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Virus di Epstein-Barr C. Mengoli, 2008. Tassonomia Il virus di Epstein-Barr, EBV, è un membro delle Herpesviridae. Il virus di Epstein-Barr, EBV, è un.

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1 Virus di Epstein-Barr C. Mengoli, 2008

2 Tassonomia Il virus di Epstein-Barr, EBV, è un membro delle Herpesviridae. Il virus di Epstein-Barr, EBV, è un membro delle Herpesviridae. Appartiene alla sottofamiglia Gammaherpesvirinae, genere Lymphocryptovirus. Appartiene alla sottofamiglia Gammaherpesvirinae, genere Lymphocryptovirus. L'infezione è comune, diffusa ubiquitariamente e, in età infantile, solitamente subclinica. L'infezione è comune, diffusa ubiquitariamente e, in età infantile, solitamente subclinica.

3 Infezione acuta e oncogenicità La mononucleosi infettiva (M.I.) con anticorpi eterofili è la manifestazione morbosa più comune (interessa soprattutto ladolescente, il giovane adulto). La mononucleosi infettiva (M.I.) con anticorpi eterofili è la manifestazione morbosa più comune (interessa soprattutto ladolescente, il giovane adulto). La MI comprende la triade clinica costituita da febbre, linfoadenopatia, angina. La MI comprende la triade clinica costituita da febbre, linfoadenopatia, angina. Inoltre EBV provoca il linfoma di Burkitt africano e il carcinoma nasofaringeo. Inoltre EBV provoca il linfoma di Burkitt africano e il carcinoma nasofaringeo.

4 Flash storico Descrizione di Filatov e Pfeiffer alla fine del 19° secolo della "febbre ghiandolare" (Drusenfieber) Descrizione di Filatov e Pfeiffer alla fine del 19° secolo della "febbre ghiandolare" (Drusenfieber) Descrizione di sei casi clinici di M.I. in giovani adulti (Sprunt e Evans, 1921) Descrizione di sei casi clinici di M.I. in giovani adulti (Sprunt e Evans, 1921) Downey, 1923: descrizione dettagliata dei linfociti atipici nella M.I. Downey, 1923: descrizione dettagliata dei linfociti atipici nella M.I.

5 Anticorpi eterofili, linfoma e virus Paul-Bunnell (1932); Davidsohn (1937): descrizione di agglutinine attive su emazie di pecora previo assorbimento dell'anticorpo eterofilo su cellule renali di cavia o eritrociti di bue. Paul-Bunnell (1932); Davidsohn (1937): descrizione di agglutinine attive su emazie di pecora previo assorbimento dell'anticorpo eterofilo su cellule renali di cavia o eritrociti di bue. Descrizione di un linfoma insolito con predilezione di capo e collo (Burkitt, 1958) Descrizione di un linfoma insolito con predilezione di capo e collo (Burkitt, 1958) Epstein, Barr, Achong (1964): descrizione di particelle virali simili-erpetiche in colture di cellule di linfoma di Burkitt. Epstein, Barr, Achong (1964): descrizione di particelle virali simili-erpetiche in colture di cellule di linfoma di Burkitt.

6 Aspetti virologici Simmetria icosaedrica, = mm, involucro complesso. Nucleocapside = 100 nm, 162 capsomeri allineati regolarmente con il modulo erpetico" 5:3:2. Simmetria icosaedrica, = mm, involucro complesso. Nucleocapside = 100 nm, 162 capsomeri allineati regolarmente con il modulo erpetico" 5:3:2. Virione costituito da numerosi polipeptidi distinguibili all'analisi SDS-PAGE. Virione costituito da numerosi polipeptidi distinguibili all'analisi SDS-PAGE. Genoma a DNA, lineare, doppio filamento, 172 kbp, megadaltons. Genoma a DNA, lineare, doppio filamento, 172 kbp, megadaltons. In vivo cresce produttivamente nelle cellule epiteliali orafaringee e nei linfociti B; ambedue i tipi di cellula hanno recettori di superficie per EBV (CD21, recettore per C3d). In vivo cresce produttivamente nelle cellule epiteliali orafaringee e nei linfociti B; ambedue i tipi di cellula hanno recettori di superficie per EBV (CD21, recettore per C3d).

7 Linfoma e Mononucleosi Werner e Gertrude Henle (1966, 1968): sviluppano un procedimento di IF indiretta per ricercare anticorpi anti-EBV sviluppano un procedimento di IF indiretta per ricercare anticorpi anti-EBV dimostrano alti titoli anticorpali nel siero di pazienti con linfoma di Burkitt e con M.I. dimostrano alti titoli anticorpali nel siero di pazienti con linfoma di Burkitt e con M.I.

8 Linfotropismo Il virus cresce in vitro solo nei linfociti B umani e di certi primati ; generalmente non produce effetto citopatico. Il virus cresce in vitro solo nei linfociti B umani e di certi primati ; generalmente non produce effetto citopatico. A seguito dell'infezione, cellule che contengono il genoma virale si trasformano o immortalizzano. A seguito dell'infezione, cellule che contengono il genoma virale si trasformano o immortalizzano. Le cellule trasformate sono positive alla ricerca degli antigeni virali in sede nucleare e alla ricerca del genoma virale mediante ibridazione DNA-DNA. Le cellule trasformate sono positive alla ricerca degli antigeni virali in sede nucleare e alla ricerca del genoma virale mediante ibridazione DNA-DNA.

9 Eventi precoci I linfociti B (e certi linfociti null con recettori per il complemento) sono dotati di recettore per EBV. I linfociti B (e certi linfociti null con recettori per il complemento) sono dotati di recettore per EBV. Nel nucleo della cellula infetta compare EBNA prima che inizi la sintesi di proteine virali. Nel nucleo della cellula infetta compare EBNA prima che inizi la sintesi di proteine virali. Nelle cellule trasformate alcune copie del genoma virale possono integrarsi nel DNA cellulare, benchè la maggior parte rimanga in forma libera, circolare, non integrata (episomiale). Nelle cellule trasformate alcune copie del genoma virale possono integrarsi nel DNA cellulare, benchè la maggior parte rimanga in forma libera, circolare, non integrata (episomiale).

10 Integrazione L'integrazione viene stimolata da mitogeni B-specifici (LPS). L'integrazione viene stimolata da mitogeni B-specifici (LPS). La cellula ospite si immortalizza sia che il virus si integrato, sia che sia episomiale, sia che si trovi in ambedue le forme. La cellula ospite si immortalizza sia che il virus si integrato, sia che sia episomiale, sia che si trovi in ambedue le forme.

11 Linee linfoblastoidi Normalmente meno del 10% delle cellule B esposte al virus forma linee continue; la cellula trasformata contiene numerose genocopie virali ; produce e/o secerne Ig. Normalmente meno del 10% delle cellule B esposte al virus forma linee continue; la cellula trasformata contiene numerose genocopie virali ; produce e/o secerne Ig. Le linee cellulari che contengono genoma di EBV si distinguono in produttrici e non produttici. Le prime contengono VCA (antigene virale capsidico) nel citoplasma, liberano virioni maturi, esprimono EA (early antigens) in presenza di 5'-bromo- deossiuridina (BUdR) o 5 -iodo, 2-deossiuridina (IUdR). Le linee cellulari che contengono genoma di EBV si distinguono in produttrici e non produttici. Le prime contengono VCA (antigene virale capsidico) nel citoplasma, liberano virioni maturi, esprimono EA (early antigens) in presenza di 5'-bromo- deossiuridina (BUdR) o 5 -iodo, 2-deossiuridina (IUdR).

12 Latenza Per la maggior parte del tempo EBV rimane latente sia in vivo (nel linfociti circolanti) sia in vitro (in linee cellulari trasformate). Per la maggior parte del tempo EBV rimane latente sia in vivo (nel linfociti circolanti) sia in vitro (in linee cellulari trasformate). La trasmissione parenterale è rara ma riveste importanza nel paziente trapiantato. La trasmissione parenterale è rara ma riveste importanza nel paziente trapiantato.

13 Epidemiologia Negli USA e nel Regno Unito prima dei 5 anni il 50% della popolazione è sieroconvertita. Negli USA e nel Regno Unito prima dei 5 anni il 50% della popolazione è sieroconvertita. Nell'età adulta il 90-95% della popolazione è in possesso di anticorpi. Nell'età adulta il 90-95% della popolazione è in possesso di anticorpi. Nei pesi tropicali e nei gruppo socio-economici inferiori gli anticorpi compaiono prima. Nei pesi tropicali e nei gruppo socio-economici inferiori gli anticorpi compaiono prima. Una seconda ondata di sieroconversioni si ha nel secondo decennio di vita. Una seconda ondata di sieroconversioni si ha nel secondo decennio di vita.

14 Prima infezione La malattia clinicamente manifesta compare più frequentemente negli adolescenti e nelle popolazioni dove l'infezione primaria ha luogo tardivamente (fra i 15 e 24 anni). La malattia clinicamente manifesta compare più frequentemente negli adolescenti e nelle popolazioni dove l'infezione primaria ha luogo tardivamente (fra i 15 e 24 anni). L'incidenza è uguale in uomini e donne (2 anni prima in media nella donna, alletà di anni). L'incidenza è uguale in uomini e donne (2 anni prima in media nella donna, alletà di anni). Gli adolescenti e gli adulti con infezione primaria sviluppano una M.I. nel 25-70% dei casi. Gli adolescenti e gli adulti con infezione primaria sviluppano una M.I. nel 25-70% dei casi.

15 Viral shedding Cariche virionali modeste sono documentabili nella faringe dei malati con M.I. (50-100% dei casi). Cariche virionali modeste sono documentabili nella faringe dei malati con M.I. (50-100% dei casi). EBV viene emesso dall'orofaringe per lunghi periodi (fino a 18 mesi) dopo la prima infezione. EBV viene emesso dall'orofaringe per lunghi periodi (fino a 18 mesi) dopo la prima infezione. Il virus può essere isolato dal tampone faringeo o gargarizzato di 12-25% dei sieropositivi sani Il virus può essere isolato dal tampone faringeo o gargarizzato di 12-25% dei sieropositivi sani

16 Immunosoppressi Gli immunosoppressi emettono il virus con frequenza maggiore: pazienti con tumori solidi (27%) pazienti con tumori solidi (27%) pazienti con HIV-1 (50%) pazienti con HIV-1 (50%) trapiantati renali (56-70%) trapiantati renali (56-70%) pazienti critici affetti da leucemie o linfomi (74- 92%). pazienti critici affetti da leucemie o linfomi (74- 92%).

17 Circolazione Il virus è labile nell'ambiente esterno. Il virus è labile nell'ambiente esterno. Trattasi di un agente molto diffuso a bassa contagiosità che richiede contatto intimo tra virus shedder asintomatico e individuo suscettibile. Trattasi di un agente molto diffuso a bassa contagiosità che richiede contatto intimo tra virus shedder asintomatico e individuo suscettibile. Le epidemie non esistono. Le epidemie non esistono. I malati con M.I. riportano contatti con altri pazienti affetti dalla stessa malattia solo nel 6% dei casi. I malati con M.I. riportano contatti con altri pazienti affetti dalla stessa malattia solo nel 6% dei casi. La morbilità più alta si osserva nei collegi universitari e fra i militari. La morbilità più alta si osserva nei collegi universitari e fra i militari.

18 Clinica Faringite, febbre, linfadenopatia. Faringite, febbre, linfadenopatia. Febbre nel 90% dei casi. Febbre nel 90% dei casi. Malessere e cefalea sono frequenti. Malessere e cefalea sono frequenti. La faringotonsillite con impegno bilaterale delle tonsille, iperemia (con o senza essudato); frequenti le petecchie al palato. La faringotonsillite con impegno bilaterale delle tonsille, iperemia (con o senza essudato); frequenti le petecchie al palato. Eruzione esantematica nel 5% (90-100% se il malato prende ampicillina) Eruzione esantematica nel 5% (90-100% se il malato prende ampicillina) Il rash può essere maculopapuloso, petecchiale, scarlattinoso, orticarioide o simile a eritema multiforme Il rash può essere maculopapuloso, petecchiale, scarlattinoso, orticarioide o simile a eritema multiforme Adenopatia comune (80-90% dei casi), solitamente generalizzata, più evidente nel distretto retrocervicale. Adenopatia comune (80-90% dei casi), solitamente generalizzata, più evidente nel distretto retrocervicale. Splenomegalia nel 50% dei casi. Splenomegalia nel 50% dei casi. Lieve epatite con epatomegalia (10-15% dei casi), elevazione transaminasemica (80-90%), ittero (5%). Lieve epatite con epatomegalia (10-15% dei casi), elevazione transaminasemica (80-90%), ittero (5%).

19 Complicanze Rare localizzazioni dorgano risultano rappresentate da Rare localizzazioni dorgano risultano rappresentate da sindromi neurologiche, sindromi neurologiche, pericardite, pericardite, miocardite, miocardite, orchite. orchite.

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28 Quadro ematologico della MI Più del 50% dei leucociti sono cellule mononucleate, più del 10% dei linfociti sono atipici Più del 50% dei leucociti sono cellule mononucleate, più del 10% dei linfociti sono atipici cellule di Downey cellule di Downey Trattasi di linfociti CD8+, soppressori/citotossici, attivati Trattasi di linfociti CD8+, soppressori/citotossici, attivati Il citoplasma ampio, basofilo, vacuolizzato, con margini talvolta arrotolati; il nucleo è ovale, reniforme, lobulato, con cromatina irregolare; talora sono riconoscibili nucleoli Il citoplasma ampio, basofilo, vacuolizzato, con margini talvolta arrotolati; il nucleo è ovale, reniforme, lobulato, con cromatina irregolare; talora sono riconoscibili nucleoli Nel complesso, il quadro ematologico periferico appare polimorfo Nel complesso, il quadro ematologico periferico appare polimorfo Il midollo osseo è normale Il midollo osseo è normale

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30 Morte Può conseguire a malattia grave (rara), con polmonite, febbre, pancitopenia, proliferazione virale esuberante in individui apparentemente sani in precedenza Può conseguire a malattia grave (rara), con polmonite, febbre, pancitopenia, proliferazione virale esuberante in individui apparentemente sani in precedenza La morte può anche essere causata da complicanze neurologiche, rottura di milza, complicanze ematologiche (trombocitopenia, granulocitopenia), insufficienza epatica (rarissima), miocardite, ostruzione delle vie aeree La morte può anche essere causata da complicanze neurologiche, rottura di milza, complicanze ematologiche (trombocitopenia, granulocitopenia), insufficienza epatica (rarissima), miocardite, ostruzione delle vie aeree

31 Sindrome di Duncan EBV può svelare una immunodeficienza selettiva familiare legata al cromosoma X, la sindrome di Duncan. EBV può svelare una immunodeficienza selettiva familiare legata al cromosoma X, la sindrome di Duncan. I maschi affetti possono morire in corso di infezione primaria (nel 40% dei casi), oppure, diversi anni anni dopo lepisodio di M.I., possono presentare: I maschi affetti possono morire in corso di infezione primaria (nel 40% dei casi), oppure, diversi anni anni dopo lepisodio di M.I., possono presentare: agammaflobulimenia agammaflobulimenia linfoma linfocitico linfoma linfocitico anemia aplastica anemia aplastica

32 Complicanze ematologiche Anemia emolitica autoimmune da agglutinine fredde (solitamente anti-i). Anemia emolitica autoimmune da agglutinine fredde (solitamente anti-i). Trombocitopenia; raramente grave; possibile genesi autoimmune. Trombocitopenia; raramente grave; possibile genesi autoimmune.

33 Reticoloendotelite Vè una reticoloendotelite diffusa. Vè una reticoloendotelite diffusa. I linfonodi sono ingrossati, con un aumento del numero dei follicoli che appaiono ingranditi. I linfonodi sono ingrossati, con un aumento del numero dei follicoli che appaiono ingranditi. I centri germinativi sono ingrossati; contengono blasti, istiociti e linfociti. I centri germinativi sono ingrossati; contengono blasti, istiociti e linfociti. La milza é aumentata di volume (di 2 o 3 volte) con edema capsulare e trabecolare. Vè iperplasia della polpa rossa, nella quale sono evidenti cellule blastiche pleiomorfiche; la polpa bianca è relativamente normale; sono frequenti emorragie focali, soprattutto subcapsulari. La milza é aumentata di volume (di 2 o 3 volte) con edema capsulare e trabecolare. Vè iperplasia della polpa rossa, nella quale sono evidenti cellule blastiche pleiomorfiche; la polpa bianca è relativamente normale; sono frequenti emorragie focali, soprattutto subcapsulari.

34 Fegato e SNC Nel fegato sono riconoscibili alterazioni modeste con infiltrati linfo-monocitario negli spazi portali. Nel fegato sono riconoscibili alterazioni modeste con infiltrati linfo-monocitario negli spazi portali. Per quanto riguarda il sistema nervoso centrale, nei casi fatali sono stati notati segni di degenerazione neuronale, manicotti perivasali, emorragie perivascolari, iperplasia astrocitaria; l'infiltrazione mononucleare è scarsa. Per quanto riguarda il sistema nervoso centrale, nei casi fatali sono stati notati segni di degenerazione neuronale, manicotti perivasali, emorragie perivascolari, iperplasia astrocitaria; l'infiltrazione mononucleare è scarsa.

35 Patogenesi della MI La via di penetrazione del virus è l'orofaringe. La via di penetrazione del virus è l'orofaringe. Le cellule dell'epitelio sono dotate di recettori per EBV (gli stessi che legano C3d). Le cellule dell'epitelio sono dotate di recettori per EBV (gli stessi che legano C3d). Studi di citoibridazione hanno dimostrato EBV DNA entro le cellule epiteliali orofaringee. Studi di citoibridazione hanno dimostrato EBV DNA entro le cellule epiteliali orofaringee. Il virus infetta anche le cellule B linfocitarie orofaringee. Il virus infetta anche le cellule B linfocitarie orofaringee. Nel corso dei gg di incubazione il virus si dissemina nel tessuto linforeticolare, sistemicamente. Nel corso dei gg di incubazione il virus si dissemina nel tessuto linforeticolare, sistemicamente.

36 Risposta immune La risposta immune contro i B-linfociti trasformati è umorale e cellulare. La risposta immune contro i B-linfociti trasformati è umorale e cellulare. Fra gli anticorpi vi sono Fra gli anticorpi vi sono quelli diretti contro il virus, anti-EBV quelli diretti contro il virus, anti-EBV anticorpi eterofili. anticorpi eterofili.

37 Anticorpi virus-specifici La tecnica è quella dellimmunofluorescenza indiretta (nel caso di EBNA, immunofluorescenza indiretta anti-complemento). Possono essere ricercati anticorpi contro quattro principali sistemi - antigene: VCA VCA EA/D (early antigen - diffuse component) EA/D (early antigen - diffuse component) EA/R (early antigen - restricted component) EA/R (early antigen - restricted component) EBNA EBNA

38 anti-VCA IgM anti-VCA: persistono 4-8 sett., sensibili (100%) e specifici; precoci IgM anti-VCA: persistono 4-8 sett., sensibili (100%) e specifici; precoci IgG anti-VCA: persistono a vita (significativi se ad alto titolo, importanza epidemiologica); precoci; gli anticorpi neutralizzanti si correlano con le IgG anti-VCA e sono indicatori di immunità

39 anti-EA Anti-EA/D (IgG): poco sensibili (70%) ma specifici, precoci; persistono 3-6 mesi, sono correlati con malattia severa Anti-EA/D (IgG): poco sensibili (70%) ma specifici, precoci; persistono 3-6 mesi, sono correlati con malattia severa anti-EA/R (IgG): pochissimo sensibili, malattia severa o protratta, persistono da 2 mesi a 2 anni; alti titoli nel linfoma di Burkitt africano; indice di infezione riattivata nell'immunosoppresso anti-EA/R (IgG): pochissimo sensibili, malattia severa o protratta, persistono da 2 mesi a 2 anni; alti titoli nel linfoma di Burkitt africano; indice di infezione riattivata nell'immunosoppresso

40 anti-EBNA Anti-EBNA: compaiono tardivamente (solitamente contrassegnano la risoluzione del quadro di M.I.), persistono a vita nel 100% dei casi Anti-EBNA: compaiono tardivamente (solitamente contrassegnano la risoluzione del quadro di M.I.), persistono a vita nel 100% dei casi Gli anticorpi diretti contro antigeni solubili (fissazione del complemento) hanno il significato degli anti-EBNA Gli anticorpi diretti contro antigeni solubili (fissazione del complemento) hanno il significato degli anti-EBNA

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42 Anticorpi eterofili

43 Presenza transitoria Presenza transitoria Agglutinano le emazie di pecora e di cavallo, emolizzano le emazie di bue. Agglutinano le emazie di pecora e di cavallo, emolizzano le emazie di bue. La classe immunoglobulinica è prevalentemente IgM La classe immunoglobulinica è prevalentemente IgM Anticorpi eterofili con specificità Paul-Bunnell coesistono con anticorpi anti-Forssman Anticorpi eterofili con specificità Paul-Bunnell coesistono con anticorpi anti-Forssman Non v'è buona correlazione fra gravità della malattia e titolo eterofili. Non v'è buona correlazione fra gravità della malattia e titolo eterofili. Il significato patogenetico è incerto Il significato patogenetico è incerto

44 Autoanticorpi Sono anche frequenti auto-anticorpi contro Sono anche frequenti auto-anticorpi contro piastrine piastrine neutrofili neutrofili linfociti linfociti antigeni nucleari antigeni nucleari ampicillina. ampicillina.

45 Immunità cellulare Si osserva una depressione dellimmunità cellulare, con anergia cutanea, ridotta rispota blastica a mitogeni ed antigeni in vitro. Si osserva una depressione dellimmunità cellulare, con anergia cutanea, ridotta rispota blastica a mitogeni ed antigeni in vitro. La risposta immune cellulare antivirale include cellule T citotossiche specifiche e cellule natural killer. La risposta immune cellulare antivirale include cellule T citotossiche specifiche e cellule natural killer. Linfociti T citotossici per linee cellulari contenentei EBV sono stati documentati in pazienti con MI. Linfociti T citotossici per linee cellulari contenentei EBV sono stati documentati in pazienti con MI.

46 Risoluzione Con la guarigione clinica il virus non viene eliminato, ma persiste allo stato latente, potendo riattivarsi soprattutto in corso di immunosoppressione. Con la guarigione clinica il virus non viene eliminato, ma persiste allo stato latente, potendo riattivarsi soprattutto in corso di immunosoppressione. La MI non ricompare, comunque. La MI non ricompare, comunque.

47 Patogenicità sperimentale La malattia non è trasmissibile all'animale. Linfomi maligni sono stati peraltro indotti in alcuni primati o in roditori neonati, ovvero immunosoppressi, inoculando linee linfoblastoidi umana contenenti EBV o EBV cell-free.

48 Oncogenicità Linfezione latente da EBV è associata alla generazione di linee B-linfocitarie immortalizzate Linfezione latente da EBV è associata alla generazione di linee B-linfocitarie immortalizzate Questo dimostra il potere oncogeno del virus Questo dimostra il potere oncogeno del virus

49 Latenza Dopo linfezione primaria, i linfociti B del sangue periferico contengono EBV nella proporzione di un cellula su Dopo linfezione primaria, i linfociti B del sangue periferico contengono EBV nella proporzione di un cellula su Quando linfociti del sangue periferico ottenuti da un soggetto EBV- sieropositivo sono messi in coltura in assenza di linfociti T funzionanti, è probabile che emergano linee continue B-linfocitarie contenenti EBV Quando linfociti del sangue periferico ottenuti da un soggetto EBV- sieropositivo sono messi in coltura in assenza di linfociti T funzionanti, è probabile che emergano linee continue B-linfocitarie contenenti EBV

50 Trasformazione e latenza Il 10% delle cellule B primarie poste in coltura in presenza di EBV si infetta e si trasforma in elemento capostipite di linea linfoblastoide Il 10% delle cellule B primarie poste in coltura in presenza di EBV si infetta e si trasforma in elemento capostipite di linea linfoblastoide La replicazione virale in queste cellule trasformate è minimale o non dimostrabile La replicazione virale in queste cellule trasformate è minimale o non dimostrabile La presenza del virus è tuttavia documentata dallespressione di antigeni caratteristici dellinfezione virale latente La presenza del virus è tuttavia documentata dallespressione di antigeni caratteristici dellinfezione virale latente

51 Marcatori di latenza Nei B linfociti B con infezione latente, EBV esprime non soltanto 6 EBNAs e 2 LMPs, ma anche 2 piccoli RNA non poliadenilati (EBERs) e Bam A rightward transcripts, or BARTs. Nei B linfociti B con infezione latente, EBV esprime non soltanto 6 EBNAs e 2 LMPs, ma anche 2 piccoli RNA non poliadenilati (EBERs) e Bam A rightward transcripts, or BARTs. Questi prodotti genici mantengono linfezione latente e fanno sì che linfociti B quiescenti entrino nel ciclo mitotico, iniziando una attività proliferativa continua. Questi prodotti genici mantengono linfezione latente e fanno sì che linfociti B quiescenti entrino nel ciclo mitotico, iniziando una attività proliferativa continua.

52 Espressione di geni di latenza

53 Trasformazione Leffetto sulla crescita cellulare è immediato; la maggior parte delle cellule infettate entra nel primo ciclo di sintesi del DNA entro ore dopo linfezione Leffetto sulla crescita cellulare è immediato; la maggior parte delle cellule infettate entra nel primo ciclo di sintesi del DNA entro ore dopo linfezione Il linfocita B con fenotipo resting è la cellula più suscettibile a subire la conversione in elemento linfoblastoide Il linfocita B con fenotipo resting è la cellula più suscettibile a subire la conversione in elemento linfoblastoide

54 Sindromi neoplastiche associate ad EBV

55 Neoplasie e sindromi linfoproliferative Linfoma di Burkitt africano: associazione con EBV nel 90% dei casi Linfoma di Burkitt africano: associazione con EBV nel 90% dei casi LB extra-africano: associazione nel 15% dei casi LB extra-africano: associazione nel 15% dei casi Carcinoma nasofaringeo (squamoso o indifferenziato, Cina meridionale); associazione nel 100% dei casi Carcinoma nasofaringeo (squamoso o indifferenziato, Cina meridionale); associazione nel 100% dei casi Altri linfomi B-linfocitari dell'immunodepresso, nellAIDS in particolare; nellatassia-teleangectasia Altri linfomi B-linfocitari dell'immunodepresso, nellAIDS in particolare; nellatassia-teleangectasia Sindromi linfoproliferative policlonali nell'immunosoppresso (soprattutto nel trapiantato renale e midollare): PTLD Sindromi linfoproliferative policlonali nell'immunosoppresso (soprattutto nel trapiantato renale e midollare): PTLD

56 06-Dec 13-Dec 20-Dec 27-Dec 03-Jan 10-Jan 17-Jan 24-Jan 31-Jan 07-Feb14-Feb 21-Feb28-Feb 07-Mar14-Mar 21-Mar 28-Mar 04-Apr time Genomic copies of EBV in peripheral blood lymphocytes/ l TACROLIMUS MYCOPHENOLATE PREDNISONE CYCLOSPORIN ACUTE GVHDCHRONIC GVHD BK+HEMATURIA Plasma EBV assay BMT Ig monoclonal peaks First EBV detection EBV DNA clearance (3500 copies/ml) (0 copies/ml)


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