Permettono la crescita omogenea dei follicoli Consentono stimolazioni più brevi, con minori quantità di FSH e valori di E 2 più bassi Non vi sono differenze di risultato in termini di pregnancy rate rispetto al protocollo lungo Permettono linduzione dellovulazione con gli agonisti Riducono il rischio di OHSS Da somministrare anche in fase follicolare precoce? Hwang JL et al Hum Reprod Cardone VS, Fertil Steril 2004.

90 PROSPETTIVE FUTURE INIBITORI DELLAROMATASI inibizione dellaromatasi periferica, del livello di estrogeni liberazione dellasse ipotalamo-ipofisi dal feedback negativo delle gonadotropine endogene Gli inibitori dellaromatasi non provocano la down-regulation degli ER, hanno un t/2 rapido, non hanno effetti avversi su organi e tessuti estrogeno-dipendenti Lultima generazione di questi farmaci è stata recentemente approvata per il trattamento del carcinoma della mammella nelle donne in post-menopausa

91 PROSPETTIVE FUTURE NELLE PAZIENTI CC RESISTENTI PER LINDUZIONE DELLOVULAZIONE* 2,5 mg/die dal III al VII giorno del ciclo 75% ovulazione 17% gravidanza Spessore endometriale adeguato con valori di E2 NELLIPERSTIMOLAZIONE OVARICA CON FSH # 2,5 mg/die dal III al VII giorno del ciclo + rFSH UI di rFSH cicli cancellati % gravidanza simili o superiori al solo rFSH *Mohamed F et al., Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to CC. Fertil Steril 2001;75: #Mohamed F et al., Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotrophin required for controlled ovarian hyperstimulation. J Soc Gynecol Investing 2004;11: INIBITORI DELLAROMATASI

92 PROSPETTIVE FUTURE IN VITRO MATURATION 1994: prima gravidanza ottenuta in una paziente PCOS Vantaggi: - semplificazione del trattamento - riduzione dei costi - assenza di effetti collaterali - no OHSS - Lo sviluppo del follicolo dominante non sembra influire sul risultato* *Chian RC et al, State of art in in-vitro oocyte maturation. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16: h prima del OPU si somministra HCG o LH (priming) migliora la maturazione degli ovociti e la qualità embrionaria # #Chian RC et al,Prospective randomized study of hcg priming before immature oocyte retrieval fron unstimulated women with PCOS. Hum Reprod 2000;15: Difficoltà nella sincronizzazione endometriale - Blanda stimolazione con FSH?

93 CONCLUSIONE Viste tutte le possibili opzioni terapeutiche, attualmente è molto basso il numero di pazienti PCOS anovulatorie che non ottengono la gravidanza desiderata


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