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Malattia celiaca Considerazioni etiologiche e patogenetiche.

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Presentazione sul tema: "Malattia celiaca Considerazioni etiologiche e patogenetiche."— Transcript della presentazione:

1 Malattia celiaca Considerazioni etiologiche e patogenetiche

2 2 Idrolisi dei polimeri

3 3 Sistema digestivo umano bocca Stomaco pancreas fegato colecisti piccolo intestino grosso intestino

4 4 Villi Causa: glutenina dei cereali 1/300-1/2000 Caucasici Diarrea, flatulenza, perdita di peso, ritardo di crescita, malassorbimento (anemia megaloblastica) Malattia celiaca (sprue)

5 5 Digestione dei carboidrati

6 6 Acyl Liver X or Enz Digestione dei triglicerido Chylomicrons

7 7 Digestione delle proteine

8 8 Basi strutturali per lo studio della celiachia Malattia autoimmune del piccolo intestino Fortemente associata a HLA/DQ2 DQ2/glutine (epitopo QLQPFPQPELPY) Glutammato in P6, formato dalla deamidazione catalizzata con transglutaminasi, è coinvolto nei legami H del glutine in DQ2 Lassociazione DQ2 esprime una maggiore abilità nel legare i peptidi di glutine ricchi in prolina (DQ2- non lega tali residui) Tale legame rappresenta il segnale della risposta linfocitaria autoimmune

9 9 Patogenesi della celiachia La risposta autoimmune, indirizzata verso la lamina propria della mucosa, induce le caratteristiche alterazioni Aumenta lespressione di TG nellintestino Sono modificati i peptidi glutinici (deamidazione dei residui di glutamina) Gli epitopi del glutine, modificati, dalla TG, aumentano il legame glutine/DQ2-8 Viene potenziata la stimolazione di linfociti T Aptenizzazione del glutine con proteine della matrice extracellulare

10 10 Epitopo immunodominante della gliadina Sequenza rilevante identificata in 33 AA dei residui Sequenza molto ricca in prolina Il residuo 65 di glutamina sarebbe il sito della deamidazione della TG Tale deamidazione promuove e amplifica il legame gliadina/DQ2-8 La glutenina è unaltra proteina del glutine implicata nella patogenesi della malattia celiaca

11 11 Immunogenetica della celiachia Aplotipo ancestrale A1-B8-DR3-DQ2 Si può accompagnare a manifestazioni cutanee (dermatite herpetiforme) e neurologiche (sindrome cerebrale, neuropatia periferica) Legata a risposta linfocitaria verso glutine contenuto in grano, orzo e segale Risposta Th1, con atrofia dei villi (anti-gliadina e anti- transglutaminasi)

12 12 Mimetismo molecolare e celiachia I pazienti con malattia celiaca esprimono IgA con reattività crociata tra il grano e alcune proteine umane Lepitopo, nel 50% dei casi celiaci, si identificherebbe con un autoantigene di 55 kDa Tale epitopo scompare nei soggetti privi di glutine nella dieta …ed è in comune tra frumento e proteine umane (espresse sugli enterociti) …ma non con la Tg tissutale

13 13 In generale… Danno intestinale, con perdita dei villi di assorbimento e iperplasia delle cripte Aumento del rischio di linfoma T La gliadina è un componente dei cereali, che induce una risposta autoimmune nei soggetti predisposti Formazione di IgA anti-gliadina e anti-endomisio (muscolatura liscia connettivale) Più specifica è la formazione di anti- translgutaminasi La gliadina è il substrato più importante di TG

14 14 Enteropatia da glutine (sprue non tropicale o celiaca) Aggregazione linfociti Distruzione dei microvilli Malassorbimento

15 15 La degenerazione dei villi conduce al malassorbimento di: 1.Carboidrati (diarrea, proliferazione batterica) 2.Proteine (deficit proteico, soprattutto AA essenziali, scarso accrescimento) 3.Lipidi (steatorrea: accumulo di grassi e nitrogeno nelle feci 4.Ferro e vit. B12 (Hb bassa, anemia sideropenica) Question 2, 3

16 16 Celiachia e altro Aspetto clinico (prima del malassorbimento) LINFOMA Anemia, trombocitosi, ipoplenismo, segni emorragici Dermatite herpetiforme, vasculite cutanea afte Hashimoto thyroiditis, Gougerot disease, primitive biliary cirrhosis). Citolisi epatica Disturbi neurologici (affaticamento, turbe del comportamento, neuropatia) Artrite (osteopenia, artralgia)

17 17 Celiachia e malattie Non esistono variazioni alleliche nei geni con alta omologia alla gliadina tra pazienti celiaci e diabetici (2004) DQ2 Linfociti T intestinali, che rispondono a peptidi glutinici legati a DQ2-DQ8 α, β, γ glutine Aplotipo ancestrale A1-B8-DR3-DQ2 Segni di infiammazione della mucosa sono presenti nei pazienti con diabete I Aumento di linfociti α/β e γ/δ reattivi verso la gliadina

18 18 Celiachia e neurologia Atassia cerebellare Neuropatia periferica Chorea Disturbi del comportamento I sintomi migliorano con la privazione del glutine dalla dieta

19 19 Celiachia e dermatite herpetiforme Both the skin and the small bowel diseases are gluten dependent and are strongly associated with HLA DQ with no genetic differences to explain the two phenotypes. Precipitati dermici costituiti da IgA/transglutaminasi epidermica Non presente nellepidermide normale

20 20 Celiachia e sindrome di Down An overload of dietary antigens and impaired nutrient absorption secondary to altered functioning of the gastrointestinal mucosa might interfere with normal immune responses by inducing programmed cell death in CD4 T-cells. Aumentati livelli di IgG e IgA antigliadina Aumento del livello plasmatico in IL-6 Diminuzione di CD4+ circolanti

21 21 Celiachia e gastrite linfocitica IEL aumentati (>25 x 100 cellule epiteliali) Sono rappresentati, prevalentemente, da CD8+ Vanno incontro ad apoptosi 50% dei celiaci, soprattutto nellantro Scompare con la dieta priva di glutine

22 22 Celiachia e autismo (Int J Immunopathol Pharmacol Sep-Dec;16(3):189-99) Potenziali ligandi di un unico recettore linfocitario (CD26) Fattori etiopatogenetici diversi Streptochinasi, gliadina, caseina, xenobiotici (ethyl- mercurio, o thymerosal) Sviluppo conseguente (dimostrato) di una risposta anti- CD26

23 23 Autoimmunità e autismo Autoanticorpi verso gliadina, HSP60, streptochinasi, aminopeptidasi N (CD13) e DPP IV (CD26) Isotipi IgG, IgA, IgM Ruolo di superantigeni, almeno per alcuni (streptochinasi e HSP60)

24 24 dipeptidyl peptidase IV (CD26) Glicoproteina dalle diverse funzioni (adesione, traffico cellulare, a livello della matrice, stimolo alla attivazione linfociti T) Esopeptidasi (regola il metabolismo degli ormoni peptidici) Attività enzimatica unica (clivaggio dipeptidi da peptidi e proteine, che presentano la prolina in penultima posizione (protette dalla digestione di proteasi specifiche)

25 25 Localizzazione di CD26 Molecola di membrana Cellule endotelio capillare (porzione venosa) Epatociti Enterociti Cellule dei glomeruli renali e dei tubuli prossimali La sua espressione definisce un alto grado di maturazione e differenziazione cellulare

26 26 Substrati enzimatici Molti neuropeptidi, immunopeptidi e ormonopeptidi hanno residui di prolina in posizioni specifiche Proprietà della struttura secondaria dei peptidi (attività biologica) Servono come punti di clivaggio per le peptidasi specifiche, quali DPP IV Effetto potenziato da CD13 (aminopeptidasi N)

27 27 Aspetti clinici di DPP IV I linfociti CD26+ aumentano nel rigetto di trapianto Nei pazienti con LES o artrite reumatoide diminuisce lattività DPP IV nel siero e nei linfociti Plasminogeno e streptochinasi si legano a DPP IV sui fibroblasti della sinovia, in AR La fibronectina compete con la streptochinasi in tale legame (seguenza Lys-Thr-Ser-Arg-Pro-Ala in comune Diminuita DPP IV del siero in gravidanza, depressione maggiore, schizofrenia Aumento di DPPP IV del siero nella anoressia nervosa

28 28 DPP IV solubile Siero, urina, liquido seminale Ogni peptide circolante con prolina in penultima posizione N-terminale rappresenta il potenziale substrato di CD26 La reazione metabolica si compie in pochi minuti Aumenta nei carcinomi e adenocarcinomi

29 29 DPP IV e malattie Linfociti T autoreattivi per la mielina Sono CD26+ CD26 di siero e urine Marcatori della colestasi Pre-eclampsia e ipertensione gravidica Cheratinociti CD26+Psoriasi e lichen planus Malattia infiammatoria intestinale

30 30 ANTI-CD26 applicazione della 30LM nella terapia delle risposte immunitarie specifiche uso delle soluzioni idroalcooliche, per la possibilità della dinamizzazione frequenza di assunzione giornaliera, nella misura di una volta al giorno quantità minima: due gtt/nebulizzazioni/cc periodo di 2 mesi uso delle potenze ascendenti, per inibire la funzione e delle potenze discendenti, per stimolare una funzione ANTI-CD26

31 31 STREPTOCHINASI Attivatore del plasminogeno, prodotto da tutti gli streptococchi (gruppo A, C e G) Epitopo in comune con fibronectina (che aumenta nel tessuto sinoviale reumatoide Sequenza LTSRPA in comune (dominio aminoterminale di SK, essenziale per la attivazione del plasminogeno Si lega anche a lattato deidrogenasi sub-unità M, che mostra un epitopo in comune con il plasminogeno

32 32 Incidenza di anti-ASK Basso titolo diffuso nella popolazione Aborigeni hanno un alto titolo La risposta anti-ASK non dipende dal titolo Anti-ASK rappresenta il riferimento della malattia psorica Per incidenza, contagiosità e conseguenze

33 33 Patogenesi della celiachia IgA anti-cereali Risposta anche verso proteine umane Autoantigene espresso su enterociti, endotelio e fibroblasti 55 kDa Diverso dalla transglutaminasi e dalla calreticulina tissutali Meccanismo di aggiornamento della malattia celiaca Nozione di SUPERANTIGENE

34 34 Celiachia e infezioni concomitanti Candida albicans (associazione con micosi muco-cutanea) Helicobacter pylori (associazione negativa, con bassa incidenza di celiachia nei portatori di gastrite sieropositiva) Giardia lamblia

35 35 Celiachia e adenovirus Sequenza di 12 AA in comune tra adenovirus 12 E1B e peptide A gliadina del grano (sequenza virale ) Esposizione a Ad 12 sensibilizza lindividuo alla gliadina Il meccanismo effettore è rappresentato dalla presenza di linfociti T reattivi sullepitopo in comune

36 36 Ipotesi patogenetica della celiachia gliadina Legame con HLA di classe II (DQ2-DQ8) Attivazione linfociti T gamma/delta Mimetismo molecolare tra gliadina e superantigeni batterici Infezione da adenovirus Legame con TG ENTEROPATIA

37 37 VILLI INTESTINALI NORMALI ATROFIA DEI VILLI (SPRUE CELIACA)

38 38 CLINICA: bambini Dolori addominali ricorrenti Transaminasi mosse Stomatite aftosa ricorrente, cheilite angolare Artralgia Depressione, irritabilità, scarso rendimento scolastico Dermatite atopica

39 39

40 40 CLINICA: adulti 20% al di spora dei 60 anni Può presentarsi in gravidanza e come anemia post-partum Episodi notturni di diarrea, flatulenza, perdita di peso Intolleranza sintomatica al lattosio Steatorrea spesso assente Malessere a gonfiore addominale, soprattutto a dx Stanchezza frequente Stomatite e cheilite Diarrea nel 50% dei casi Deficit di Fe

41 41

42 42 Manifestazioni extraintestinali Anemia sideropenica Deficit folati/B12 (anemia, glossite, neuropatia periferica) Deficit vit. K (coagulopatia, porpora) Deficit vit. D (ipocalcemia/tetania, osteoporosi, fosfatasi alcalina alta Ipoproteinemia (edema, ascite) Deficit vit. A (cecità notturna)

43 43 Patologie associate Dermatitis Herpetiformis Lesioni papulovescicolari intensamente pruriginose, simmetriche, nelle superfici estensorie, tronco, collo, scalpo Risponde alla dieta priva di glutine Diabetes Mellitus type I ~8% positivi nei bambini con asintomatico DM I Autoimmune Thyroiditis

44 44

45 45 Patologie associate Convulsioni (calcificazioni occipitali) IgA nefropatia IgA deficit Sindrome di Sjogren/Artrite reumatoide Sindrome di Down

46 46 Prove di laboratorio Sensibilità Specificità IgA antigliadin IgG antigliadin IgA Antiendomysial (indirect) IgA Antiendomysial (ELISA with tissue transglutaminase) =95 IgA Antiendomysial (dot blot with tissue transglutaminase) 9399

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49 49 Recettori adenovirus La subunità CD51 della integrina αV mostra diverse funzioni (recettore adenovirale e angiogenesi) CD46 è il recettore di Ad11 (soprattutto nelle patologie dellocchio), Ad3, Ad35, Ad37, insieme al virus del morbillo, HHV- 6, streptococcus e neisseriae Tutte le specie di adenovirus (eccetto il B) utilizzano il CAR, come recettore

50 50 ANTI-CD51 applicazione della 30LM nella terapia delle risposte immunitarie specifiche uso delle soluzioni idroalcooliche, per la possibilità della dinamizzazione frequenza di assunzione giornaliera, nella misura di una volta al giorno quantità minima: due gtt/nebulizzazioni/cc periodo di 2 mesi uso delle potenze ascendenti, per inibire la funzione e delle potenze discendenti, per stimolare una funzione ANTI-CD51


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