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DIFESE CONTRO LO STRESS OSSIDATIVO La nutrizione ha un ruolo nel prevenire le malattie: Vitamina D e calcio possono ridurre il rischio di osteoporosi e.

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1 DIFESE CONTRO LO STRESS OSSIDATIVO La nutrizione ha un ruolo nel prevenire le malattie: Vitamina D e calcio possono ridurre il rischio di osteoporosi e di cancro del colon. Alti livelli ematici di vitamina C sono associati con bassi livelli della pressione sanguigna. Una dieta a basso contenuto di Na è usata dagli ipertesi Lidea che una adeguata nutrizione serva nelle malattie dovute ai radicali liberi ha suggerito che siamo alla soglia di una seconda rivoluzione nella comprensione del ruolo della nutrizione nel mantenimento della salute La prima è legata alla scoperta di malattie da carenza nutrizionale e portò alla loro eliminazione La seconda coinvolgerebbe i nutrienti antiossidanti, e porterebbe a ridurre il rischio di cancro, malattie cardiovascolari ed altre patologie legate alletà

2 Potenziale antiossidante Gli alimenti contengono molte sostanze ad azione antiossidante Per valutare il loro potenziale antiossidante sono considerati molti criteri, alcuni importanti per scopi preventivi e terapeutici. Specificità dello spegnimento di radicali liberi Attività di complessazione di metalli Interazioni con altri antiossidanti Effetti sullespressione genica Assorbimento e biodisponibilità Livelli nei tessuti, nelle cellule e nei fluidi extracellulari Localizzazione Un buon ossidante non deve soddisfare necessariamente tutti questi criteri

3 VITAMINA E Nel 1922 fu scoperto che femmine di ratto nutrite con caseina, farina di cereali e lardo rancido presentavano aborto e riassorbimento del feto, che erano prevenuti da lattuga e frumento intero, che contenevano un fattore per la riproduzione (vitamina E) Lassenza di tale fattore provocava ai maschi una lesione irreversibile ai testicoli. Dallolio di germi di frumento fu isolato (1936) il fattore ( -tocoferolo) Lattività della vitamina E deriva da due gruppi (tocoferoli e tocotrienoli) di 4 sostanze con differenti attività biologiche: Le attività di - e -tocoferolo sono il 50% e il 10% di quella di -tocoferolo Lattività di -tocotrienolo è il 30%, e quella degli altri composti è molto bassa

4 Struttura della vitamina E Derivati liposolubili del 2-metil-6-cromanolo; Catena isoprenoide (16 C) sul C2, 1-3 gruppi -CH 3, 3 doppi legami nella catena dei tocotrienoli; Stabili a calore ed acidi, instabili ad alcali, luce ultravioletta e O 2

5 Biodisponibilità Il contenuto di vitamina E è espresso come equivalenti di -tocoferolo ( -TE mg/kg) ed è: Elevato in oli vegetali (soia, mais, girasole) e derivati (margarina e maionese). Apprezzabile in germe di grano, noci e vegetali a foglia verde Modesto in cereali (alcuni usati per prima colazione sono integrati con acetato di -tocoferolo) ed alimenti di origine animale (solo -tocoferolo) Basso in frutta fresca e nei vegetali Il contenuto nelle piante dipende dalla specie, varietà, stadio di maturazione, condizioni di raccolta, trattamento e conservazione

6 Richiesta di vitamina E La richiesta di vitamina E dipende dallo stile di vita e dalla dieta per cui è alta con diete ricche di PUFA Livelli sierici minori di 0,5 mg/dl sono considerati vitamina E deficienti Introduzioni di mg negli adulti sani mantengono normali i livelli sierici (circa 1 mg/dl) Assorbimento Lassorbimento, uguale per le varie forme (20-80% della vitamina ingerita) diminuisce con la dose ingerita ed aumenta con lingestione di lipidi Esteri dei tocoferoli (acetato, succinato) sono idrolizzati da lipasi pancreatiche e i tocoferoli assorbiti La solubilizzazione della vitamina in micelle richiede sali biliari e secrezioni pancreatiche La vitamina diffonde negli enterociti, è veicolata da proteine di trasporto, e secreta in chilomicroni

7 Messa in circolo La lipasi delle lipoproteine idrolizza i chilomicroni sulla superficie dei capillari, portando al trasferimento di acidi grassi e tocoferoli ai tessuti Nel processo, ApoE si lega ai residui dei chilomicroni, che sono presi dal fegato che ha recettori per ApoE L -tocoferolo è trasferito da una proteina epatica a VLDL (le altre forme sono secrete nella bile), la cui secrezione mantiene i livelli sierici del tocoferolo La lipasi delle lipoproteine e la lipasi epatica dei trigliceridi convertono le VLDL a LDL, che trasportano la maggior parte dei tocoferoli sierici e li scambiano con le HDL, da cui sono trasferiti ai residui dei chilomicroni e restituiti al fegato

8 Trasferimento ai tessuti I tocoferoli passano ai tessuti con lidrolisi dei chilo- microni, ma anche dalle LDL, mediante i recettori delle LDL e diffusione transmembranaria I tocotrienoli, assorbiti come i tocoferoli, sono elimi- nati con i chilomicroni e depositati nel tessuto adiposo con i trigliceridi La vitamina E si accumula nelle membrane cellulari ricche di fosfolipidi La regolazione di livelli ematici e tessutali dipende dalla proteina legante il tocoferolo poiché laffinità per i tocoferoli è riflessa nei loro livelli ematici e tessutali, e pazienti privi della proteina hanno concen- trazioni molto basse di -tocoferolo. Larghe dosi di tocoferolo aumentano 2-4 volte i livelli ematici. Con dosi maggiori gli ulteriori aumenti sono piccoli

9 Livelli ematici e tessutali I livelli ematici (1,06 mg/dl) raddoppiano con integrazione di 800 IU (800 mg di acetato di tocoferolo) per 8 settimane Linfusione di -tocoferolo, evita assorbimento e trasporto normali, ed aumenta 10 volte il livello ematico, che, in 24 ore, ritorna al valore basale Plasma e tessuti umani contengono 2-3 volte più - che -tocoferolo, anche se la dieta contiene più - tocoferolo Il livelli di tocotrienoli sono bassi anche se essi sono consumati quanto l -tocoferolo. Livelli alti di -tocoferolo si trovano nella midollare del surrene e nel tessuto adiposo (il sito di deposito). Nel fegato, sito del catabolismo e dellescrezione, l -tocoferolo è ossidato a -tocoferol chinone, e ridotto a idrochinone, che è coniugato con acido glucuronico ed escreto nella bile. Con alta introduzione di vitamina, lidrochinone è degradato nel rene ad acido -tocoferonico, che è poi coniugato ed eliminato nellurina.

10 Funzioni La funzione dell -tocoferolo, il più efficace antiossidante liposolubile, è proteggere i fosfolipidi dal danno ossidativo. La varietà dei sintomi da deficienza ha portato a suggerire ruoli più specifici, nel metabolismo degli acidi nucleici e mitocondriale e nel mantenimento dellintegrità della membrana. Tuttavia, mancano prove conclusive per una funzione non antiossidante e lordine delle attività antiossidanti dei tocoferoli ( > > > ) è lo stesso di quello delle loro attività biologiche

11 Deficienza di vitamina E Nei roditori la carenza nutrizionale di vitamina E porta a sterilità, debolezza e atrofia muscolare Nei ratti maschi si ha ridotta motilità degli sperma- tozoi e degenerazione dellepitelio germinale; nelle femmine lunghi periodi di gestazione o riassorbimento dei feti e lesioni vascolari della placenta Si osserva paralisi muscolare e creatinuria indice di lesioni muscolari. I muscoli scheletrici e cardiaci diventano ischemici e presentano depositi di calcio. Gli eritrociti sono più suscettibili allemolisi Poiché la vitamina E è presente in diversi alimenti, è immagazzinata nel corpo ed il suo turnover è lento, la sua deficienza è osservata raramente nelluomo. Essa si verifica nei prematuri, poiché la vitamina è trasferita al feto solo negli ultimi due mesi della vita fetale, e in pazienti con malattie che causano riduzione dellassorbimento dei grassi

12 VITAMINA C Lacido ascorbico (AscH 2 ) è una vitamina per primati, pipistrello, porcellino dIndia, alcuni uccelli e pesci Nelle altre specie è un intermedio nella via del gulono-lattone, la principale via del catabolismo dellacido glucuronico (derivato del glucosio per ossidazione del gruppo –CH 2 OH a gruppo -COOH) La reazione di formazione dellAscH 2 è catalizzata dalla gulonolattone ossidasi, che manca nelle specie per le quali AscH 2 è una vitamina. Lo scorbuto (dovuto a carenza di vitamina C), è noto da secoli Esso insorgeva durante viaggi per mare, guerre e carestie, quando mancavano cibi freschi e particolarmente frutta e verdura. Il premio Nobel fu attribuito (1937) a Szent-Gyorgyi, che isolò un riducente, poi chiamato acido ascorbico per lattività anti-scorbuto

13 Biodisponibilità AscH 2 è abbondantemente diffuso negli alimenti di origine vegetale, e solo un loro basso consumo può portare a deficienza I fumatori sono a maggior rischio di carenza poiché in essi il catabolismo di AscH 2 è 2 volte più alto.

14 Assunzione di vitamina C La richiesta minima di AscH 2 è stabilita, ma vi è disaccordo per le razioni raccomandate (valori varianti fra 30 e 80 mg per giorno) La minima richiesta di AscH 2 fu stabilita dallo studio di Sheffield (1940), che mostrò che una dose < 10 mg preveniva lo scorbuto, o ne curava i segni clinici Con queste dosi non è ottimale la guarigione delle ferite, che richiede dosi di mg Con assunzioni inferiori, i livelli ematici di AscH 2 sono molto bassi Aumentando lassunzione, i livelli aumentano raggiungendo un plateau di moli/l (dosi tra mg), quando è raggiunta la soglia renale e AscH 2 è escreto

15 Dose raccomandata Alcuni ricercatori ritengono che le richieste siano molto più alte di mg, tuttavia dosi maggiori aumentano lescrezione urinaria di AscH 2 non metabolizzato, suggerendo saturazione delle riserve tessutali.

16 Assorbimento Nel ratto lassorbimento di AscH 2 è passivo, nelluomo e porcellino dIndia è Na-dipendente (attivo) attraverso la membrana mucosale, e Na- indipendente attraverso quella basolaterale Il deidro-ascorbato (DHA) è assorbito passivamente nella mucosa intestinale ed è ridotto ad AscH - prima del trasporto attraverso la membrana basolaterale mediante un carrier non ancora noto AscH - e DHA ematici sono liberi o legati ad albumina

17 Trasporto nelle cellule Il trasporto nelle cellule di AscH 2 è attivo, quello di DHA è facilitato e ha velocità 20 volte più alta Il DHA usa i trasportatori del glucosio, di cui sono note 7 isoforme (GLUT1-5, SGLT1-2), differenti per affinità e distribuzione nei tessuti: GLUT1 e GLUT3 hanno affinità simile per DHA e glucosio; GLUT4 (sensibile allinsulina) affinità più bassa; GLUT2, GLUT5 e SGLT1 non trasportano il DHA, nessuno trasporta AscH 2

18 Ascorbato tessutale AA è concentrato nelle ghiandole surrenali e pituitaria. Il 70% dellAA ematico si trova nel plasma e nelle emazie. Il 30% è nei leucociti che lo concentrano volte rispetto al plasma I neutrofili attivati formano O 2 - ed altri ossidanti, che allesterno ossidano AA a DHA, che penetra allinterno ed è ridotto a AA dalla glutaredossina GSH-dipendente (riciclaggio di AA)

19 Metabolismo dellascorbato AscH -, donando un elettrone, forma il radicale mono- deidroascorbato che può subire disproporzionamento ad AscH - e DHA In molti tessuti è contenuta la monodeidroascorbato riduttasi, una flavoproteina che catalizza la riduzione del radicale a AscH - La maggior parte del DHA è ridotto a AscH - dalla deidroascorbato riduttasi GSH-dipendente

20 Destino metabolico dellascorbato DHA non ridotto è idratato ad acido dichetogluconico, che è decarbossilato a xilosio, che entra nel metabolismo dei carboidrati. Questo è il maggior destino metabolico di AscH - nelle specie per cui non è una vitamina e nella cavia Nelluomo è escreto nellurina invariato o come DHA e dichetogulonato AscH - e DHA sono filtrati, poi riassorbiti, mediante trasporto facilitato Na-dipendente. Quando la filtrazione supera la capacità di trasporto, AscH - è escreto nellurina in proporzione allintroduzione

21 Funzioni metaboliche AscH 2 aumenta lattività di enzimi in vitro (come altri riducenti) Ha ruoli specifici nelle idrossilasi contenenti Cu e quelle contenenti Fe legate al 2-ossiglutarato. E richiesto per lattività di idrossilasi, che catalizzano reazioni in cui lidrossilazione è legata alla decarbossilazione. La prolina idrossilasi è attiva in assenza di AscH 2 ma la velocità della reazione diminuisce dopo cicli, quando Fe nel sito catalitico è stato ossidato a Fe 3+. Lattività è ripristinata solo da AscH 2 che riduce Fe 3+ a Fe 2+. Mancando AscH 2 in vivo, la ridotta attività di prolina e lisina idrossilasi porta a insufficiente idrossilazione del collagene, il cui risultato è scarsa cicatrizzazione delle ferite e fragilità dei vasi sanguigni.

22 Influenza lassorbimento di Fe mantenendolo come Fe 2+ e chelandolo. Leffetto, che è dato da altri riducenti, si verifica quando AH è presente insieme con il pasto. AscH 2 reagisce con nitrito e altri reagenti nitrosanti in vitro, formando NO, ossido nitroso e N 2. Questo può prevenire la formazione di nitrosamine cancerogene per reazione tra nitrati ed amine presenti nel cibo al pH acido dello stomaco. Anche questo effetto è dovuto a AscH 2 presente nello stomaco insieme con nitriti ed ammine degli alimenti. La deplezione di composti nitrosanti in condizioni anaerobiche, può non verificarsi in ambiente aerobico. NO reagisce con O 2 formando N 2 O 3 e N 2 O 4 che sono agenti nitrosanti e possono reagire con AscH 2 formando NO e monodeidroascorbato. E così pos- sibile che AH sia esaurito senza alcun effetto significativo sulla concentrazione totale delle specie nitrosanti. Rimane da determinare se AscH 2 ha un qualsiasi effetto significativo nel ridurre i rischi della formazione di nitrosamine e della carcinogenesi.

23 Proprietà antiossidanti HA può prevenire il danno ossidativo alle proteine cellulari e allesterno può proteggere dai radicali ROO da cui è ossidato per primo nel plasma, ma non è noto se questo si verifica in vivo. HA in preparati di LDL, esposti a ROO, ONOO - o neutrofili at- tivati, inibisce laccumulo di prodotti della perossidazione spazzando radicali idrosolubili o rigenerando l -tocoferolo. HA inibisce in vitro lossidazione delle LDL dipendente da mio- globina, ma aumenta quella catalizzata da Fe, ripristinando Fe 2+ : Le due azioni potrebbero essere dovute alleffetto di differenti concentrazioni di HA sul rapporto Fe 2+ /Fe 3+ (gli effetti proossi- danti sono favoriti da alte concentrazioni di HA). Linibizione dellossida- zione delle LDL è uno dei meccanismi con cui HA mantiene bassa la pressione sanguigna: NO porta a rilassamento delle fibrocellule dei va- si e vasodilatazione. Questa non si osserva nello stress ossidativo per produzione di O 2 -, che inattiva NO, formazione di LDL os- sidate, che possono inibire sintesi e rilascio di NO dalle cellule endoteliali o attenuare la sua attività biologica, ossidazione di tioli intracellulari (GSH), che stabilizzano NO mediante forma- zione di S-nitrosotioli (GSNO). NO può essere preservato da AH, inibendo la formazione di Ox-LDL, spazzando O 2 -, risparmian- do i tioli, favorendo il rilascio di NO da S-nitrosotioli, e preser- vando cofattori della NOS endoteliale (la tetraidrobiopterina).

24 Deficienza da vitamina C Sebbene AA sia concentrato in molti tessuti, i depositi tessutali sono facilmente esauriti. Lind (1753), riportò linizio dello scorbuto in marinai dopo 45 giorni di navigazione. I primi sintomi sono debolezza, affaticamento, astenia e stanchezza. Seguono emorragie nella cute, nel sottocutaneo, nella mucosa gengivale, nelle cavità sierose e nei muscoli. Lo scorbuto non trattato è fatale, e sebbene sia ora raro, la deficienza subclinica di AA può essere comune, specialmente perché i primi sintomi di deficienza sono irrilevanti e non specifici.

25 Effetti di alti dosi di vitamina C Alti dosi di AscH 2 sono state raccomandate per la prevenzione e il trattamento del raffreddore, ma le prove ottenute in tentativi controllati non sono convincenti. Molte persone prendono fra 1-5 g al giorno di AscH 2 La mancanza di effetti tossici è dovuto al fatto lescrezione di AscH 2 aumenta con lassunzione, ma mancano prove che queste assunzioni siano benefiche. La vitamina C può essere tossica in particolari condizioni. In casi di sovraccarico di Fe, quali si verificano in pazienti con talassemia maior, emocromatosi, ed anemia sideroblastica, un aumento della introduzione di vitamina C, che favorisce lassorbimento di Fe può essere dannoso

26 CAROTENOIDI I carotenoidi sono un gruppo di circa 600 pigmenti (idrocarburi, caroteni, o composti idrossilati, xantofille) a 40 atomi di C. La estesa delocalizzazione elet- tronica, dovuta ai doppi legami alternati, fa sì che i carotenoidi assorbano nel visibile. I caroteni sono isomeri geome- trici (cis o trans) o strutturali (differenze nelle parti termina- li). I caroteni più comuni hanno 11 doppi legami in catena linea- re (licopene) o 9 in catena linea- re e 2 negli anelli laterali ( -ca- rotene), per cui presentano dif- ferenze nellassorbimento della luce. I pomodori (licopene)sono rossi e le carote ( -carotene ) arancione. Nel licopene e -carotene esibi- scono simmetria molecolare in- terna e la scissione centrale del -carotene genera due molecole di retinolo. Interconversione delle forme geometriche si ha per esposizione a luce e calore o per reazioni chimiche, ma alla fine è assunta la forma trans a più basso stato di energia perché limpedimento sterico è minimo. Un legame cis causa una notevole variazione nella forma della molecola, che ha un ruolo nelle piante e con i metaboliti del -carotene. Isomeri geometrici del -carotene nel plasma sono il 9-cis- -carotene e il 13-cis- -carotene.

27 Biodisponibilità I carotenoidi (Car) derivano da verdure e frutta pigmentati (carote, patate dolci, albicocche, spinaci), in cui vi è variabilità di contenuto col clima e la maturazione (il rapporto fra -carotene e -criptoxantina negli agrumi cambia con la maturazione). Il contenuto in sorgenti di origine animale (latticini e tuorlo duovo) cambiano con la nutrizione degli animali. Cottura e lavorazione del cibo influenzano il contenuto dei Car, che hanno gradi diversi di stabilità. I metodi di cottura casalinghi non alterano drasticamente il contenuto di Car nei vegetali. Il trattamento a medio calore provoca una perdita dell8-10% di - ed -carotene di vegetali giallo-arancio (carote, patate dolci e zucca), e del 60% delle xantofille e del 18-25% di luteina in vegetali verdi (cavolini di Bruxelles e cavoli verdi). Il calore provoca una transizione trans-cis, che dipende da durata e temperatura del trattamento. Patate dolci, carote e pomodori freschi contengono quantità trascurabili di cis- -carotene, che aumentano con la cottura. Lesposizione ad un eccessivo trattamento termico può provocare la ossidazione dei Car, con variazioni strutturali che diminuiscono lattività di vitamina A del cibo e alterano altre proprietà biologiche dei Car.

28 Assorbimento Assorbimento e metabolismo dei Car variano con la specie. Nelluomo e altri mammiferi (alcuni primati, furetto, ecc.), quantità discrete sono assorbite dalle cellule mucosali e appaiono nel circolo e nei tessuti. Nei roditori ed altri animali a grasso bianco i Car sono metabolizzati a vitamina A nelle cellule mucosali, per cui con- centrazioni ematiche e tessutali sono basse rispetto alluomo. Nelluomo una quantità variabile di Car è metabolizzata nelle cellule mucosali durante lassorbimento. La percentuale di Car assorbiti è bassa (10-30%), e diminuisce aumentando lingestione. I grassi influenzano lassorbimento poiché i Car sono assorbiti in presenza di micelle di sali biliari e i grassi stimolano la secrezione della bile. Lassorbimento negli enterociti si verifica per diffusione passi- va e i carotenoidi non metabo- lizzati sono incorporati nei chi- lomicroni e secreti nella linfa. Studi su uomo e animali dimo- mostrano che, come per la so- lubilizzazione dei carotenoidi nelle micelle, lefficienza della incorporazione nei chilomicro- ni e il trasporto nella linfa e nel sangue dipendono dalla polarità dei carotenoidi.Lassorbimento di una xantofilla, che è vicina alla superficie delle micelle è più probabile di quello di un carotene che è nel core delle micelle

29 Distribuzione ai tessuti I carotenoidi sono presi dal fegato dopo degradazione delle lipo- proteine da parte della lipasi delle lipoproteine (LPL). I residui dei chilomicroni sono rimossi dal sangue mediante i recettori dei chilomicroni. I carotenoidi possono essere ri- lasciati dal fegato nel circolo in VLDL e poi associate a LDL. Il plasma umano contiene una frazione dei carotenoidi alimen- tari. Il tessuto adiposo (per il suo volume) ed il fegato sono i più importanti tessuti di deposi- to dei carotenoidi, ma questi so- no stati trovati anche nei polmo- ni, nel rene, nella prostata e in altri tessuti. I carotenoidi si dispongono nelle membrane vicino ai lipidi. I caroteni idrofobici (licopene e -carotene) si dispongono nel core in posizione parallela alla superficie della membrana. Le xantofille si orientano verso la superficie delle membrane dove possono esporre le porzioni polari allambiente acquoso e possono essere aumentate le associazioni con le proteine. I diossicarotenoidi si orientano in posizione perpendicolare alla superficie della membrana.

30 Azioni primarie dei carotenoidi Dipendono dal sistema di doppi legami coniugati. Assorbimento della luce visibile ed ultravioletta. La sola funzione nota di tale assorbimento è legata allaccumulo di zeaxantina e luteina, nella regione della macula della fovea centralis nella parte posteriore della retina.. Queste xantofille gialle assorbono luce blu prima che colpisca i coni e possono attenuare la risposta alla luce. Così possono diminuire laberrazione cromatica associata alla luce blu. Essi potrebbero anche agire come antiossidanti proteggendo questa regione della retina dal danno fotoossidativo. Trasferimeno di energia. I carotenoidi di piante verdi, alghe e batteri fotosintetici possono accettare o donare energia elettroni- ca, iniziata dallas- sorbimento della lu- ce, attraverso trasfe- rimento di energia singoletto o tripletto. Nel primo caso, Car funzionano come an- tenne assorbendo lu- ce visibile a lunghezze donda che non possono essere assorbite dalla clorofilla e formano carotenoidi eccitati singoletto ( 1 Car). Lenergia luminosa è poi trasferita alla clorofilla formando cloro- filla eccitata allo stato singoletto, coinvolta nella fotosintesi. Nel processo, i Car agiscono come pigmenti accessori, permettendo che la fotosintesi si verifichi in un ampio campo di lunghezze donda nel visibile.

31 I Car proteggono le piante da reazioni fotochimiche nocive, e luomo da disturbi (porfirie sensibili alla luce) in cui vi è sovrap- produzione di protoporfirina IX, un forte fotosensibilizzatore. I sensibilizzatori (Sen) sono eccitati dalla luce a specie singoletto ( 1 Sen) che sono convertite a specie tripletto ( 3 Sen), che iniziano reazioni radicaliche nocive. 3 Sen sono disattivati per trasferimen- to di energia ai carotenoidi che danno carotenoidi tripletto ( 3 Car). A causa della catena polienica, i 3 Car dissipano leccesso di energia come calore e riformano lo stato basale. I Car possono anche spegnere 1 O 2. Nel processo è rigenerato 3 O 2 ed il 3 Car formatosi perde lenergia come calore. Non è noto se questa azione è importante in vivo, sebbene 1 O 2 si formi durante la perossidazione lipidica. Reazioni con specie radicaliche. In vitro il -carotene inibisce la perossidazione in semplici sistemi lipidici a bassa, ma non ad alta, concentrazione di O 2, ma non protegge le LDL a qualsiasi concentrazione di O 2. In vitro i carotenoidi spazzano radicali liberi e le alte k delle reazioni con gli ROO suggerisce che tali reazioni possano verificarsi nelle membrane proteggendo i PUFA. Non è noto se i Car svolgano un ruolo antiossidante in vivo.

32 Azioni secondarie dei carotenoidi Processi biologici influenzati dai Car, ma che sono dovuti a metaboliti dei Car, indicati come vitamina A. Il retinolo è un alcool pri- mario con una catena in- satura legata ad un anello -ionone, essenziale per lattività biologica. Il retinale deriva dalla scissione negli enterociti del -carotene da parte di una diossi- genasi che richiede un metallo (Fe?) La vitamina A è assunta con frutta e verdura come provitamina, ( -carotene ed altri 50 Car), e con alimenti di origine animale (fegato, uova, prodotti del latte intero) come esteri del retinolo con acidi grassi a lunga catena. I Car hanno biodisponibilità minore del retinolo, per assorbi- mento e conversione limitati (6 g di -carotene e 12 g di una miscela di carotenoidi sono equivalenti ad 1 g di retinolo). Meno di un terzo della vitamina A deriva dai Car, ma vi sono variazioni basate sulla dieta e lefficienza di assorbimento e conversione a vitamina A.

33 Assorbimento Fegato ed altri tessuti formano vitamina A dal carotene, ma la scissione del -carotene in organi diversi dallintestino è troppo lenta per contribuire significativamente alle scorte di vitamina A. Per lassorbimento gli esteri del retinolo sono idrolizzati da una lipasi pancreatica attivata dai sali biliari e dalle membrane del- lorletto a spazzola. Il retinale prodotto dai caroteni è ridot- to a retinolo negli enterociti da ridut- tasi solubili e mi- crosomali. Il retinolo è esterificato da 2 enzimi microsomali, e gli esteri (RE) passano nella linfa dopo incorporazione nel core lipidico di chilomocroni, a cui rimangono associati quando si formano i residui di chilomicroni, che sono presi dagli epatociti Gli RE sono idrolizzati da una idrolasi associata alla membra- na plasmatica, e il retinolo (ROH), dopo associazione ad una proteina (RBP) passa alle cellule stellate perisinusoidali del fegato, dove viene imma- gazzinato.

34 Ruolo biochimico Il retinolo serve per la riproduzione, il retinale per la visione, lacido retinoico per altre funzioni. Proprietà antiossidanti della vitamina A La struttura simile ai Car rende la vitamina A un antiossidante. ROH cede o accetta un elettrone formando un catione radicale o un anione radicale (retinile). La vitamina A non è un antiossidante in vivo. E assorbita in chi- lomicroni contenenti antiossidanti, è trasportata nel plasma con proteine leganti ROH, è combinata nelle cellule con proteine leganti, è immagazzinata nel fegato ed altri tessuti in globuli lipidici ricchi di tocoferolo. Quindi, è protetta dalla ossidazione o dallinterazione con altri componenti cellulari. Richieste di vitamina A La vitamina è espressa in equivalenti di retinolo (R.E.). 1 R.E. è uguale a 1 g di ROH. La dose raccomandata (2 volte la minima) è 1000 R.E. per i maschi, 800 R.E. per le donne. La deficienza di vitamina A porta a cecità notturna, xeroftalmia, malattia caratterizzata da secchezza dellocchio, aumento della suscettibilità ad infezioni da batteri, virus e parassiti (con alta incidenza di disturbi respiratori) per ridotta integrità delle mucose che costituiscono una barriera contro le infezioni. Dosi eccessive di vitamina A sono tossiche perché distruggono le membrane cellulari per penetrazione e espansione nella parte lipi- dica delle membrane. Ipervitaminosi A è osservata in adulti che prendono più di 1600 R.E al giorno per diversi giorni.

35 ACIDO LIPOICO Lacido -lipoico (LA) è un acido grasso saturo a 8 atomi di C in cui i C6 e C8 sono uniti da un gruppo S-S in un anello a 5 atomi. LA ha un centro chirale nella posizione 3 dellanello (1,2-ditiolano) rendendo possi- bile la sintesi di 2 stereoisomeri: acido R- ed S-lipoico. Quello naturale (R-lipoato) è un coenzima legato allenzima lipoil ridut- tasi transacetilasi (diidrolipoil transaceti- lasi) con legame peptidico tra il -COOH ed il gruppo -aminico di un residuo di li- sina dellenzima (lipoillisina). Il ruolo metabolico di LA è noto da tempo mentre recente è linteresse per una sua funzione antiossidante. Biodisponibilità LA è sintetizzato dallacido ottanoico e cisteina o metionina co- me sorgente di S ed è presente nei mitocondri e nei cloroplasti. Il contenuto di lipoillisina nei tessuti animali dipende dallattività metabolica. E alto nel rene (2,64 g/g) e nel cuore (1,51 g/g) e, fra i vegetali, negli spinaci (3,15 g/g). Il recupero di LA legato alle proteine è inferiore al 70%. Poiché le procedure sono simili a quelle che si verificano quando il cibo è ingerito (basso pH e digestione nellintestino prima dellassor- bimento) è probabile che il recupero dalla dieta sia lo stesso. LA assorbito dalle cellule è ridotto al più attivo acido diidroli- poico (DHLA). Vi sono 2 meccanismi di trasporto epatico: faci- litato (basse concentrazioni), e diffusionale (alte concentrazioni). Un supplemento di miscela racemica di LA a ratti non aumenta lincorporazione nelle proteine tessutali.

36 Funzioni LA partecipa alla decarbossilazione ossidativa del piruvato ad acetil CoA e a quella dell -chetoglutarato a succinil CoA. Queste reazioni richiedono tre enzimi: piruvato o - chetoglutarato deidrogenasi, diidrolipoil transacetilasi e diidrolipoil deidrogenasi e cinque coenzimi differenti tiamina pirofosfato (estere fosforico della vitamina B 1 ), acido lipoico, coenzima A, flavin adenin dinucleotide (FAD) e nicotinamide adenin dinucleotide (NAD + ). Lacido lipoico funziona come un carrier del gruppo acilico che è trasferito dalla tiamina pirofosfato. Il legame disolfuro è ridotto ed è formato un legame di acetiltioestere. Lacido lipoico poi trasferisce il gruppo acilico alla molecola dellaccettore finale (il coenzima A).

37 Proprietà antiossidanti Una funzione antiossidante per LA fu suggerita (1959) dallos- servazione che la sua somministrazione preveniva sintomi di scorbuto in porcellini dIndia privi di Asc e sintomi di deficienza di vitamina E in ratti con dieta priva di -tocoferolo. Spegnimento di ROS e chelazione di metalli. Acido lipoico. LA spazza OH, H 2 O 2, HClO e 1 O 2, ma non ROO e O 2 -. Forma complessi con metalli di transizione anche se è possibile che DHLA sia lagente chelante. Comunque LA forma complessi stabili con Mn 2+, Cu 2+ e Zn 2+, attraverso il gruppo -COOH. Acido diidrolipoico. E° è -0,32 V per la coppia DHLA/LA, e -0,24 V per la coppia GSSG/GSH per cui DHLA può ridurre GSSG a GSH Come LA, DHLA è un potente antiossidante,ma vi sono più incertezze intorno ai suoi effetti. DHLA spazza anche ROO e O 2 -. DHLA può rigenerare Asc, che, a sua volta, rigenera la vitamina E. Una questione cruciale è se DHLA agisca come proossidante (riducendo Fe +3 o rigenerando AscH che può ridurre Fe +3 ). DHLA lega Fe 2+ e Fe 3+, e può ridurre Fe 3+ legato a Fe 2+. Inoltre, sembra capace di rimuovere Fe dalla ferritina come Fe 2+ e Fe 3+, sebbene non sia capace di rimuovere Fe dalleme. Un suo effetto proossidante in vivo potrebbe essere preoccupante.

38 Azione prossidante dellacido diidrolipoico Non è chiaro se DHLA è un proossidante in vivo: DHLA agisce come prossidante nella perossidazione di microsomi di fegato di ratto e nella produzione di radicali OH. DHLA riduce la perossidazione del 50% in presenza, ma non in assenza, di desferriossamina indicando che, in presenza di Fe, leffetto proossidante di DHLA bilancia leffetto antiossidante. In un sistema in cui fu usato Fe per generare OH, DHLA ebbe effetto antiossidante e non ridusse Fe 3+. E probabile che DHLA aumenti la formazione di OH in vitro in presenza di Fe 3+, ma il significato fisiologico di questo non è noto. AscH riduce Fe 3+ a Fe 2+ in vitro, per cui AscH + Fe 3+ è un iniziatore di perossidazione in vitro, ma in vivo, quando Fe è legato, forse questo effetto non è importante. Lo stesso può essere per DHLA. Linterazione di DHLA con antiossidanti può annullare un effetto proossidante in vivo. DHLA, come Asc, aumenta la perossidazione indotta da Fe 2+, ma esercita un effetto antiossidante in un sistema di Asc, GSSG, e Fe 2+, come è evidenziato dallo stesso sistema senza DHLA.

39 Interazione con altri antiossidanti DHLA può rigenerare Asc e (forse indirettamente) vitamina E. DHLA protegge i microsomi dalla perossidazione solo in pre- senza di vitamina E. DHLA potrebbe ridurre il radicale tocoferossilico o ridurre antiossidanti in grado di rigenerare la vitamina E. DHLA riduce il segnale ESR del tocoferossile in liposomi esposti a luce UV. Luso dellUV, che produce direttamente il radicale, elimina la possibilità di chelazione di Fe o altri effetti antiossidanti di DHLA e luso dei liposomi elimina la possibilità che DHLA agisca attraverso altri antiossidanti. Leffetto è debole suggerendo che un maggiore riciclo di vitamina E richiede altri antiossidanti. DHLA con GSSG (ma non da solo) previene la perossidazione indotta da Fe 2+ /ascorbato, e LA aumenta il contenuto intracel- lulare di GSH, suggerendo che DHLA può prevenire la peros- sidazione riducendo GSSG, che a sua volta ricicla la vitamina E. Il fatto che DHLA rigenera Asc e CoQ, che sono in grado di riciclare la vitamina E, suggerisce che i suoi effetti sui livelli di vitamina E sono mediati da altri antiossidanti Effetti protettivi Luomo sintetizza LA in quantità adeguate, ma è stato mostrato che la supplementazione con LA previene sintomi di deficienza di vitamina C ed E. Si hanno effetti benefici nellI-R, avvelenamento da metalli pe- santi, danno da radiazioni, cataratta, complicazioni del diabete, ma è dubbio che tutto ciò sia dovuto ad unazione antiossidante.

40 COMPOSTI FENOLICI I polifenoli sono una delle più abbondanti categorie di composti presenti nei vegetali I fenoli alimentari comprendono: acidi fenolici, tannini idrolizzabili, tannini condensati, caffeati, lignani, flavonoidi e altri composti. I fenoli semplici sono composti con singolo anello aromatico ed uno o più gruppi -OH (acido caffeico ed acido gallico). I polifenoli sono composti con diversi anelli fenolici. Fra essi i flavonoidi hanno una struttura a tre anelli. I tannini, sostanze usate per la concia delle pelli, sono estratti delle piante contenenti una miscela complessa di composti polifenolici ad alto peso molecolare. Essi sono poliesteri di zuccheri con acido gallico e sostanze simili. Tannini condensati sono miscele di polimeri di flavonoidi e tannini idrolizzabili.

41 Attività antiossidanti dei polifenoli Gran parte degli antiossidanti dei vegetali sono polifenoli i cui gruppi -OH spazzano ROO, formando radicali fenossilici poco reattivi. Lattività antiossidante dipende dal numero di -OH sui singoli anelli benzenici, e da quello totale. I polifenoli agiscono anche chelando ioni metallici Molecole derivanti dal pirogallolo (acido gallico e derivati) hanno attività più alte di quelle derivanti dal catecolo (acido caffeico e derivati). Composti con porzioni di catecolo alle estremi- tà (acido rosmarinico) inibiscono la perossidazione più di altri derivati del catecolo. Le attività di ana- loghi con gruppi alcossilici al posto di gruppi idrossilici sono generalmente basse.

42 FLAVONOIDI Szent-Gyorgi (1936) trovò che estratti di pepe rosso e di succo di limone erano efficaci nel trattamento di pazienti con aumentata permeabilità e fragilità dei capillari. Il materiale isolato dal limone (citrina) diminuiva le emoraggie dei tessuti e prolungava la vita dei porcellini dIndia affetti da scorbuto. La citrina è una miscela di flavonoidi, per i quali si propose il nome vitamina P per la presunta azione sulla permeabilità vascolare. I flavonoidi naturali sono un gruppo di sostanze fenoliche (più di 4000) trovate nelle piante. I flavonoidi sono costituita da due gruppi benzenici connessi da un ponte a tre ato- mi di carbonio. I flavonoidi sono suddivisi in sottoclassi: antocianidine, flavoni, flavononi, flavo- noli, flavanoli ed i loro precursori meta- bolici, i calconi. Con leccezione dei calconi, i flavonoidi degli alimenti hanno un anello piranico (anello eterociclico contenente O), che è formato dalladdizione dellO 2 alla posizione 2 dei calconi e successiva ciclizzazione della catena a tre atomi di carbonio con lanello A.

43 Struttura dei flavonoidi Flavanoli: basso stato di ossidazione, anello pira- nico saturato, -OH in posizione 3 (flavan-3-oli o catechine). Flavoni: doppio legame sui C2,3 e cheto-gruppo su C4. Flavonoli: flavoni idrossilati in posizione 3 (3- OH flavoni). Flavanoni: non hanno il doppio legame sui C 2,3 Isoflavani e isoflavoni: anello B in posizione 3. Le antocianidine: due doppi legami e carica positiva su O nellanello C

44 I flavonoidi hanno -OH nelle posizioni 4, 5, 7. I diversi composti differiscono per le altre sostituzioni. La quercetina (3,5,7,3,4-pentidrossiflavone) è un flavonolo con un -OH in posizione 3; contenuto nei broccoli, nelle cipolle, nella lattuga. La catechina (3,5,7,3,4-pentaidrossi-flavan) è un flavan-3-olo (flavanolo) con -OH in posizione 3; contenuto in alte concentrazioni nel vino rosso. I flavonoidi si trovano come glicosidi, con glucosio, galattosio, ramnosio. I glicosidi delle antocianidine (antocianine) sono pigmenti idrosolubili (rossi, blu, porpora, viola) di fiori, frutta (uva, ciliegie, more, lamponi, fragole, mirtilli) e di ortaggi (melenzane, cavoli). I glicosidi di altri flavonoidi (antoxantine) sono meno colorate.

45 Imbrunimento enzimatico Imbrunimento enzimatico è la trasformazione di composti fenolici in polimeri colorati, di solito bruni o neri. Sembra che un enzima catalizzi lidrossilazione e lossidazione. Enzimi di diversa origine hanno rapporti fra attività idrossilante e ossidante diversi per lesistenza di isoenzimi o il tenore in Cu + e Cu 2+. Si parla di monofenolasi o di cresolasi per la prima tappa e di polifenolossidasi o catecolasi per la seconda. I chinoni reagiscono con H 2 O dando triidrossibenzeni, che reagi- scono con altri chinoni formando idrossichinoni, che subiscono condensazione ossidativa formando polimeri pigmentati (melanine) bruni o neri. Limbrunimento si verifica nei vegetali (ma non in alimenti ani- mali), ricchi di composti fenolici, negli insetti (imbrunimento della cuticola) e nei mammiferi (melanomi responsabili della pigmentazione della pelle). Pone problemi di colore in frutta (mele, pere, albicocche, pesche, banane) e verdura (patate, funghi), quando i tessuti sono malati o danneggiati da contusioni o da trattamenti (pelatura, taglio, triturazione, congelamento, disidratazione). Enzimi e substrati sarebbero localizzati in compartimenti distinti, separati da membrane. Nella mela vi è un enzima solubile ed uno legato ai cloroplasti. Limbrunimento è ricercato nella maturazione dei datteri, nella preparazione del sidro, nella fermentazione del té, nellessicca- mento del tabacco e dei semi di cacao. I polimeri ostacolano la penetrazione dei microrganismi e la loro proliferazione.

46 Biodisponibilità Molti frutti, vegetali e bevande contengono flavonoidi. Vi è un numero limitato di flavonoidi, di ciascuna sottoclasse, che abbondano in alimenti vegetali consumati : 3 antocianidine (cianidina, delfinidina, malvidina), 3 flavanoli (catechina, epicatechina, epigallocatechina), 2 flavononi (esperetina, naringenina), 2 flavoni (apigenina, luteolina), 3 flavonoli (chempferolo, miricetina, quercetina) e 3 calconi. Negli alimenti alte concentrazioni si trovato nei tessuti esterni colorati come bucce, pelle e strato esterno di frutta e vegetali. Una quantità significativa penetra nel corpo umano con bevande come il tè, caffè, cacao, vino e birra. Le antocianine commerciali, usate come additivi coloranti, provengono quasi tutte dalle bucce delluva, come sottoprodotto dellindustria del vino.

47 Assorbimento Vi sono dubbi sullassorbimento dei flavonoidi della dieta (1 g). Poiché la solubilità nelle micelle è importante per lassorbimento, si riteneva che i glicosidi idrofilici fossero difficilmente assorbiti. In realtà il tipo di zucchero legato è determinante per lassorbimento e i glicosidi devono essere preventivamente idrolizzati affinché i flavonoidi siano assorbiti nel circolo. L idrolisi è catalizzata dalla lattasi florizina idrossilasi (LPH), e laglicone penetra nellepitelio per diffusione passiva. Alcuni glicosidi penetrano nellepitelio mediante il carrier dei glucidi Na-dipendente (SGLT1), e sono idrolizzati da una - glicosidasi citosolica (GBG). Glicosidi non assorbiti e non idrolizzati da LPHL (i rutinosidi) sono deglicosilati da enterobatteri nel colon.

48 Assorbimento e metabolismo dei flavonoidi La microflora trasforma anche gli agliconi in vari me- taboliti derivati dalla scissione dellanello eterociclico e dellanello A e degradazione in acidi fenolici. Questi sono in genere escreti nellurina e, come i fla- vonoidi, possono essere coniugati a prodotti glucuro- nati o metilati I metaboliti assorbiti penetrano nel fegato e sono ulteriormente coniugati. I metaboliti risultanti sono escreti nel lume intestinale o entrano in circolo Assorbimento, immagazzinamento ed escrezione dei flavonoidi sembrano essere molto simili a quelli della vitamina C.

49 Effetti biologici I flavonoidi hanno attività biologiche, che potrebbero essere legate in gran parte a proprietà antiossidanti I flavonoidi inibiscono vari enzimi (xantina ossi- dasi, NADPH ossidasi, lipossigenasi, fosfolipasi A 2 ). I flavonoidi spazzano radicali dellO 2, donando un H o un elettrone, con una efficienza direttamente legata al grado di idrossilazione Lattività antiossidante dipende dal pH, il cui aumento provoca dissociazione degli -OH fenolici e aumento della loro capacità di donare elettroni Alcuni flavonoidi (e polifenoli) inibiscono la perossi- dazione donando rapidamente un H a ROO : Il fenossil radicale (PP ) si stabilizza donando un altro H e formando un chinone, o reagendo con un altro radicale La capacità dei favonoidi di spazzare radicali dipende loro potenziale di riduzione più basso di quello degli ROO. Alcuni flavonoidi agiscono chelando ioni metallici di transizione

50 Prevenzione degli effetti citotossici delle ox-LDL Laggregazione delle LDL è aterogenica poiché le LDL aggregate sono assorbite dai macrofagi a più alta velocità, portando a formazione delle cellule schiumose. I meccanismi dellaggregazione in vivo sono poco noti. Laggregazione indotta da agitazione deriva da interazione tra i domini idrofibici delle LDL, che sono esposti nellagitazione. I polifenoli, legandosi simultaneamente a più di una molecola sulla superficie delle LDL, riducono la loro suscettibilità alla aggregazione. Poiché lossidazione delle LDL porta alla loro aggregazione, questa è inibita inibendo lossidazione delle LDL. I flavonoidi inibiscono lossidazione delle LDL: Spazzando i radicali liberi; Proteggendo l -tocoferolo e i carotenoidi nelle LDL dallossidazione; Rigenerando l -toferolo dal tocoferil radicale; Chelando ioni dei metalli di transizione; Proteggendo le cellule dal danno ossidativo e, quindi, inibendo lossidazione delle LDL mediata da cellule.

51 Deficienza di bioflavonoidi La deficienza di bioflavonoidi negli animali porta ad aumentata permeabilità e fragilità capillare. Questo effetto sarebbe indiretto poiché i flavonoidi proteggono Asc chelando cationi metallici. La sindrome da deficienza non è stata vista nelluomo e non vi è prova di una richiesta di flavonoidi nella nutrizione umana. I flavonoidi sono stati usati nel trattamento di malattie in cui è coinvolta lanormalità vascolare è un fattore. Alcuni flavonoidi inibiscono laldosi riduttasi, coinvolto nella formazione delle cateratte nel diabete e nella galattosemia, ma non è provato che essi inibiscono le cataratte nelluomo.

52 SELENIO Il selenio (Se) è un metalloide con proprietà simili allo zolfo, che si trova nel gruppo VIA della tavola periodica tra zolfo e tellurio. Forma ossidi (SeO 2 ), ossiacidi (H 2 SEO 4 ), sali (seleniuri, seleniti e selenati) e composti corrispondenti ad aminoacidi o proteine contenenti zolfo. Disponibilità Se (elemento raro) è presente in piccole quantità sulla crosta terrestre, anche se vi sono aree in cui la concentrazione è alta. Nei tessuti animali e vegetali si trovano bassi livelli di Se. Quelli nei vegetali riflettono la concentrazione del Se nel suolo e sono variabili anche in un singolo paese. Le forme di Se negli alimenti sono seleniometionina, (piante), e seleniocisteina (animali). Se inorganico si trova nei supplementi.

53 Assorbimento Sono riportati i livelli totali del Se negli alimenti, e pur essendo assorbimento e utilizzazione collegate ai composti consumati i dati sui livelli di questi sono pochi. Nelluomo Se è assorbito nellintestino tenue, e le forme organiche sono assorbite maggiormente (più del 90% della selenometionina e il 60% del seleniuro). Lassunzione è influenzata da: presenza di vitamine A, E e C, ed è più alta se Se è presente nel cibo che nei supplementi. Se inorganico è trasportato passivamente attraverso lorletto a spazzola in competizione con lo zolfo inorganico. La selenio-metionina è trasportata attivamente dal sistema della metionina È probabile che la seleniocisteina sia assorbita in modo simile.

54 Metabolismo ed escrezione Se è trasportato nel sangue legato a proteine ed è depositato in diversi tessuti dove i suoi livelli dipendono dalla quantità e dalla forma chimica I livelli sono più alti in fegato e rene con una dieta ricca, e nel rene con una dieta povera. A causa della massa totale, i muscoli contengono la maggiore quantità di Se Parte di Se ingerito, dopo riduzione a seleniuro, è metilato, (di- e trimetilseleniuro), processo importante per la detossificazione. Gran parte di Se è incorporato in proteine: non speci- fiche, con Se-metionina e Se-cisteina al posto degli analoghi solforati, o contenenti Se-cisteina specifiche per Se come GPX e le deiodinasi delle iodotironine. Le deiodinasi sono selenoproteine non antiossidanti coinvolte nel metabolismo delle iodotironine. Il selenio è escreto mediante tre vie: nelle urine, nella forma di ione trimetilselenonio; nelle feci, come selenio dietetico non assorbito in secrezioni biliari, pancreatiche ed intestinali; nellaria espirata, come dimetilseleniuro volatile.

55 Sindrome da deficienza Dal 1957 si scoprì che Se previene diverse malattie negli animali. La deficienza di Se è responsabile di malattie nelluomo, come la malattia di Keshan, una cardiomiopatia di bambini o donne in età feconda, che è epidemica dove il suolo è povero di Se. Esperimenti (più di 1,5 milioni di bambini) dimostrarono che Se previene la malattia, anche se non è lunico fattore coinvolto. Studi in regioni endemiche della Cina trovarono che quando i supplementi erano dati a persone prive naturalmente di selenio, la cui replezione era seguita per diversi mesi, lattività del GPX raggiungeva un plateau a livelli simili per uomini che ricevevano una dose di 40 g/giorno (richiesta fisiologica). La funzione della tiroide dipende da Se. Il cretinismo mixode-matoso (regioni di gozzo endemico nellAfrica tropicale) è collegato a deficienza di Se e I 2. La Finlandia ha stabilito per legge laddizione di Se a tutti i fertilizzanti, per aumentarne lassunzione.

56 Tossicità La tossicità di Se (selenosi), per eccessiva assunzione è ben nota negli animali, meno nelluomo. Essa si è verificata su larga scala in regioni selenifere della Cina dove sono consumati cibi contaminate da selenio e si è trovata in soggetti che consumavano quantità eccessive di supplementi di Se. I sintomi più comuni sono perdita dei capelli e delle unghie e deformità. Sono state anche riportate lesioni alla pelle, neuropatie periferiche, diarrea, fatica, irritabilità ed odore simile allaglio nel respiro e nelle secrezioni corporee. Studi in Cina suggeriscono che circa 4-5 mg/giorno sono tossici. LAgenzia della protezione ambientale degli USA ha proposto una dose orale di 5 g/ kg di peso corporeo (0,35 mg pro die per un uomo di 70 kg).

57 Antiossidanti negli alimenti Gli antiossidanti nel cibo sono importanti per almeno 4 motivi: Proteggono i componenti del cibo. Spezie ricche di antiossidanti sono usate da secoli per ritardare il deterioramento degli alimenti. Oggi, si usa lintegrazione del bestiame con vitamina E per il mantenimento della carne, sono usati antiossidanti sintetici (butilato idrossitoluene, BHT, butilato idrossianisolo, BHA, propil gallato) e si cerca di sostituirli con antiossidanti naturali. Alimenti Antiossidanti sintetici grassi ed oli per frittura, strutto, olio di pesce, grasso di bovini pollame ed ovini destinato alle margarine, preparazioni per torte, spuntini a base di cereali, latte in polvere per distributori automatici, zuppe e brodi disidratati, salse, frutta a guscio lavorata, condimenti ed insaporitori, cereali precotti, patate granulate e disidratate, gomme da masticare, integratori dietetici. Vitamina Cbirra, funghi secchi, gelatine, confetture, mar- mellate, liquori, insaccati, patate crude affettate, frutta sciroppata, prodotti dolciari, carne fresca, succhi di frutta, prodotti della pesca, sottaceti, vino e farine. Vitamina Egrassi emulsionati, olii, insaccati freschi

58 Possono esercitare effetti benefici senza essere assorbiti. Molti cibi e la saliva contengono NO 2 -, usato nella conservazio- ne della carne poiché esso e gli ossidi di azoto sono battericidi. NO previene lirrancidimento spazzando i radicali ROO e impedendo il rilascio di Fe 2+ dalle emoproteine (mioglobina). NO 2 - nello stomaco forma HNO 2 che si decompone a N 2 O 3 e può condurre a nitrosazione di ammine, nitrazione di composti aromatici e deaminazione di basi del DNA (guanina). Questi pro- cessi sono inibiti, con effetto gastroprotettivo e forse anticancerogeno, dai fenoli di vegetali, frutta, vino ed altre bevande più di HA. I fenoli non assorbiti vanno nel colon, dove la loro capacità di chelare Fe, non assorbito nel tenue, e spazzare le ROS può essere benefica nel caso di transitori aumenti della pO 2 che favoriscono la generazione Fe-dipendente di ROS da parte delle feci. Diversi flavonoidi inibiscono ciclossagenasi e lipossigenasi, che possono essere importanti nello sviluppo del cancro del colon.

59 Sono componenti di estratti di piante che hanno effetti tera- peutici (antinfiammatorio, antischemico, e antitrombotico). Un estratto della pianta ornamentale Ginkgo biloba è stato usato nella medicina naturale per secoli. Lestratto esibisce in vitro pro- prietà antiossidanti, che sembrano dovute ai flavonoidi presenti (rutina, quercetina e mirecitina). Le medicine tradizionali Kampo sono estratti di diverse erbe e contengono una miscela di fenoli ed altri composti, compresa la glicirizina derivante dalle radici della pianta della liquirizia, Glycyrrhiza glabra. Gli estratti di propoli, una sostanza resinosa raccolta dalle api, contenente composti fenolici, sono stati spesso usati in medicina. Con i metalli determinano la capacità dei meccanismi di difesa antiossidante cellulare. Alcuni importanti sistemi antiossidanti endogeni costituiti da vitamine hanno bisogno di elementi metallici come cofattori. Molte sostanze contenute negli alimenti e assorbite nel corpo hanno effetti benefici agendo come antiossidanti ( -tocoferolo e acido ascorbico). Nel tratto gastrointestinale delluomo esistono meccanismi specifici per lassorbimento dello HA. Si verifica lassorbimento di tutti i tocoferoli presenti nella dieta, ma il fegato secerne selettivamente l -tocoferolo. Si accumulano crescenti prove dellassorbimento di altri fenoli delle piante. Per esempio, quercitina e catechine sono assorbite allo stesso grado nelluomo. Esse ed i loro metaboliti possono raggiungere livelli ematici 0,1-1 M, che, in vitro, ritardano la perossidazione lipidica in liposomi, microsomi e LDL.

60 Dieta vegetariana e antiossidanti Le diete vegetariane differiscono per i prodotti animali evitati I semivegetariani (vegetariani parziali) non mangiano alcuni alimenti di origine animale, in particolare la carne rossa. I lattoovovegetariani escludono carne, pollame e pesce I lattovegetariani escludono anche le uova. I vegani (vegetariani totali), escludono tutti i cibi di origine animale e sono suddivisi in 4 sottogruppi per i loro motivi (etici, religiosi, di culto e terapeutici) e le abitudini nutrizionali, che portano a differenti introduzioni di antiossidanti. Gli alimenti vegetali (cereali, legumi frutta e verdure) e prodotti caseari fornisce una nutrizione bilanciata I vegetariani consumano g di frutta e verdura ed introducono notevoli quantità di vitamina C, E e -carotene. Nei vegani le quantità sono maggiori e superano la dose raccomandata

61 Più vitamina A è introdotta nei semivegetariani e nei lattoovovegetariani che nei vegani Uno studio confrontò lintroduzione di vitamine e selenio in vegetariani ed onnivori. Furono scelti soggetti sani (18-64 anni), non fumatori. Vegetariani: non mangiarono carne, pollo o pesce più di sei volte allanno (nel gruppo vi erano 6 vegani) Onnivori:non avevano alcuna restrizione dietetica 45% di vegetariani e 19% di onnivori consumavano almeno un tipo di supplemento vitaminico. Il tipo e la quantità degli alimenti introdotti erano dedotti in seguito ad una intervista col ricercatore. Lintroduzione di vitamine era stata più elevata nei vegetariani di entrambi i sessi, ma lintroduzione di selenio era stata più elevata negli onnivori

62 Concentrazione plasmatica di antiossidanti I livelli sierici di Asc sono più alti nei vegetariani, ma riflettendo lassunzione recente, un indice migliore sarebbe il livello nei leucociti. I livelli di vitamina E sono più elevati nei vegetariani, anche se in femmine sono stati trovati livelli non diversi dai controlli. I livelli di -carotene sono ben correlati con lintroduzione dietetica dei vegetariani. Poiché fumo ed alcool influenzano tali livelli, negli studi citati leffetto del fumo e dellalcool fu escluso

63 Uno studio riporta i livelli di antiossidanti per soggetti di cui ne era anche nota lintroduzione (studio III) Tuttavia, i risultati riportati furono indipendenti dal sesso, ed esclusero i soggetti che usavano integratori In 2 studi fu determinato lo stato antiossidante totale del plasma, come capacità di ridurre il ferro (FRAP). Fu trovato che il FRAP non è diverso in vegetariani ed onnivori Diete vegetariane sono associate con effetti positivi per la salute, ma non è chiaro se la bassa incidenza di condizioni patologiche è dovuta agli antiossidanti, ad altri componenti dei vegetali, allassenza della carne, allo stile di vita Molti altri fattori come il consumo di alcool ed il fumo, e, in particolare, lattività fisica, hanno unincidenza sullo stato di salute attraverso meccanismi che comprendono anche modificazioni dello stato antiossidante dei tessuti corporei.

64 Benefici della dieta vegetariana Diete vegetariane sono associate con diversi benefici per la salute: bassa mortalità per ischemia del mio- cardio, diabete, alcune forme di cancro, e più bassi rischi di dislepidemia, artrite, ipertensione ed obesità I benefici non sono direttamente attribuibili allau- mento dei livelli plasmatici di vitamine antiossidanti Occorrerebbero studi in cui fosse determinata la capacità antiossidante totale Sebbene i vegetariani tendano ad avere uno stile di vita più salutare degli onnivori, non vi sono studi i quali mostrino che una dieta vegetariana ben bilanciata combinata con uno stile di vita salutare fornisca protezione contro le malattie croniche maggiore di una dieta mista ben bilanciata associata con uno stile di vita salutare Sebbene siano acclarati gli effetti benefici delle diete vegetariane per quanto riguarda le malattie croniche, sarebbe necessario raccogliere un maggior numero di informazioni sullo stato di salute generale dei soggetti che adottano una dieta vegetariana il quale potrebbe essere compromesso da un ridotto rifornimento di energia e di alcuni specifici nutrienti.

65 Limiti della dieta vegetariana La dieta vegana espone a deficienze nutrizionali (calcio, vitamina D e vitamina B 12 ) ed il rifornimento di energia può essere basso per mantenere funzioni vitali ottimali. I vegani necessitano di integrazione di vitamina B12 e, in regioni nordiche dinverno, di vitamina D La biodisponibilità del calcio è bassa e può portare a riduzione della densità delle ossa e maggiore incidenza di fratture. I cereali non contengono la lisina, e le leguminose non contengono la metionina La necessità di proteine nobili è soddisfatta con la dieta latto-vegetariana, che fornisce anche calcio, fosforo e vitamina B 12.

66 La dieta vegetariana fornisce anche unabbondanza di acidi grassi poliinsaturi che sono facilmente ossidati ed il rifornimento di antiossidanti minerali può essere scarso Ai PUFA -3 (acido eicosapentanoico e docosaesanoico), che derivano da sorgenti marine, sono state attribuite proprietà antinfiammatorie, antitrombotiche, antiaritmiche, ipolipidemiche e vasodilatatorie, effetti che possono prevenire le malattie cardiovascolari Daltra parte, una dieta vegetariana non rappresenta una sorgente diretta di acidi grassi -3 ed è legata alla capacità del sistema di enzimi desaturasi di convertire lacido -linolenico negli acidi grassi -3 Sebbene sia stato dimostrato leffetto ipolipidemico dellacido -linolenico, derivante da sorgenti vegetali come le noci, non sembra che lacido abbia gli altri effetti protettivi degli acidi -3 trovati negli oli marini

67 Una dieta povera di selenio, ß-carotene, vitamina A, vitamina C, e vitamina E è dannosa per l'organismo Una dieta troppo ricca di tali sostanze può essere dannosa. I radicali liberi, il prezzo che noi paghiamo per la respirazione sono essenziali per la vita e la salute in moderate quantità e dannosi in eccesso, per cui una eccessiva azione antiossidante può influenzare negativamente processi fisiologici chiave Ogni antiossidante, comprese le vitamine, è un agente redox che protegge contro i radicali liberi in qualche circostanza, ma che promuove la formazione di radicali liberi in altre Acido ascorbico. La deficienza di Asc provoca linsorgenza di una patologia molto grave, quale lo scorbuto. Asc non è tossico per individui normali ma, in casi di sovraccarico di Fe, un aumento della sua introduzione può essere dannoso.

68 Asc agisce come antiossidante e come proossidante O 2 - non è molto reattivo e la sua tossicità è legata al fatto che esso può ridurre Fe 3+ a Fe 2+ ripristinando una specie in grado di produrre OH reagendo con H 2 O 2. Asc converte Fe 3+ a Fe 2+ permettendo un altro ciclo di generazione dell' OH dal rinnovato Fe 2+. Una dieta ricca di Asc porta ad un rifornimento notevole di Asc ridotto e ad una generazione ripetitiva di OH Ai livelli di Fe presenti nel liquido cerebrospinale, l' Asc agisce come antiossidante Liniezione di una soluzione di sali di Fe nella corteccia cerebrale causa comparsa di una zona di perossidazione e di un focolaio epilettogeno transitorio, alterazioni persistenti nel tracciato elettroencefalografico e nel comportamento.

69 Una forma di scorbuto studiata in Sud Africa è dovuta allinterazione Asc-Fe. I braccianti Bantu di anni di età sviluppavano emocromatosi o sovraccarico di ferro, derivante dal bere molta birra fatta in casa, preparata in contenitori di ferro. (lassunzione di Fe era mg al giorno). Molti pazienti esibivano variazioni di scorbuto alla pelle e alle gengive, e soffrivano di dolori alla schiena dovuti a collasso vertebrale. La dieta era scarsa ma forniva sufficiente Asc per prevenire lo scorbuto. Test da carico con Asc mostrarono che poco Asc era escreto nellurina malgrado le forti dose date nel test. Questi risultati portarono a concludere che nel corpo Asc era irreversibilmente ossidata dai larghi depositi di Fe nei tessuti.

70 La combinazione di alti livelli ematici di Fe e Asc produce effetti dannosi sul cuore Asc ridotto presente nel sangue attraversa i pori del guscio della ferritina e converte Fe 3+ legato in Fe 2+ libero. La quantità di Fe rilasciato è tanto alta che pazienti talassemici con grave sovraccarico di Fe possono morire per la somministrazione di una singola dose di Asc in seguito ad una aritmia cardiaca letale. L'idea che la morte di malati di emocromatosi non dia- gnosticata fosse dovuta all Asc portò il Comitato per le Razioni dietetiche raccomandate dell'Acc. Naz. Sc. USA a diminuire l'introduzione giornaliera dell Asc da 60 a 40 mg per l'uomo e 30 mg per la donna. I pazienti con carico di Fe presentano una carenza di Asc perché Fe ossida la vitamina. Perciò, la somministrazione di Asc va iniziata solo dopo un mese di trattamento con Desferal (un chelante di Fe, la desferriossamina) e di dare Asc solo se il paziente prende regolarmente il Desferal.

71 Dieta ed integrazione antiossidante In ciascun frutto e vegetale le vitamine sono presenti in quantità fisiologiche nelle forme ridotta ed ossidata, come parte degli oltre 150 fitochimici redox e non redox. Nei supplementi esse sono presenti in quantità farmacologiche solo nella forma ridotta, mancano degli altri 150 fitochimici e spesso promuovono la produzione di radicali liberi. Così leffetto di un succo di arancia e di una pillola di Asc è differente, perché le vitamine antiossidanti presenti nel cibo sono parte di una miscela di agenti redox, in forma ossidata e ridotta, e di numerosi altri fitochimici. Persone che ingeriscono grandi quantità di frutta e verdura hanno alti livelli ematici di un insieme di fitochimici comprendenti un certo numero di anticancerogeni ed una dozzina di agenti redox, due dei quali sono il ß-carotene e la vitamina C. Ricercatori superficiali hanno decretato che sono queste due sostanze, invece della miscela di oltre 150 fitochimici in ciascun frutto e vegetale a proteggere contro il cancro.

72 La combinazione di carotenoidi o la combinazione di vari nu-trienti inibisce la carcinogenesi più del singolo nutriente. Così miscele di 20 carotenoidi o di ß- carotene, -tocoferolo, Asc e GSH inibiscono il cancro orale più del singolo agente. Ciascun nutriente altera i sistemi antiossidanti delle cellule cancerose in un modo particolare, per cui ci si aspetta che l'uso di miscele naturali di nutrienti fornisca il maggior beneficio contro il cancro del cavo orale. In sintonia con questa idea, per spiegare l'aumento del cancro del polmone in fumatori trattati con ß-carotene si è ipotizzato che l'assorbimento intestinale di altri nutrienti, compresi altri carotenoidi, sia inibito dalle larghe dosi giornaliere di ß-carotene.

73 Gli esempi suggeriscono che il superiore beneficio ottenuto dalle miscele naturali persisterà finché la conoscenza delle dosi e delle frequenze di somministrazione per la efficacia terapeutica dei singoli nutrienti sarà insufficiente Inoltre, mentre vi sono molti dati sui livelli di sostanze antiossidanti e sui rapporti con malattie degenerative, i dati sulla valutazione del potere tampone dei fluidi biologici nei confronti delle ROS sono scarsi per la mancanza di metodologie affidabili e sensibili, ma soprattutto per la difficoltà di definire quantitativa- mente la capacità antiossidante di un tessuto Le tecniche utilizzate forniscono solo una valutazione limitata della capacità di un tessuto a prevenire la generazione o a "spazzare" tutte le ROS fisiologiche e quindi non permettono di determinare la capacità del tessuto a proteggere contro gli stress ossidativi Questo si traduce in una imperfetta valutazione dello stress ossidativo e delle risposte tessutali in quanto manca una visione delle azioni sinergiche delle varie sostanze antiossidanti

74 Un altro problema è la corretta interpretazione dei risultati Una indagine ha mostrato nei Cinesi un'alta frequenza di cancro esofageo, e una sua riduzione nel caso di integrazione antiossi-dante con vitamina E e ß- carotene Questo è stato ritenuto dai sostenitori dell'integrazione dietetica una prova che i supplementi antiossidanti proteggono dal cancro In realtà, lo studio ha mostrato tre cose ben note: una dieta vegetariana non protegge i Cinesi dal cancro la deficienza di nutrienti promuove lo sviluppo di varie forme di cancro la correzione di queste deficienze riduce la frequenza del cancro Infatti, i soggetti dello studio avevano una carenza di vitamine antiossidanti e il supplemento eliminava tali carenze e diminuivano la frequenza del cancro

75 CONCLUSIONI La escursione sul tema dei radicali liberi, dei loro effetti dannosi, e delle strategie per combatterli, può essere conclusa rilevando che i dati a nostra disposizione indicano che indiscriminate e protratte somministrazioni di alte dosi di vitamine o di sali minerali possono risultare inutili o controproducenti per il benessere dell'organismo in quanto la introduzione di nutrienti in pillole a volte fa bene, spesso è dannosa ed è sempre più costosa di una dieta ben equilibrata che tenga conto delle abitudini di vita e quindi delle esigenze dell'organismo Gli antiossidanti sono chiaramente importanti per la vita delluomo, ma essi non sono un elisir di lunga vita. Per quanto riguarda le diverse raccomandazioni dietetiche, in termini strettamente scientifici poco è stato provato. Tuttavia, molti anni di ricerche possono almeno servire a formarci unopinione applicabile al nostro stile di vita. In effetti una delle poche indicazioni che devono essere accolte è la necessità di adeguare lalimentazione alle necessità dellorga- nismo, non solo dal punto di vista energetico, ma anche dal punto di vista del mantenimento di un adeguato stato antiossidante


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