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P. Angeli Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda-Università di Padova Diagnostica e terapia dello shock Treviso 4 Maggio 2009.

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1 P. Angeli Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda-Università di Padova Diagnostica e terapia dello shock Treviso 4 Maggio 2009

2 Lo shock è uno stato fisiopatologico caratterizzato da una riduzione a carattere sistemico della perfusione tissutale. Sebbene gli effetti della ridotta perfusione tissutale siano inizialmente reversibili, la prolungata carenza di ossigeno a livello tissutale porta allipossia cellulare e quindi alle seguenti alterazioni: Disfunzione della pompa Na + /K + ATPasi a livello della membrana cellulare Edema cellulare Fuoriuscita di contenuti cellulari nello spazio extracellulare Indaguato controllo del pH intracellulare. Queste alterazioni divengono rapidamente irreversibili portando a morte cellulare, danno dorgano, danno multiorgano e morte. Ne deriva che la diagnosi rapida di uno stato di shock è di importanza cruciale. Definizione SHOCK

3 Mortalità (%) ad 1 mese dallinsorgenza dello shock Septic shock SHOCK Cardiogenic shock

4 Si riconoscono tre tipi principlai di shock: Ipovolemico Cardiogenico Distributivo o vasodilatatorio Shock settico Da attivazione della risposta infiammatoria (ustioni, pancreatite, politraumatismo) Anafilattico Tossico Da insufficienza corticosurrenalica Neurogenico Da grave ipotiroidismo Classificazione dello shock SHOCK

5 La presentazione clinica dello shock varia in relazione al tipo ed alla causa ma alcune caratteristiche sono comuni in particolare: Ipotensione arteriosa (una pressione arteriosa sistolica 40 mm Hg) Cute fredda e sudata (legata alla marcata vasocostrizione periferica), con leccezione dello shock settico o distributivo Oliguria Alterazioni dello stato di coscienza: agitazione, progressione verso lo stato confusionale o delirante ed evoluzione finale verso il coma. Acidosi metabolica legata alla ridotta clearance del lattato da parte di fegato, reni e muscoli scheletrici. Caratteristiche cliniche dello shock SHOCK

6 Posizionamento di un Swan-Ganz: valutazione della portata cardiaca valutazione della pressione nei capillari polmonari valutazione delle resistenze vascolari periferiche Posizionamento di un catetere venoso centrale (atrio destro): valutazione della pressione venosa centrale monitoraggio della espansione del volume plasmatico monitoraggio degli effetti dei farmaci vasocostrittori. Management del paziente in shock SHOCK

7 Caratteristiche emodinamiche degli stati di shock Variabile fisiopatologica PreloadPompa cardiaca After loadPerfusione tissutale Variabile misurataPressione nei capillari polmonari Portata cardiaca Resistenze vascolari periferiche PO2 venoso IPOVOLEMICO CARDIOGENO DISTRIBUTIVO o =

8 Lo shock ipovolemico si verifica quando cè uneccessiva perdita di acqua e soluti dal compartimento extracellulare. Ciò può verificarsi a livello gastrointestinale, a livello renale, a livello polmonare o per sequestrazione in un terzo spazio che non è in equilibrio con il liquido extracellulare. I principali meccanismi di difesa dellorganismi nei confronti dellipovolemia sono: lintroito con la dieta di acqua e odio la ritenzione renale di sodio ed acqua. Definizione SHOCK IPOVOLEMICO

9 Gastrointestinali - ogni giorno da 3 a 6 litri di acqua e soluti sono secreti nel lume del tratto gastrointestinale. Questo fluido è riassorbito pressochè completamente (soltanto ml vengono persi con le feci). Quidi, emorragia gastrointestinale a parte, una ipovolemia si può stabilire per: Ridotto riassorbimento 1.Vomito 2.Diarrea 3.Drenaggio pancreatico o biliare Aumentata secrezione 1.Diarrea Renali - ogni giorno da 130 a 160 litri di acqua e soluti sono filtrati a livello glomerulare. Il % del filtrato viene riassorbito. Quindi basta una riduzione dell1-2% del riassorbimento tubulare per portare ad una diuresi/die di 3-4 litri. Questo può accadere per: Somministrazione di diuretici Diuresi osmotica (scompenso diabetico) Insufficienza renale Diabete insipido neurogeno o nefrogeno Cause di shock ipovolemico (1) SHOCK IPOVOLEMICO

10 Sequestrazione in terzo spazio – si intende la raccolta di un liquido in uno spazio che non è in equilibrio con il compartimento extracellulare. Emorragia nella sede di una frattura Ostruzione intestinale Pancreatite acuta Peritonite Otstruzione di un grande sistema venoso (vena cava inf., vena porta) Cause di shock ipovolemico (2) SHOCK IPOVOLEMICO

11 Sintomi legati alla deplezione di volume: Astenia, affaticabilità, sete, crampi muscolari, vertigini posturali Alterazioni dello stato di coscienza Sintomi legati al tipo di liquido perso: I sintomi da deplezione di volume si verificano quando il fluido perso è isoosmotico Se il liquido perso è rappresentato prevalentemente da acqua (sudorazione, diabete insipido) prevalgono i sintomi dellipernatremia. Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (1) SHOCK IPOVOLEMICO

12 Sintomi legati alle alterazioni elettrolitiche e dellequilibrio acido-base che accompagnano la deplezione di volume: Debolezza muscolare legata allipokaliemia o alliperkaliemia Poliuria e polidipsia legate allipokaliemia Letargia, confusione mentale, coma legati allipernatremia o alliponatremia Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (2) SHOCK IPOVOLEMICO

13 Cute e mucose: Perdita dellelasticità cutanea (nei soggetti giovani) Secchezza delle ascelle Secchezza della lingua e del cavo orale Pressione arteriosa: Ipotensione ortostatica Ridotta intensità dei toni di Korotkoff Peso corporeo: La riduzione rapida del peso corporeo (molto importante nellanziano) Esame obiettivo nello deplezione di volume SHOCK IPOVOLEMICO

14 Volume urinario: E solitamente ridotto (oliguria) Loliguria può mancare in presenza di una diuresi osmotica, di un diabete insipido o di una grave ipokaliemia Esame urine (in particolare il sedimento): E solitamente normale Sodio e cloro urinari: Nella deplezione di volume è solitamente < 25 mEq/l Il cloro è più affidabile del sodio nellalcalosi metabolica Osmolarità urinaria. E solitamente elevata (> 450 mosm/lg o P.S. > 1015) Losmolarità può essere bassa nel diabete insipido e in presenza di una grave ipokaliemia Esame urine SHOCK IPOVOLEMICO

15 Rapporto BUN/creatinina: Nellipovolemia il 40%-50% dellurea filtrata a livello glomerulare viene riassorbita nel tubulo prossimale e questo porta il rapporto BUN/creatinina da 10 a 1 a 20 a 1 Il rapporto BUN/creatinina può però aumentare anche quando aumenta la produzione di urea (emorragia intestinale) Il livello della creatinina aumenta solo se la deplezione di volume è così grave da ridurre la velocità di filtrazione glomerulare Potassiemia: Può essere aumentata o ridotta. Lipokaliemia è più frequente Equilibrio acido-base Può non essere alterato. Una acidosi metabolica si verifica in caso di perdità di bicarbonato (diarrea) Unalcalosi metabolica può verificarsi a seguito di vomito, sondino naso-gastrico, uso di diuretici. Ematocrito ed albumina Tendono ad aumentare nella deplezione di volume Esami ematochimici SHOCK IPOVOLEMICO

16 Una rapida correzione dellipovolemia è indicata in caso di deplezione di volume grave o di shock ed ha lo scopo di: Evitare il danno ischemico (cardiaco, cerebrale) Evitare che lo shock diventi irreversibile Evitare il danno multiorgano Terapia nel paziente in shock ipovolemico SHOCK IPOVOLEMICO

17 Trattamento dello shock ipovolemico SHOCK IPOVOLEMICO In caso di shock ipovolemico leventuale infusione dei farmaci vasoattivi deve essere preceduta o dalle misure dirette a ripristinare la volemia.

18 Il tipo di fluido impiegato per il trattamento di unipovolemia o di uno shock ipovolemico dipende dal tipo di fluido che è stato perso, quindi: In caso di emorragia vanno somministrate emazie concentrate in modo da portare lematocrito a valori non superiori a 35 %. In caso di perdita di liquido dal compartimento extracellulare si possono usare soluzioni saline o soluzioni colloidali (albumina, destrano, gelatina, amidi). Tipo di liquidi da somministrare SHOCK IPOVOLEMICO

19 What matters is the quality of volume Albuminnone of the above Crystalloids (2/3 out) edema Colloids Coagulation Risk of renal failure SHOCK

20 Relationship between the fluid infusion (V) and the changes in plasma volume and intesrtitial fluid volume in septic patients Normal saline5 % Albumin E.D. Belzberg, et al. Crit. Care. Med ; 27 : V V % * * = p < 0.05 SHOCK

21 Maximum of clot firmness (% of basal value) evaluated in vitro after 60% volume dilution * = p < 0.05 vs Hydroxyethyl starch and vs Gelatin * T.T. Niemi, et al. Acta Anaesthesiol. Scand ; 49 : % SHOCK

22 Cochrane study – 1998 Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. BMJ 1998;317: Meta-Analysis study 30 randomized controlled studies1419 patients Endpoint: mortality for all causes (albumin vs. fluid replacement) Relative risks of albumin administration: Hypovolaemia:1.46 ( ) Burns:2.40 ( ) Hypoalbuminaemia:1.69 ( ) SHOCK

23 - M.M. Wilkes Meta-Analysis study Wilkes MM, Navickis RJ. Ann Intern Med 2001; 135: Endpoint:mortality for all causes (albumin vs. fluid replacement) 55 randomized controlled studies3504 patients Relative risks of albumin administration in all trials: 1.11 ( ) Conclusions: Overall, no effect of albumin on mortality was detected SHOCK

24 JL. Vincent s study – 2003 If albumin > 30 g/L Vincent JL, et al. Ann Surg 2003 ; 237 : complication rates in treated If albumin < 30 g/L complication rates in treated 90 cohort studies291,433 patients 9 prospective controlled studies535 patients The pooled Odds ratio for occurrence of complications was lower (0.74) among albumin recipients but the effect was not statistical significance. But: SHOCK

25 M. Jacob s study – 2008 (limited to hyperocotic allbumin) albumin M. Jacob, et al. Critical Care 2008 ; 12 : R34. complication rate albumin edema rate 25 randomized clinical trials1,495 patients Median n° of patients per trial30 patients Overall survival was not affected by hyperoncotic albumin (pooled relative risk, 0.95 ; 95 % confidence interval ). But: albumin renal impairment rate SHOCK

26 Albumin infusion in critically ill patient Cochrane meta-analysis Harmful M.M.Wilkes meta-analysis Indifferent J.L. Vincent, M. Jacob meta-analysis Beneficial SHOCK

27 SAFE study Prospectic, randomized double-blind trial 16 ICU (Australia, New Zeland) 6997 Patients Treated group: 3497 patients Control group: 3500 patients Intravascular-fluid resuscitation by 4% albumin infusion (treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group) Primary outcome: death from any cause at 28-day period after randomization N. Engl. J. Med ; 350 : SHOCK

28 OutcomeAlbumin GroupSaline Group Relative risk (95% CI)P value Global Dead at 28 days 726/3460 (20.9%) 729/3460 (21.1%) 0.99 (0.91 to1.09) 0.87 Trauma Dead at 26 days 81/596 (13.6%) 59/590 (10.0%) 1.36 (0.99 to1.86) 0.06 Sepsis Dead at 28 days 185/603 (30.7%) 217/615 (35.3) 0.87 (0.74 to 1.02) 0.09 Respiratory distress Dead at 28 days 24/61 (39.3%) 29/66 (42.4%) 0.93 (0.61 to 1.41) 0.72 The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med ; 350 : Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit

29 Relationship between cumulative dose of pentastarch and the percentage of patients who needed renal replacement therapy SHOCK IPOVOLEMICO FM. Brunkhorst et al. N. Engl. J. Med ; 358 :

30 SHOCK IPOVOLEMICO S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on jugular oxygen content rate, versus Ringer solution in rabbit with acute hemorragic shock

31 SHOCK IPOVOLEMICO S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on cerebral oxygen extraction rate, versus Ringer solution in rabbit with acute hemorragic shock

32 MANAGEMENT OF ASCITES IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS Worsening of portal hypertension and hepatic dysfunction after repetead hydroxyethylstarch infusions C. Christidis et al. J.Hepatol ; 35 : Obstruction of sinusoids

33 Non è possibile stabilire il deficit di volume nel singolo caso (specie se la perdita di fluido sta continuando), ne deriva che: Va somministrata una quantità di soluzione salina isotonica (1-2 litri) il più rapidamente possibile. La somministrazione di altra soluzione salina va continuata alla stessa velocità sin tanto che la pressione arteriosa rimane bassa o lo stato mentale e loliguria non migliorano. Nei pazienti che non rispondono rapidamente, vanno posizionati un catetere in arteria radiale ed un CVC. Velocità e quantità di liquidi da somministrare SHOCK IPOVOLEMICO

34 Lo shock cardiogeno è uno stato di inadeguata perfusione tissutale legato ad una riduzione della portata cardiaca. La causa più frequente di shock cardiogeno è linfarto miocardico acuto (IMA). Lo shock cardiogeno complica circa il 6% dei casi di IMA, in particolare gli IMA con onda Q. La maggior parte dei pazienti con IMA va incontro allo shock cardiogeno dopo il ricovero (circa il 50-75% di essi nelle prime 24 ore con un tempo medio di 5.5 ore). Lo shock può coincidere con un nuovo episodio di dolore toracico è può essere legato a: un nuovo episodio di ischemia/infarto una rottura del setto interventricolare o della parete libera del ventricolo sinistro la rottura di un muscolo papillare unaritmia luso di farmaci (es. beta-bloccante). Definizione e cause SHOCK CARDIOGENO

35 In un paziente con IMA possono verificarsi anche altri tipi di schock in rapporto a: Terapia anticoagulante o trombolitica (shock emorragico) Contaminazione di cateteri venosi o foci infettivi (shock settico) Terapia diuretica intensiva (shock ipovolemico). Diagnostica differenziale SHOCK CARDIOGENO

36 Cause più rare di shock cardiogeno sono: la dissezione aortica prossimale miocardiopatia dilatativa od ostruttiva una miocardite fulminante trauma miocardico by pass aorto-polmonare protratto Diagnostica differenziale SHOCK CARDIOGENO

37 Ecocardiografia: Ridotta funzione ventricolare sinistra e/o destra Severo reflusso mitralico Rottura del setto interventricolare Dissezione aortica prossimale Tamponamento cardiaco Iter diagnostico SHOCK CARDIOGENO

38 Ipotensione arteriosa Segni di ipoperfusione tissutale (estremità fredde, oliguria) Dispnea legata alla congestione polmonare I pazienti che sviluppano uno shock cardiogeno dopo un IMA lo possono fare lentamente presentando segni di bassa portata cardiaca prima della comparsa dellipotensione arteriosa quali: Oliguria Estremità fredde Tachicardia Manifestazioni cliniche SHOCK CARDIOGENO

39 Principi fondamentali di trattamento (1) SHOCK CARDIOGENO –Va prefrerita la somministrazione per via endovenosa dei farmaci che si decide da somministrare. –Diuretici ed ossigeno possono essere sufficienti per controllare ledema polmonare. Possono essere, se necessario aggiunti la morfina e vasodilatatori (nitrati o nesiritide). –Un farmaco inotropo (dopamina, dobutamina) o un farmaco nel contempo inotropo e vasodilatatore (levosimendan o inibitori delle fosfodiesterasi) possono essere considerati se si evidenziano segni di grave riduzione della portata cardiaca. –Non è consigliabile la somministrazione della dobutamina nel paziente che sta assumendo un beta-bloccante o nel paziente con IMA.

40 DOBUTAMINA CLOROIDRATO α β2β2 Vaso arterioso Parete Recettori adrenergici La dobutamina non ha un sostanziale effetto sul tono vascolare Lume ++

41 I recettori β1-adrenergici si trovano prevalentemente a livello cardiaco La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a livello cardiaco determina: a) aumento della frequenza cardiaca e b) aumento della contrattilità A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dobutamina determina aumento della frequenza e della portata cardiaca. DOBUTAMINA CLOROIDRATO +++

42 DOBUTAMINA CLOROIDRATO E una catecolamina sintetica chimicamente simile alla dopamina con azione sui recettori adrenergici β1 cardiaci. La dobutamina determina incrementi di breve durata della portata cardiaca aumentando la contrattilità miocardica con effetti modesti sia sulla frequenza cardiaca che sulla pressione arteriosa. Per ciò che concerne in particolare lo scarso effetto sulla pressione arteriosa è necessario ricordare che lincremento della portata cardiaca viene controbilanciato dalla riduzione delle resistenze periferiche. Leffetto massimo del farmaco si instaura rapidamente (2-10 minuti) ma si mantiene solo per poche ore. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato d in altri tessuti ed i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine. Indicazioni cliniche : trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o cronico legato a miocardiopatie o ad interventi cardiochirurgici. Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: mantenimento della portata cardiaca in bambini con cardiopatie congenite durante cateterismo cardiaco.

43 Preparati commerciali: MIOZAC fiale da 250 mg/20 ml Dosaggio: 2.5 – 10 µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose iniziale, aumentando progressivamente la dose sino a raggiungere leffetto ottimale o fino sino a raggiungere i 40 µg/Kg/min. Dose superiori a 40 µg/Kg/min, anche se possono essere talora impiegate, sono potenzialmente tossiche. La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale. Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 72 ore. DOBUTAMINA CLOROIDRATO

44 Dobutamina- Avvertenze per la preparazione e linfusione Preparazione: Diluire il contenuto di 1 fliale da 250 mg in una soluzione di volume pari ad almeno 50 ml. Si possono impiegare: –Soluzioni glucosate al 5% –Sluzioni glucosate al 10% –Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) –Soluzione Ringer-lattato Conservazione: La soluzione di dobutamina deve essere utilizzata entro le 24 ore dopo la preparazione. Una lieve colorazione rosa della soluzione, legato all ossidazione del farmaco, non significa inattivazione del farmaco. Non refrigerare la soluzione perché cristallizza. Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofilllina, valium, digossina,, furosemide, acido etacrinico, eparina, idrocortisone, insulin, foscarnet, acyclovir, penicillina G, cefazolina, cafamandolo, cefalotina, fenitoina, magnesio solfato, calcio cloidrato, calcio-gluconato, etanolo. Si possono somministrare nella stessa linea dinfusione: dopamina, lidocaina, potassio cloroidrato. Modalità di infusione: E tassativo limpiego di un dial-flow se si utilizzano queste soluzioni per ottenere un più accurato dosaggio se non si utilizza un pompa per linfusione.

45 Dobutamina – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: –Tachicardia –Ipertensione arteriosa –Extrasistoli Effetti indesiderati meno frequenti sono: –Dolore toracico (spesso anginoso) –Cefalea –Ipopotassiemia –Dispnea –Flebite nella sede di infusione –Ipotensione arteriosa Nella maggior parte dei pazienti la frequenza cardiaca aumenta di meno di 15 bpm e la pressione arteriosa sistolica aumenta meno di 20 mm Hg. Ridurre o sospendere temporaneamente linfusione in caso di sovradosaggio accidentale o se la frequenza cardiaca aumenta troppo (più di 30 bpm) o se la pressione arteriosa aumenta troppo (più di 50 mm Hg per il valore della sistolica).

46 2- AR 1- AR AC GαsGαsGαsGαs GαiGαi cAMP PKA Troponin I RGS2 PDE2a Ca2+ Myofibril L-type C a 2+ Ca 2+ SR PLN (-) (+) (-) (+) β-adgrenergic signaling in cardiac tissue G. Ceolotto, et al. Hepatology 2008 ; 48 : enoximone

47 Mechanism of action of new inotropic drugs in the cardiac tissue SHOCK CARDIOGENO M. Tavares et al. Crit. Care Med ; 36 (Suppl. 1) : S S-120.

48 Mechanism of action of new vasoactive drugs in the arterial wall SHOCK CARDIOGENO M. Tavares et al. Crit. Care Med ; 36 (Suppl. 1) : S S-120.

49 J.T. Fuhrmann et al. Crit. Care Med ; 36 : Levosimendan is superior to enoximone in refractory cardiogenic shock complicating myocardial infarction SHOCK CARDIOGENO

50 Principi fondamentali di trattamento (2) SHOCK CARDIOGENO –La somministrazione endovenosa di farmaci vasoattivi in relazione alla comparsa di ipoperfusione tessutale sembra produrre miglioramenti emodinamici e sintomatologici nel breve periodo, ma ci sono evidenze crescenti di un incremento della morbilità e della mortalità a lungo termine. –La considerazione di cui sopra è estendibile anche alla dobutamina.

51 SHOCK CARDIOGENO Mortalità a 1 mese e 6 mesi nei pazienti con scompenso cardiaco acuto End PointDobutaminePlaceboLevosimedan 1 mo mortality14.0%8.1%6.0% 6 mo mortality42.0%28.3%18.0% Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 :

52 LEVOSIMENDAN Il levosimendan va diluito in soluzione glucosata al 5%. La dua azione a livello cardiaco si identifica in un effetto stabilizzante del complesso Ca++ dipendente troponina C-troponina I con conseguente azione favorente sullinterazione actina-miosina. Ha anche un modesto effetto inibente sulla fosfodiestarasi III. Non alterando la concentrazione intracellulare del calcio non favorisce né un maggior consumo di odìssigeno né linsorgenza di gravi aritmie. Nelle cellule muscolari liscie della parete vasale, il levosimendan attiva i canali per il K+ abbassando la concentrazione intracellulare di calcio e quindi determinando una vasodilatazione. Viene completamente metabolizzato a livello epatico ed intestinale con formazione di metaboliti sia inattivi che attivi. Quelli attivi hanno unemivita molto lunga (75 to 80 hr). Vie di somministrazione: endovenosa Indicazioni cliniche: trattamento dello shock cardiogeno. Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento dellinsufficienza cardiaca nello shock settico.

53 Preparati commerciali: Simdax (2.5 mg/ml in falc. da 5 ml) Dosaggio: µg/Kg/min in infusione continua lenta per 24 ore, preceduta da una dose di carico di 6-24 µg/kg/min per 10 min (il carico va evitato da se presente vasodilatazione). Interazioni: non note (neppure con i -bloccanti) La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale. Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 24 ore. LEVOSIMENDAN

54 Levosimendan – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: –Cefalea –Ipotensione arteriosa –Nausea

55 SIRS: è una risposta infiammatoria diffusa ad una varietà di noxae patogene (per es. infezioni batteriche). La sindrome è definita dalla presenza di due o più dei seguenti criteri: Temperatura > 38 °C o < 36 °C Frequenza cardiaca > 90 bpm Frequenza respiratoria > 22 atti/min o PaCO2 < 32 mm Hg Conta leucocitaria > elem/mm 3 o 10 % di forme immature Sepsi: è una SIRS in risposta ad una infezione batterica o fungina ed è quindi definita da: Diagnosi di infezione batterica o fungina Diagnosi di SIRS Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis nad septic shock SHOCK SETTICO

56 Sepsi severa: una sepsi è considerata severa quando si associa a ipotensione arteriosa e disfunzione dorgano ed è quindi definita da Diagnosi di sepsi Presenza di ipotensione (pressione sistolica 40 mm Hg), oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi metabolica (lattica) Shock settico: è una sepsi severa con ipotensione nonostante una adeguata somministrazione di liquidi, ed è quindi definita da: Diagnosi di sepsi Presenza di ipotensione (pressione sistolica 40 mm Hg), oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi metabolica (lattica) Necessità di farmaci vasocostrittori Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis nad septic shock SHOCK SETTICO

57 In un paziente con shock settico in fase iniziale gli elementi distintivi sul piano obiettivo sono: La presenza di febbre od ipotermia La presenza di segni obiettivi legati a foci infettivi La cute iperemica e calda legata alla vasodilatazione (reperto transitorio). Diagnostica differenziale SHOCK SETTICO

58 Principi fondamentali di trattamento (1) SHOCK SETTICO –Iniziare subito il trattamento nei pazienti ipotesi o con lattato > 4 mmol/l –Gli obiettivi del trattamento iniziale (prime 6 ore) sono: CVP 8-12 mm Hg MAP 65 mm Hg Urinary output > 0.5ml/kg/hr Superior vena cava oxigen saturation 70 %

59 Effective goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock SPETIC SHOCK E. Rivers, et al. N. Engl. J. Med ; 345 :

60 Principi fondamentali di trattamento (2): il controllo dellinfezione SHOCK SETTICO –Ottenere appropriati campioni di liquidi biologici per lesame colturale prima dellavvio della terapia antibiotica. –Ottenere due o più emocolture (una percutanea e una per ogni catetere venoso in sede da oltre 48 ore). –Tests di imaging per confermare la presunta sede di infezione (entro 6 ore) –Iniziare subito il trattamento antibiotico (almeno entro 1 ora dalla diagnosi di sepsi severa o shok settico) –Usare antibiotici a largo spettro. –Ricorrere a terapie antibiotiche combinate in infezioni da Pseudomonas o da funghi o in pazienti neutropenici con de- escalation dopo 3-5 giorni sulla base dellantibiogramma. –Ottimizzare la posologia degli antibiotici impiegati. –Ottimizzare il controllo della presunta sede di infezione (drenare un ascesso, rimuovere tessuto necrotico, rimuovere un catetere venoso potenzialmente infetto). –Durata della terapia antibiotica solitamente pari a 7-10 giorni; la durata può essere maggiore in rapporto al tipo di infezione e/o deficit della risposta immunitaria

61 Principi fondamentali di trattamento (3): il replacement del volume circolante SHOCK SETTICO –Gli obiettivi della correzione del volume circolante sono: Una CVP 8 mm Hg ( 12 mm Hg se il paziente è ventilato meccanicamente) Iniziare con 1000 ml di cristalloidi o con ml di un colloide in 30 minuti. Volumi maggiori o più alte velocità di infusione possono essere a volte richiesti per migliorare lipoperfusione. Volumi e velocità vanno ridotti in caso di pericoloso incremento della CVP senza miglioramento del quadro emodinamico. Usare emazie concentrate per mantenere se HB 7 g/dl per portare lemoglobina tra 7 e 9 g/dl. Valori più alti di emoglobina sono necessari in circostanze cliniche particolari (per es. paziente con CAD, emorragia in atto)

62 SHOCK OutcomeAlbumin GroupSaline Group Relative risk (95% CI)P value Global Dead at 28 days 726/3460 (20.9%) 729/3460 (21.1%) 0.99 (0.91 to1.09) 0.87 Trauma Dead at 26 days 81/596 (13.6%) 59/590 (10.0%) 1.36 (0.99 to1.86) 0.06 Sepsis Dead at 28 days 185/603 (30.7%) 217/615 (35.3) 0.87 (0.74 to 1.02) 0.09 Respiratory distress Dead at 28 days 24/61 (39.3%) 29/66 (42.4%) 0.93 (0.61 to 1.41) 0.72 The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med ; 350 : Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit

63 Scavenging of ROS and RNS Reduced ROS and RNS production Improvement of microvascular dysfunction Improvement of cardiac dysfunction Potential effects of albumin in sepsis SEPTIC SHOCK

64 Reactive oxygen species (ROS) Molecules like hydrogen peroxide Radicals like the hydroxyl radical: the most reactive The superoxide anion which is both ion and radical O O Oxygen O 2 O O H H Hydrogen Peroxide O H Hydroxyl Radical O O Superoxide anion SEPTIC SHOCK

65 time ROS Neutrophils oxidative burst T-cells Cellular sources of ROS in oxidative stress due to sepsis - Induction of iNOS and overproduction of nitric oxide (NO) and reactive nitrogen species (RNS) SEPTIC SHOCK

66 Oxidative stress Production of ROS Reduction of Antioxidant Random cellular damageSpecific signaling pathways Ageing - Diseases SEPTIC SHOCK

67 Role of NF-kB NF- B ROS Infections Endotoxins Cytokines Carcinogens Apoptosis inducers Tumor promoters SHOCK

68 Role of NF-kB in oxidative stress SEPTIC SHOCK

69 Activating Stimuli IkB kinase/NEMO/IKAP I B p65 p50 I B p65 p50 P I B Degradation p65 p50 p65 p50 NUCLEUS mRNA Gene espression Translocation Transcription Target genes Actication of NF-kB SHOCK

70 Role of NF-kB in oxidative stress due to sepsis NF- B Infection/endotoxin Reactive oxygen species Adesion molecules Chemokins and Cytokines iNos and Cox2 Recruitment of other leukocytes Involvement of other types of cells SEPTIC SHOCK

71 Effect of endotoxin and cyokines on iNSOS in endothelial cells F. Wu, et al. J. Cell. Physiol ; 217 : NADH inhinitors Endothelial cells knock out for NADH SEPTIC SHOCK

72 ALBUMIN IN OXIDATIVE STRESS Exposure to H2O2 BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med ; 41 : (pmol/mg proteinn) The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis Endothelial availability of BH4

73 Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling eNOS BH 4 O 2 - H 2 O 2 ONOO - L-arginine+ O 2 L-citruline+ NO. ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS

74 The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis Exposure to H 2 O 2 BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med ; 41 : (nM/min) Endothelial production of nitric oxide

75 eNOS ROS iNOS Effect of ROS and iNOS on eNOS in endothelial cells ? SEPTIC SHOCK

76 Mean level, µM Free nitric oxide ± S-nitrosothiol7.19 ± 5.73 S-nitrosoprotein7.92 ± 5.45 Mean plasma levels of nitric oxide and S-nitrosothiols in humans J. S. Stamler, et al. Proc. Natl. Acad. Sci 1992 ; 89 : SEPTIC SHOCK

77 Scavenging of ROS and RNS Reduced ROS and RNS production Improvement of microvascular dysfunction Improvement of cardiac dysfunction Potential effects of albumin in sepsis SEPTIC SHOCK

78 Staining of the p65 subunit of NF- B in aorta in septic mice * = P < 0.01 vs others (arbitrary units) * F. Meziani, et al. Am. J. Pathol ; 171 : SEPTIC SHOCK

79 Reduced ROS and RNS production and/or availability Improvement of microvascular dysfunction Improvement of cardiac dysfunction Potential effects of albumin in sepsis SEPTIC SHOCK

80 Endotoxin Arterial hypotension Reduction of capillary perfusion pressure Microvascular dysfunction Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis Increased NO in plasma and tissue Arterial vasodilationReduced myocardial contractility SEPTIC SHOCK

81 Endotoxin Increase NO production Arterial hypotension Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis NOS overexpression Non selective nitric oxide synthase inhibitor SEPTIC SHOCK

82 A. Lopez, et al. Crit. Care Med ; 32 : Effects of non selective nitric oxide (NO) synthase inhibitor on survival in patients with septic shock 546C88 Placebo P = SEPTIC SHOCK

83 Cause of death n° (%) Non selective NO synthase inhibitor (n = 275) Placebo (n = 189) Refractory shock98 (36%)48 (25%) MOF75 (27%)78 (41%) Cardiac disorder38 (14%)12 (6%) Respiratory failure32 (12%)23 (12%) Craniocerebral injury8 (3%)10 (5%) Metabolic disorder5 (2%)1 (0.5% Effects of non selective nitric oxide (NO) synthse inhibitor in patients with septic shock A. Lopez, et al. Crit. Care Med ; 32 : SEPTIC SHOCK

84 Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis Microvascular dysfunction Arterial hypotension Endothelial dysfunction Increased microvascular permeability Alterations of blood cell rheology Opening of AV shunt DIC

85 Microvascular dysfunction Organ failure Multiorgan failure (MOF) Reduced microcirculatory flow rate Increased flow heterogenity Decrease capillary density SEPTIC SHOCK

86 Effects of topical acethylcholine administration in patients with sepsis Patients with sepsisControl subjects ParameterBaselineAcethylcholine Total n° of vessels (n/mm)4.9 ( )6.0 ( )5.4 ( ) Proportion of vessels perfused (%) 83 (77-96)99 (98-100)98 (97-99) Proportion of capillaries perfused (%) 44 (24-60)94 (77-96)94 (92-95) Absent flow (capillaries) (%) 29 (8-44)1 (0-3)3 (2-5) Internittent flow (capillaries) (%) 24 (19-38)8 (3-19)5 (3-6) D. De Backer, et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med ; 166 : SEPTIC SHOCK

87 Controls Albumin + LPS Saline + LPS o LPS Vascular contraction to phenyleprhine (Pe) in mesenteric arteriola of septic mice F. Meziani, et al. Am. J. Pathol ; 171 : SEPTIC SHOCK

88 Response to acethylcholine (Ach) in mesenteric arteriola of septic mice F. Meziani, et al. Am. J. Pathol ; 171 : O = LPS = LPS plus saline = LPS plus albumin = Control SEPTIC SHOCK

89 Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS) in aorta of septic mice Quantification for NO synhesis F. Meziani, et al. Am. J. Pathol ; 171 : Immunohistochemical staining for iNOS ControlLPSAlbumin + LPS SEPTIC SHOCK

90 (mm Hg) * = P < vs control Arterial pressure after LPS in rats according to the inhibition of nitric oxide production * D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest ; 100 : * # # = P < vs LPS ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS

91 (ml/min) * = P < vs control Glomerular filtration rate after LPS in rats according to the inhibition of nitric oxide production * D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest ; 100 : * ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS

92 Endotoxin Increase NO production Arterial hypotension Microvascular endothelial dysfunction Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis iNO overexpression eNO inhibition ROS Albumin SEPTIC SHOCK

93 Reduced ROS and RNS production and/or availability Improvement of microvascular dysfunction Improvement of cardiac dysfunction Potential effects of albumin in sepsis SEPTIC SHOCK

94 Microvascular dysfunction Depressed postreceptor signaling pathway Impaired calcium liberation from the sarcoplasmatic reticulum through over-expression of S100A8 and S100A9 Impaired electromechanical coupling at the myofibrillar level Cell death Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction A. Rudiger et al. Crit. Care Med ; 35 : SEPTIC SHOCK

95 C. Tokunaga, et al. J. Exp. Crit. Care Med ; 35 : * = P < 0.05 versus othe groups (Tissue PO 2 mm Hg) Effect of albumin resuscitation on myocardic oxygenation in endoxemic rats * * SEPTIC SHOCK

96 Microvascular dysfunction Depressed postreceptor signaling pathway Impaired calcium liberation from the sarcoplasmatic reticulum through over-expression of S100A8 and S100A9 Impaired electromechanical coupling at the myofibrillar level Cell death Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction A. Rudiger et al. Crit. Care Med ; 35 : SEPTIC SHOCK

97 Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS) in aorta of septic mice Albumin reduces iNos expression in heart Albumin reduces NO overproduction in heart Albumin reduces NO overproduction in lung F. Meziani, et al. Am. J. Pathol ; 171 : SEPTIC SHOCK

98 Principi fondamentali di trattamento (4): i farmaci vasocostrittori SHOCK SETTICO –Gli obiettivi dellimpiego dei farmaci vasocostrittori sono: Mantenere una MAP 65 mm Hg –Noradrenalina e dopamina somministrate tramite un CVC sono i farmaci vasocostrittori di prima scelta. –I farmaci vasoattivi vanno iniziati non appena linfusione di soluzione salina e/o soluzioni colloidali si è rivelata inefficace. –Lassociazione tra lespansione del volume plasmatico e limpiego dei farmaci vasoattivi rappresenta solitamente lopzione più efficace. –Non va impiegata la dopamina a dosi renali. –Quando tutti gli altri vasocostrittori falliscono usare la vasopressina.

99 Effetti comparativi dei farmaci adrenergici sui recettori SHOCK Farmacoβ1β1β2β2α Noradrenalina+/ Dopamina+/+++ Dobutamina+++++ Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 :

100 SHOCK Regole generali per linfusione e.v. dei farmaci nello shock (con deflussore normale) Equivalenza tra velocità in pompa (50 ml) e in fleboclisi (500 ml): ml/hr (pompa) = 10 x ml/hr (flebo) (ml/hr)/3 = gtt/min

101 NORADRENALINA α β2β2 Vaso arterioso Parete Recettori adrenergici La stimolazione dei recettori α determina vasocostrizione Lume +

102 NORADRENALINA I recettori β1-adrenergici si trovano prevalentemente a livello cardiaco La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a livello cardiaco determina: a) aumento della frequenza cardiaca e b) aumento della contrattilità In via riflessa (attraverso lincremento della pressione) la noradrenalina determina bradicardia + +

103 NORADRENALINA La noradrenalina è farmaco adrenergico con effetto prevalente sui recettori adrenergici α. Il suo effetto sullemodinamica sistemica si identifica principalmente in un incremento delle resistenze periferiche non associato ad un incremento della portata cardiaca. Ha una breve durata dazione perché è rapidamente metabolizzato da diversi enzimi. I metaboliti inattivi sono eliminati con le urine. Vie di somministrazione: endovenosa Indicazioni cliniche: trattamento di tutti gli stati di ipotensione ed in particolare dello shock di qualsiasi origine (cardiaca, settica, traumatica o tossica). Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale

104 Preparati commerciali: Noradrenalina fiale da 2 mg/1 ml Dosaggio: nella correzione dellipotensione µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose iniziale. La dose va poi aggiustata in modo da mantenere la pressione desiderata (solitamente – 0.05 µg/kg/min). Va considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (dopamina o terlipressina) o inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale. Monitoraraggio: monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria. NORADRENALINA

105 Noradrenalina - Avvertenze per la preparazione e linfusione Preparazione: Diluire in una soluzione glucosate al 5%. La diluizione in soluzione glucosata riduce la perdita delleffetto legata allossidazione del farmaco (non diluire in soluzione fisiologica). Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la preparazione. Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofillina, penicillina, clorfenidramina, penicillina G, streptomicina, tetracicline, cefalotina, meticillina, fenitoina, valium, barbiturici, tiopental, acido ascorbico, sangue intero. Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di norarenalina in una grossa vena periferica usando un catetere venoso periferico sufficientemente lungo. E tassativo limpiego di un dial-flow se non si utilizza una pompa per infusione.

106 Noradrenalina – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: –Bradicardia –Dolore toracico (anginoso) –Cefalea –Ischemia alle estremità –Fotofobia –Convulsioni –Vomito –Aritmie (tachicardia ventricolare)

107 DOPAMINA CLOROIDRATO α β2β2 Vaso arterioso Parete Recettori adrenergici Lume Recettore dopaminergico ++/+ +

108 I recettori β1-adrenergici si trovano prevalentemente a livello cardiaco La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a livello cardiaco determina: a) aumento della frequenza cardiaca e b) aumento della contrattilità DOPAMINA CLOROIDRATO A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dopamina determina aumento della frequenza e della portata cardiaca. +/ + +

109 I recettori dopaminergici si trovano prevalentemente a livello della vasi arteriosi renali e mesenterici La stimolazione dei recettori dopaminergici a livello renale e mesenterico determina vasodilatazione arteriosa DOPAMINA CLOROIDRATO A livello della circolazione arteriosa renale attraverso i recettori dopaminergici la dopamina determina vasodilatazione.

110 DOPAMINA CLOROIDRATO E un precursore chimico della noradrenalina con azione sui recettori adrenergici α e β e sui recettori dopaminergici. I suoi effetti sullemodinamica sistemica sono dose dipendenti. Per dosi inferiori a 5 µg/kg/min è un vasodilatatore renale e splancnico. Per dosi superiori aumenta la pressione arteriosa aumentando la portata cardiaca (effetto inotropo) con minimo incremento del consumo miocardico dossigeno e della frequenza cardiaca. Per dosi superiori a 10 µg/kg/min; aumenta le resistenza vascolari periferiche e polmonari (effetto vasocostrittore). Ha una breve durata dazione ed è metabolizzato dalle monoaminoossidasi (MAO) e dalle catecol-o-metiltrasferasi in metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine. Vie di somministrazione: endovenosa Indicazioni cliniche: trattamento dello shock di origine cardiaca o settica, trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o cronico specie se associato ad insufficienza renale e/o oliguria, Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della insufficienza renale acuta

111 Dopamina a basse dosi nellinsufficienza renale acuta da riduzione della portata cardiaca Riduzione della portata cardiaca Riduzione del volume circolante efficace Aumento dellattività dei sistemi vasocostrittori endogeni Vasocostrizione arteriosa renale Oliguria o Insufficienza renale acuta Dopamina

112 % HEPATORENAL SYNDROME Probability of survival in patients with ascites and type 1 hepatorenal syndrome with albumin + midodrine + octreotide with albumin and dopamine P = days Angeli P. et al. Hepatology 1999 ; 29 :

113 Luso della dopamina nel trattamento di tutte le forme di insufficienza renale acuta non è più giustificato nella pratica clinica. DOPAMINA CLOROIDRATO

114 Preparati commerciali : DOPAMINA PH&T fiale da 200 mg/5 ml fiale da 400 mg/5 ml Dosaggio: nella correzione dellipotensione 2 – 5 µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose iniziale, ma, in caso di grave ipotensione in pazienti critici la dose iniziale può essere 5-10 µg/Kg/min. La dose può ssere aumentata di 5-10 µg/Kg/min ad intervalli di minuti fino ad ottenere la risposta ottimale. La dose media è di 20 µg/Kg/min. Dosi superiori, anche se talora richieste, non sono raccomandate. Se lipotensione persiste nonostante limpiego di 20 µg/Kg/min., va considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (noradrenalina) o inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale. Monitorare: se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria. DOPAMINA CLOROIDRATO

115 Dopamina- Avvertenze per la preparazione e linfusione Preparazione: Diluire la dopamina in: –Soluzioni glucosate al 5% –Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) –Soluzione Ringer-lattato Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la preparazione. Incompatibilità con: sodio bicarbonato, gentamicina, cefalotina, anfotericina Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di dopamina in una grossa vena periferica. E tassativo limpiego di un dial-flow se non si utilizza un infusione mediante pompa.

116 Dopamina – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: Extrasistoli Nausea e vomito Tachicardia Dolore anginoso Cefalea Gli effetti indesiderati più rari sono: Bradicardia Alterazioni ECGrafiche (conduzione A-V aberrante, allargamento del QRS) Bradicardia Piloerezione

117 α β2β2 Vaso arterioso Parete Recettori adrenergici La terlipressina attraversa i recettori V1 aumenta le resistenze vascolari soprattutto a livello del distretto arterioso splancmico Lume TERLIPRESSINA ACETATO Recettore V1

118 TERLIPRESSINA ACETATO La terlipressina (triglicil-lisina-vasopressina) è un derivato sintetico della vasopressina con azione sui recettori V1 della vasopressina che sono disposti a livello della muscolatura liscia dei vasi (effetto vasocostrittore). Non è invece dotato di effetti sui recettori V2 della vasopressina che sono disposti a livello delle cellule epiteliali del dotto collettore del rene. Leffetto vasocostrittore non è distribuito uniformemente nei vari distretti vascolari ma risulta essere massimo a livello splancnico. Ha una maggior durata dazione rispetto alla vasopressina perché una volta iniettata viene liberata come lisina-vasopressina da enzimi presenti sullendotelio dei vasi. Questo clivaggio della lisina- vasopressina porta ad un prolungamento del suo effetto farmacologico (la sua emivita è di circa 6 ore). Vie di somministrazione: endovenosa in bolo o in infusione continua Indicazioni cliniche: trattamento dellemorragia da rottura di varici esofagee, prevenzione dellemorragia digestiva durante la terapia endoscopica delle varici esofagee Indicazioni in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale, trattamento dello shock refrattario alla somministrazione di altri vasocostrittori (noradrenalina, dopamina)

119 mm Hg Effects of terlipressin as rescue therapy for intractable shock 10 min612 Terlipressin plus other vasopressor agents Dopamine+Dobutamine+Noradrenaline 13hours I. Matok, et al. Shock 2005 ; 23 : SEPTIC SHOCK Mean arterial pressure

120 Effects of norepinephrine (NOR) or peroxynitrite plus NOR on mean aterial pressure in rats K. Takakura et al. Anestesiology 2003 ; 98 : * = P < 0.05 vs Basal * (mm Hg) SEPTIC SHOCK

121 Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling eNOS BH 4 O 2 - H 2 O 2 ONOO - L-arginine+ O 2 L-citruline+ NO. ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS

122 Effects of terlipressin on LPS increase in inducible nitric oxide synthesis m RNA (iNOS) in cirrhotic aortas * = P < 0.05 vs other groups * (ratio iNOS/GAPDH) R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : SEPTIC SHOCK

123 Effects of inhibition of inducibile nitric oxide synthesis by L-NIL on the contractile responses to phenylephrine (PHE) in isolated aortas LPS-challenged rats * = P < 0.05 R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : Contraction (g) L-NILplacebo * * * (log M PHE) SEPTIC SHOCK

124 Effects of vasopressin versus norehinephrine on mortality in septic shock SEPTIC SHOCK J.A. Russell, et al. Crit. Care Med ; 37 :

125 Preparati commerciali: GLIPRESSINA fiale da 1 mg/5 ml Dosaggio: nel trattamento dellemorragia da rottura di varici esofagee 2 mg ogni 4-6 ore per via endovenosa in bolo lento fino al controllo dellemorragia. Dopo larresto dellemorragia la somministrazione dovrebbe essere continuata per almeno 24 ore (meglio 2-5 giorni). nel trattamento dello shock la terlipressina è stata impiegata come bolo singolo (1 mg) o in infusione continua (10 µg/kg/ora). nel trattamento della sindrome epato-renale alla dose iniziale di 0.5 mg ogni 4 ore per via endovenosa in bolo lento. La dose iniziale può essere aumentata sino a 2 mg ogni 4 ore per ottenere od ottimizzare la risposta. E stata impiegata anche in infusione e.v. continua ad una dose di mg/24 ore. Monitoraggio: nel trattamento dellemorragia da rottura di varici esofagee monitorare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, lesame emocromo- citometrico, il contenuto del sondino gastrico, le caratteristiche delle feci. nel trattamento della sindrome epatorenale monitorare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, la diuresi, luremia, la creatininemia e la ionemia. TERLIPRESSINA ACETATO

126 Terlipressina- Avvertenze per la preparazione e linfusione endovenosa continua Preparazione: in caso di somministrazione per infusione diluire il contenuto di 2 fiale (2 mg) in soluzione fisiologica di volume pari a 50 ml. Conservazione: la soluzione di terlipressina per infusione endovenosa, così preparata, deve essere utilizzata subito, a temperature non superiori a 24 °C e in siringa oscurata per proteggere il farmaco dalla luce. Non sono note incompatibilità o interazioni con altri farmaci Modalità di infusione: è tassativo limpiego di una pompa dinfusione.

127 Terlipressina – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: –Bradicardia –Dolore addominale –Diarrea –Nausea –Cefalea Gli effetti indesiderati più rari sono: –Dolore anginoso (infarto miocardico) –Infarto intestinale –Aritmie –Piloerezione

128 Principi fondamentali di trattamento (5): altri aspetti SHOCK SETTICO –Steroidi –Controllo della glicemia –Farmaci inotropi –Trattamento dellinsufficienza renale –Ventilazione meccanica per ARDS –Sedazione, analgesia

129 Activated Glucocortioid Receptors IkB kinase/NEMO/IKAP I B p65 p50 I B p65 p50 P p65 p50 p65 p50 NUCLEUS mRNA Gene espression Translocation Transcription Target genes Inhibition of NF-kB SHOCK

130 Effects of hydrocortisone in patients with septic shock SEPTIC SHOCK C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med ; 358 :

131 Duration of time until the reversal of shock in patients with sepsis SEPTIC SHOCK C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med ; 358 : P < 0.001

132 Adverse effects of steroids in patients with septic shock SEPTIC SHOCK C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med ; 358 :

133 Principi fondamentali di trattamento (6): steroidi SHOCK SETTICO –La diagnosi di insufficienza cortico-surrenalica nei pazienti critici può essere basata o su una delta cortisolemia < 9 µg/dl dopo stimolazione con ACTH (250 µg) o su una cortisolemia random < 10 µg/dl. –Il beneficio della terapia steroidea sembra limitato ai pazienti con shock settico in trattamento con vasocostrittori o con distress respiratorio severo. Per stabilire lindicazione al trattamento steroideo in questi pazienti non è necessario che vengano sottoposti al test con ACTH. –Lidrocortisone va somministrato e.v. alla dose di 200 mg/die suddivisa in 4 somministrazioni o in infusione e.v. continua per un periodo di tempo 7 giorni. –Nei pazienti con distress respiratorio severo va invece somministrato il metilprednisone alla dose di 1 mg/Kg/die per un periodo 14 giorni.

134 Mean arterial pressure (mm Hg) C. Martin, et al. Crit. Care Med ; 27 : P < 0.05 Effects of noradrenaline plus dobutamine versus noradrenaline alone Septic shock


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