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Considerazioni etiologiche e patogenetiche

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Presentazione sul tema: "Considerazioni etiologiche e patogenetiche"— Transcript della presentazione:

1 Considerazioni etiologiche e patogenetiche
Malattia celiaca Considerazioni etiologiche e patogenetiche

2 Idrolisi dei polimeri

3 Sistema digestivo umano
bocca Stomaco pancreas fegato colecisti piccolo intestino grosso intestino

4 Villi Malattia celiaca (sprue) Causa: glutenina dei cereali
1/300-1/2000 Caucasici Diarrea, flatulenza, perdita di peso, ritardo di crescita, malassorbimento (anemia megaloblastica)

5 Digestione dei carboidrati

6 Digestione dei triglicerido
Enz Enz Acyl Chylomicrons X Acyl or Enz Liver

7 Digestione delle proteine

8 Basi strutturali per lo studio della celiachia
Malattia autoimmune del piccolo intestino Fortemente associata a HLA/DQ2 DQ2/glutine (epitopo QLQPFPQPELPY) Glutammato in P6, formato dalla deamidazione catalizzata con transglutaminasi, è coinvolto nei legami H del glutine in DQ2 L’associazione DQ2 esprime una maggiore abilità nel legare i peptidi di glutine ricchi in prolina (DQ2- non lega tali residui) Tale legame rappresenta il segnale della risposta linfocitaria autoimmune

9 Patogenesi della celiachia
La risposta autoimmune, indirizzata verso la lamina propria della mucosa, induce le caratteristiche alterazioni Aumenta l’espressione di TG nell’intestino Sono modificati i peptidi glutinici (deamidazione dei residui di glutamina) Gli epitopi del glutine, modificati, dalla TG, aumentano il legame glutine/DQ2-8 Viene potenziata la stimolazione di linfociti T Aptenizzazione del glutine con proteine della matrice extracellulare

10 Epitopo immunodominante della gliadina
Sequenza rilevante identificata in 33 AA dei residui 57-89 Sequenza molto ricca in prolina Il residuo 65 di glutamina sarebbe il sito della deamidazione della TG Tale deamidazione promuove e amplifica il legame gliadina/DQ2-8 La glutenina è un’altra proteina del glutine implicata nella patogenesi della malattia celiaca

11 Immunogenetica della celiachia
Aplotipo ancestrale A1-B8-DR3-DQ2 Si può accompagnare a manifestazioni cutanee (dermatite herpetiforme) e neurologiche (sindrome cerebrale, neuropatia periferica) Legata a risposta linfocitaria verso glutine contenuto in grano, orzo e segale Risposta Th1, con atrofia dei villi (anti-gliadina e anti-transglutaminasi)

12 Mimetismo molecolare e celiachia
I pazienti con malattia celiaca esprimono IgA con reattività crociata tra il grano e alcune proteine umane L’epitopo, nel 50% dei casi celiaci, si identificherebbe con un autoantigene di 55 kDa Tale epitopo scompare nei soggetti privi di glutine nella dieta …ed è in comune tra frumento e proteine umane (espresse sugli enterociti) …ma non con la Tg tissutale

13 In generale… Danno intestinale, con perdita dei villi di assorbimento e iperplasia delle cripte Aumento del rischio di linfoma T La gliadina è un componente dei cereali, che induce una risposta autoimmune nei soggetti predisposti Formazione di IgA anti-gliadina e anti-endomisio (muscolatura liscia connettivale) Più specifica è la formazione di anti-translgutaminasi La gliadina è il substrato più importante di TG

14 Enteropatia da glutine (sprue non tropicale o celiaca)
Aggregazione linfociti Distruzione dei microvilli Malassorbimento

15 La degenerazione dei villi conduce al malassorbimento di:
Carboidrati (diarrea, proliferazione batterica) Proteine (deficit proteico, soprattutto AA essenziali, scarso accrescimento) Lipidi (steatorrea: accumulo di grassi e nitrogeno nelle feci Ferro e vit. B12 (Hb bassa, anemia sideropenica) Question 2, 3

16 Celiachia e altro Citolisi epatica
Disturbi neurologici (affaticamento, turbe del comportamento, neuropatia) Artrite (osteopenia, artralgia) Aspetto clinico (prima del malassorbimento) Dermatite herpetiforme, vasculite cutanea LINFOMA Anemia, trombocitosi, ipoplenismo, segni emorragici afte Hashimoto thyroiditis, Gougerot disease, primitive biliary cirrhosis).

17 Celiachia e malattie Linfociti T intestinali, che rispondono a peptidi glutinici legati a DQ2-DQ8 Non esistono variazioni alleliche nei geni con alta omologia alla gliadina tra pazienti celiaci e diabetici (2004) α, β, γ glutine Aplotipo ancestrale A1-B8-DR3-DQ2 DQ2 Segni di infiammazione della mucosa sono presenti nei pazienti con diabete I Aumento di linfociti α/β e γ/δ reattivi verso la gliadina

18 Celiachia e neurologia
Atassia cerebellare Neuropatia periferica Chorea Disturbi del comportamento I sintomi migliorano con la privazione del glutine dalla dieta

19 Celiachia e dermatite herpetiforme
Precipitati dermici costituiti da IgA/transglutaminasi epidermica Both the skin and the small bowel diseases are gluten dependent and are strongly associated with HLA DQ with no genetic differences to explain the two phenotypes. Non presente nell’epidermide normale

20 Celiachia e sindrome di Down
Aumentati livelli di IgG e IgA antigliadina Diminuzione di CD4+ circolanti An overload of dietary antigens and impaired nutrient absorption secondary to altered functioning of the gastrointestinal mucosa might interfere with normal immune responses by inducing programmed cell death in CD4 T-cells. Aumento del livello plasmatico in IL-6

21 Celiachia e gastrite linfocitica
IEL aumentati (>25 x 100 cellule epiteliali) Sono rappresentati, prevalentemente, da CD8+ Vanno incontro ad apoptosi 50% dei celiaci, soprattutto nell’antro Scompare con la dieta priva di glutine

22 Celiachia e autismo (Int J Immunopathol Pharmacol
Celiachia e autismo (Int J Immunopathol Pharmacol Sep-Dec;16(3):189-99) Fattori etiopatogenetici diversi Potenziali ligandi di un unico recettore linfocitario (CD26) Streptochinasi, gliadina, caseina, xenobiotici (ethyl-mercurio, o thymerosal) Sviluppo conseguente (dimostrato) di una risposta anti-CD26

23 Autoimmunità e autismo
Autoanticorpi verso gliadina, HSP60, streptochinasi, aminopeptidasi N (CD13) e DPP IV (CD26) Isotipi IgG, IgA, IgM Ruolo di superantigeni, almeno per alcuni (streptochinasi e HSP60)

24 dipeptidyl peptidase IV (CD26)
Glicoproteina dalle diverse funzioni (adesione, traffico cellulare, a livello della matrice, stimolo alla attivazione linfociti T) Esopeptidasi (regola il metabolismo degli ormoni peptidici) Attività enzimatica unica (clivaggio dipeptidi da peptidi e proteine, che presentano la prolina in penultima posizione (protette dalla digestione di proteasi specifiche)

25 Localizzazione di CD26 Molecola di membrana
Cellule endotelio capillare (porzione venosa) Epatociti Enterociti Cellule dei glomeruli renali e dei tubuli prossimali La sua espressione definisce un alto grado di maturazione e differenziazione cellulare

26 Substrati enzimatici Molti neuropeptidi, immunopeptidi e ormonopeptidi hanno residui di prolina in posizioni specifiche Servono come punti di clivaggio per le peptidasi specifiche, quali DPP IV Effetto potenziato da CD13 (aminopeptidasi N) Proprietà della struttura secondaria dei peptidi (attività biologica)

27 Aspetti clinici di DPP IV
I linfociti CD26+ aumentano nel rigetto di trapianto Nei pazienti con LES o artrite reumatoide diminuisce l’attività DPP IV nel siero e nei linfociti Plasminogeno e streptochinasi si legano a DPP IV sui fibroblasti della sinovia, in AR La fibronectina compete con la streptochinasi in tale legame (seguenza Lys-Thr-Ser-Arg-Pro-Ala in comune Diminuita DPP IV del siero in gravidanza, depressione maggiore, schizofrenia Aumento di DPPP IV del siero nella anoressia nervosa

28 DPP IV solubile Siero, urina, liquido seminale
Ogni peptide circolante con prolina in penultima posizione N-terminale rappresenta il potenziale substrato di CD26 La reazione metabolica si compie in pochi minuti Aumenta nei carcinomi e adenocarcinomi

29 DPP IV e malattie CD26 di siero e urine
Linfociti T autoreattivi per la mielina Marcatori della colestasi Pre-eclampsia e ipertensione gravidica Sono CD26+ Cheratinociti CD26+ Psoriasi e lichen planus Malattia infiammatoria intestinale

30 quantità minima: due gtt/nebulizzazioni/cc
ANTI-CD26 applicazione della 30LM nella terapia delle risposte immunitarie specifiche uso delle soluzioni idroalcooliche, per la possibilità della dinamizzazione frequenza di assunzione giornaliera, nella misura di una volta al giorno quantità minima: due gtt/nebulizzazioni/cc periodo di 2 mesi uso delle potenze ascendenti, per inibire la funzione e delle potenze discendenti, per stimolare una funzione ANTI-CD26

31 STREPTOCHINASI Attivatore del plasminogeno, prodotto da tutti gli streptococchi (gruppo A, C e G) Epitopo in comune con fibronectina (che aumenta nel tessuto sinoviale reumatoide Sequenza LTSRPA in comune (dominio aminoterminale di SK, essenziale per la attivazione del plasminogeno Si lega anche a lattato deidrogenasi sub-unità M, che mostra un epitopo in comune con il plasminogeno

32 Incidenza di anti-ASK Basso titolo diffuso nella popolazione
Aborigeni hanno un alto titolo La risposta anti-ASK non dipende dal titolo Anti-ASK rappresenta il riferimento della malattia psorica Per incidenza, contagiosità e conseguenze

33 Patogenesi della celiachia
IgA anti-cereali 55 kDa Risposta anche verso proteine umane Autoantigene espresso su enterociti, endotelio e fibroblasti Nozione di SUPERANTIGENE Meccanismo di “aggiornamento” della malattia celiaca Diverso dalla transglutaminasi e dalla calreticulina tissutali

34 Celiachia e infezioni concomitanti
Candida albicans (associazione con micosi muco-cutanea) Helicobacter pylori (associazione negativa, con bassa incidenza di celiachia nei portatori di gastrite sieropositiva) Giardia lamblia

35 Celiachia e adenovirus
Sequenza di 12 AA in comune tra adenovirus 12 E1B e peptide A gliadina del grano (sequenza virale ) Esposizione a Ad 12 sensibilizza l’individuo alla gliadina Il meccanismo effettore è rappresentato dalla presenza di linfociti T reattivi sull’epitopo in comune

36 Ipotesi patogenetica della celiachia
Infezione da adenovirus gliadina Legame con HLA di classe II (DQ2-DQ8) Legame con TG Attivazione linfociti T gamma/delta ENTEROPATIA Mimetismo molecolare tra gliadina e superantigeni batterici

37 VILLI INTESTINALI NORMALI ATROFIA DEI VILLI (SPRUE CELIACA)

38 CLINICA: bambini Dolori addominali ricorrenti Transaminasi mosse
Stomatite aftosa ricorrente, cheilite angolare Artralgia Depressione, irritabilità, scarso rendimento scolastico Dermatite atopica

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40 CLINICA: adulti 20% al di spora dei 60 anni
Può presentarsi in gravidanza e come anemia post-partum Episodi notturni di diarrea, flatulenza, perdita di peso Intolleranza sintomatica al lattosio Steatorrea spesso assente Malessere a gonfiore addominale, soprattutto a dx Stanchezza frequente Stomatite e cheilite Diarrea nel 50% dei casi Deficit di Fe

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42 Manifestazioni extraintestinali
Anemia sideropenica Deficit folati/B12 (anemia, glossite, neuropatia periferica) Deficit vit. K (coagulopatia, porpora) Deficit vit. D (ipocalcemia/tetania, osteoporosi, fosfatasi alcalina alta Ipoproteinemia (edema, ascite) Deficit vit. A (cecità notturna)

43 Patologie associate Dermatitis Herpetiformis Diabetes Mellitus type I
Lesioni papulovescicolari intensamente pruriginose, simmetriche, nelle superfici estensorie, tronco, collo, scalpo Risponde alla dieta priva di glutine Diabetes Mellitus type I ~8% positivi nei bambini con asintomatico DM I Autoimmune Thyroiditis

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45 Patologie associate Convulsioni (calcificazioni occipitali)
IgA nefropatia IgA deficit Sindrome di Sjogren/Artrite reumatoide Sindrome di Down

46 Prove di laboratorio Sensibilità Specificità IgA antigliadin 75-90
82-95 IgG antigliadin 69-85 73-90 IgA Antiendomysial (indirect) 85-98 97-100 IgA Antiendomysial (ELISA with tissue transglutaminase) 95-98 94=95 IgA Antiendomysial (dot blot with tissue transglutaminase) 93 99

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49 Recettori adenovirus La subunità CD51 della integrina αV mostra diverse funzioni (recettore adenovirale e angiogenesi) CD46 è il recettore di Ad11 (soprattutto nelle patologie dell’occhio), Ad3, Ad35, Ad37, insieme al virus del morbillo, HHV-6, streptococcus e neisseriae Tutte le specie di adenovirus (eccetto il B) utilizzano il CAR, come recettore

50 quantità minima: due gtt/nebulizzazioni/cc
ANTI-CD51 applicazione della 30LM nella terapia delle risposte immunitarie specifiche uso delle soluzioni idroalcooliche, per la possibilità della dinamizzazione frequenza di assunzione giornaliera, nella misura di una volta al giorno quantità minima: due gtt/nebulizzazioni/cc periodo di 2 mesi uso delle potenze ascendenti, per inibire la funzione e delle potenze discendenti, per stimolare una funzione ANTI-CD51


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