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Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica Maurizio Margaglione Cattedra di Genetica Medica Dipartimento.

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1 Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica Maurizio Margaglione Cattedra di Genetica Medica Dipartimento di Scienze Biomediche Università di Foggia Cremona, febbraio 2004

2 TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA E PREVALENZA NELLA POPULAZIONE GENERALE TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA E PREVALENZA NELLA POPULAZIONE GENERALE Primo episodio 1/1000 individui/ anno (incidenza) 1/130 individui <65 anni (prevalenza) Recidiva 30% in 8 anni

3 TROMBOSI VENOSA PROFONDA FATTORI PREDISPONENTI ACQUISITI (Consensus Conference, JAMA 256:744-9; 1986 ) TROMBOSI VENOSA PROFONDA FATTORI PREDISPONENTI ACQUISITI (Consensus Conference, JAMA 256:744-9; 1986 ) - Età- Pregressa Trombosi Venosa - Obesità/ Immobilizzazione- Malattie autoimmuni - Chirurgia/Trauma - APS, Sindrome da iperviscosità - Neoplasie - Gravidanza/Puerperio - Malattie renali- Contracettivi Orali

4 TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI (Geriatrics 47: 48-63;1992, Thromb Haemost 78: 1-6; 1997) Incidenza (%) Gravidanza 0,013-0,07 Oral contraceptives 0,03 Puerperio 0,23-0,61 Minorsurgery 1 Major surgery 2-10 Malignancy 5-15 APS 5

5 Aumento di alcuni fattori della coagulazione (fattore di von Willebrand, fattore VIII, fattore V e fibrinogeno); riduzione della proteina S ;resistenza acquisita alla proteina C attivata (Clark P et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1988; 79: ). Incremento di PAI-1 e PAI-2 (Greer IA: Haemostasis and thrombosis in pregnancy. In: Bloom AL, Forbes CD, Thomas DP, Tuddenham EGD, 1994: ). La stasi venosa, inoltre, si manifesta già dalla fine del primo trimestre di gestazione e raggiunge il picco alla 36ª settimana (Macklon NS,et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: ). Complicanze tromboemboliche in gravidanza

6 Circa il 90% delle TVP in corso di gravidanza interessa l'arto inferiore sinistro, rispetto al 55% nelle donne non gravide. Questa differenza riflette il diverso decorso della arteria iliaca che, a sinistra, incrocia la vena ilaca interna e giustifica il fatto che, in gravidanza, la maggior parte delle TVP è ileo-femorale piuttosto che femoro-poplitea (72% vs. 9%) (McColl MD, et al. Thromb Haemost 1997; 74: ; Lindhagen A,et al. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: ). Complicanze tromboemboliche in gravidanza

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8 La stima approssimativa del numero di TVP in gravidanza é 1:1000-1:2000 parti, mentre la stima approssimativa delle EP nello stesso periodo è circa 1:2500-1: Lorigine dellaumento dei fattori della coagulazione in gravidanza è verosimilmente multifattoriale, ma in gran parte poco nota.

9 Fattori di Rischio Complicanze tromboemboliche in gravidanza

10 TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA ED ETA (Geriatrics 47: 48-63;1992, Thromb Haemost 78: 1-6; 1997) ETA (anni) %/anno u Popolazione generale u u u u u u >

11 ETA E RISCHIO TROMBOEMBOLICO Incidenza annuale stimata di TVP 1/ <40anni Incidenza annuale stimata di TVP 1/1.000 >75 anni

12 Percentuale ogni 1000 gravidanze TVPEP Complicanze tromboemboliche in gravidanza

13 Fattori di Rischio Complicanze tromboemboliche in gravidanza

14 TVPEP Complicanze tromboemboliche in gravidanza Percentuale ogni 1000 gravidanze

15 TEV /N.ro Rischio/mille gravidanze gravidanze (95%CI) Parto Vaginale 125 / ( ) Taglio Cesareo Elettivo 23 / ( ) Taglio Cesareo in Urgenza 47 / ( ) Tutti i Tagli Cesarei 70 / ( ) Macklon NS, Greer I. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience. Scot Med J 1996;41:83-6 Complicanze tromboemboliche in gravidanza

16 Fattori di Rischio Complicanze tromboemboliche in gravidanza

17 Età Modalità di Espletamento del parto Storia familiare Trombofilia Congenita o Acquisita Complicanze tromboemboliche in gravidanza Fattori di Rischio

18 TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI (Mannucci, modificato) Frequenza pazienti con TVP Anno Variabilepopolazione al 1°evento giovanile o generale non selezionati con familiarità 1965AT III deficiency Dysfibrinogenemiand* nd* Protein C deficiency Protein S deficiency < Factor V Leiden FII A *Data not available, low frequency

19 Donne con deficit di anticoagulanti naturali (AT, Prot C, Prot S) hanno un maggior rischio tromboembolico associato alla gravidanza e al post-partum. Complicanze tromboemboliche in gravidanza

20 FV Leiden FII A TVP in gravidanza (n=9) 1 (11.1%) 0 TVP post taglio cesareo (n=9) 1 (11.1%) 2 (22.2%)° TVP post parto naturale (n=24) 1 (4.2%) 3 (12.5%) Tutti (n=42) 3 (7.1%) 5 (11.9%) Storia familiare positiva (n=8) 0 2 (25.0%) OR (95%CI) FV Leiden : 16.3 ( ) OR (95%CI) FII A : 10.2 ( ) ° Una donna con deficit di Proteina S. Grandone E et al, Am J Obstet Gynecol 1998; 179(5): Complicanze tromboemboliche in gravidanza

21 Rischio di TVP in gravidanza in portatrici di trombofilia congenita RR (95% CI) Omozigoti FV Leiden 41.3 ( ) Doppi eterozigoti 9.2 ( ) Martinelli I et al, Thromb Haemost, 2001; 86: Complicanze tromboemboliche in gravidanza

22 Fattore V

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24 Studio retrospettivo : gravidanze 62 Donne con TVP studiate per trombofilia. 1/437 Factor V Leiden 1/113 Protein C deficiency 1/2.8 AT deficiency type I 1/42 AT deficiency type II Mc Coll and coll Thromb Haemost 1997; 78: Complicanze tromboemboliche in gravidanza

25 Studio retrospettivo: 190 con TVP comparate con 190 donne di età comparabile e con gravidanze normali. 1/20 Double heterozygosity (FV+FII) 1/80 Factor V Leiden homozygosity 1/385 FVIII activity>172% 1/435 vWF antigen >190% Gerhardt and coll Thromb Haemost 2003; 90: Complicanze tromboemboliche in gravidanza

26 TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI/ACQUISITI (Bertina, 1999, Rosendaal, with modification) Frequenza Anno Variabilepopulazione pazienti Rischio generale (%) con TVP relativo 1969Iperomocisteinemia APCr (no FV Leiden) Elevati livelli F VIII Elevati livelli F XI

27 Cause acquisite trombofilia La presenza di positività persistente per aPL è associata ad aumentato rischio tromboembolico. Verosimilmente, donne gravide con aPL sono esposte a complicanze tromboemboliche in gravidanza. Mancano RCT per la prevenzione di complicanze tromboemboliche in gravidanza (Ginsberg J et al., Chest 2001; 119: 122S-131S) Complicanze tromboemboliche in gravidanza

28 Rischio di recidiva Una pregressa TVP è un noto fattore di rischio di recidiva anche in donne gravide. Il rischio è maggiore nel caso di episodi spontanei, in presenza di anomalie della coagulazione. Complicanze tromboemboliche in gravidanza

29 Anamnesi per TVP neg (%) pos(%) Nessuna anomalia0.03 Deficit di Antitrombina < Deficit di Proteina C < Deficit di Proteina S < Fattore V Leiden Protrombina 20210A0.5 FVL e PT4.6 Incidenza stimata di TVP in donne gravide con Trombofilia congenita Modificata da Bonnar et al, 1999; Gerhardt et al, 2000; Eldor, 2001

30 Fattori di rischio e recidiva di TVP in 95 donne gravide con pregressa TVP Percentuale (95% CI) di recidiva Evento idiopatico e test anomali 20 ( ) Presenza di fattori di rischio temporanei e 13 ( ) test di coagulazione anomali Evento idiopatico e test di coagulazione normali 7.7 ( ) Presenza di fattori di rischio temporanei e 0 ( ) test di coagulazione normali Brill-Edwards and coll. NEJM 2000; 343: Complicanze tromboemboliche in gravidanza

31 Donne con storia personale o familiare di TVP. Le portatrici di trombofilia richiedono particolare attenzione. Le nostre informazioni attuali relative alla profilassi in donne senza storia personale o familiare di TVP, ma con trombofilia congenita e complicanze ostetriche sono attualmente limitate. Complicanze tromboemboliche in gravidanza

32 Taglio Cesareo l Il TC di urgenza si associa ad un aumentato rischio. l Basso rischio: TC elettivo, gravidanze non complicate, assenza di altri fattori di rischio. l Rischio moderato: TC in presenza di un altro fattore di rischio (età>35 a, obesità, TC d urgenza). l Alto rischio: fattori di rischio multipli o presenza di malattie gravi. Complicanze tromboemboliche in gravidanza

33 PROFILO DI RISCHIO Basso rischio Età < 35anni Anamnesi familiare e personale negativa Taglio cesareo elettivo in gravidanza non complicata e in assenza di altri fattori di rischio Complicanze tromboemboliche in gravidanza

34 PROFILO DI RISCHIO Rischio moderato l Varicosità di grado severo l età > 35 anni l Obesità (> 80 Kg) l Parità 4 l Infezione concomitante l Preeclampsia l Immobilità pre-intervento (> 4gg) l Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica, colite ulcerosa, ecc) l Parto cesareo urgente in corso di travaglio Complicanze tromboemboliche in gravidanza

35 PROFILO DI RISCHIO Alto rischio presenza di 3 o più fattori di rischio moderato chirurgia addominale o pelvica maggiore (es.cesareo + isterectomia) paralisi agli arti inferiori storia personale o familiare positiva per TVP, EP o trombofilia presenza di anticorpi antifosfolipidi Complicanze tromboemboliche in gravidanza

36 MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN CORSO DI CO I CO si associano ad una resistenza acquisita alla proteina C attivata particolarmente evidente nelle donne che assumono gli CO di terza generazione (Rosing J, Middeldorp S, and coll. Lancet 1999; 354: ) CO contenenti desogestrel, rispetto a quelli con levonorgestrel, determinano un aumento maggiore dei fattori II e VII ed una più marcata riduzione di fattore V. (Middeldorp S, and coll. Thromb Haemost 2000; 84: 4-8.) Infine, il trattamento con CO contenenti desogestrel determina una riduzione significativa di proteina S e di antitrombina, mentre la proteina C aumenta in maniera significativa rispetto ai valori basali (Tans G, Thromb Haemost 2000; 84: 15-21). Le stesse modificazioni, sebbene non significative, si osservano anche nel gruppo trattato con CO di seconda generazione.

37 MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN CORSO DI CO La possibilità che non solo gli estrogeni, comunemente ritenuti responsabili del rischio trombotico da CO, ma anche i progestinici siano implicati nella patologia tromboembolica è stata oggetto di una analisi da parte della OMS (World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception.Lancet 1995; 346: ) Il rischio associato alluso dei progestinici presenti nei CO cosiddetti di terza generazione (desogestrel, gestodene) è stato calcolato sia in donne in trattamento con questi ultimi rispetto a donne non in trattamento (comprese le donne che ne avevano fatto uso in passato) che rispetto a quelle in terapia con levonorgestrel (progestinico presente nei CO di seconda generazione). Il rischio di TEV, aggiustato per il BMI, è risultato 3.4 per il levonorgestrel, 7.3 per il desogestrel e 10.2 per il gestodene, rispetto alle donne non in trattamento, e di 2.2 e 3.0 per il desogestrel ed il gestodene, rispettivamente, rispetto al levonorgestrel.

38 CONTRACCEZIONE ORALE e RISCHIO TROMBOEMBOLICO Il rischio assoluto di evento è basso: casi/ anni- donna!!!

39 CONTRACCEZIONE ORALE E TVP IN DONNE CON TROMBOFILIA OR 6.9 (95% CI ) e 14.3 (95% CI: ) in presenza della mutazione FII A20210 e del fattore V Leiden, rispettivamente. (Aznar J, and coll. Haematologica 2000; 85 (12): )

40 USO DI CONTRACCETTIVI ORALI IN PRESENZA DI FV LEIDEN O DI FII A20210 E RISCHIO RELATIVO DI TVP (Martinelli et al, 1999) USO DI CONTRACCETTIVI ORALI IN PRESENZA DI FV LEIDEN O DI FII A20210 E RISCHIO RELATIVO DI TVP (Martinelli et al, 1999) +OC +OC F V Leiden FII A RISCHIO RELATIVO

41 CONTRACCEZIONE ORALE E TEV IN DONNE CON TROMBOFILIA Un recente esame di otto studi caso-controllo (Emmerich J, and coll. Thromb Haemost 2001; 86(3): ) dimostra, infine, che il rischio di TVP in donne che fanno uso di CO è 2.3 volte maggiore rispetto a quelle che non ne fanno uso. In donne con FV Leiden tale rischio è (95% CI: ), mentre nelle portatrici della mutazione A20210 della protrombina è 7.14 (95%CI: ).

42 CO FV Leiden FII A OR (95% CI) 1 (Ref) 2.29 ( ) 5.88 ( ) 3.21 ( ) ( ) ( ) 7.14 ( ) ( ) p heterogeneity OR per tromboembolismo venoso in donne tra i 15 e i 49 anni in 3 studi caso-controllo (517 casi e 518 controlli) Contraccettivi orali e mutazioni FV Leiden e/o FII A20210

43 LA STORIA PERSONALE E FAMILIARE HA UN VALORE PREDITTIVO? In un recente studio prospettico ( Cosmi B, and coll. BMJ 2001 ; 322 (7293) : ) è stato valutato il potere predittivo di una storia personale e familiare di TVP volto all' identificazione di soggetti portatori di cause congenite di trombofilia. Questo studio conclude che uno screening basato esclusivamente sulla presenza in anamnesi di TVP rischia di non identificare la maggior parte delle donne a rischio di TVP durante trattamento con CO.

44 MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN POST-MENOPAUSA La menopausa è caratterizzata da modificazioni metaboliche che coinvolgono sia il sistema emocoagulativo, con sbilanciamento verso uno stato di ipercoagulabilità latente, che lassetto lipidico. Si associa ad un incremento dei livelli plasmatici di fibrinogeno, fattore VII, IX e PAI-1 che a loro volta determinano un aumento di antitrombina, come meccanismo anticoagulante compensatorio, oltre allaumento delle LDL con riduzione delle HDL

45 Terapia ormonale sostitutiva (HRT) La terapia ormonale sostitutiva (HRT) comprende un'ampia varietà di farmaci somministrabili oralmente, per via transdermica o vaginale. La via orale è quella più largamente diffusa nel mondo, sia con il solo estrogeno (oestrogen-only replacement therapy: ORT), generalmente utilizzato nelle donne isterectomizzate, che sotto forma di preparati contenenti anche il progestinico (medrossiprogesterone acetato- MPA), (progestogen-oestrogen replacement therapy : PORT).

46 MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE E HRT Rispetto ai valori basali, la HRT orale e quella transdermica determinano un aumento di fattore VII:C (p<0.01), di fattore VII Ag (p<0.05 e p<0.0001, rispettivamente) e un incremento di F1,2 indice di attivazione della cascata coagulativa (p<0.05 e p<0.001, rispettivamente). Rispetto alla terapia transdermica, gli estrogeni coniugati mostrano un effetto significativamente maggiore sullaumento di fattore VII:Ag (p<0.0001), riducono significativamente lAT (p<0.05), il PAI (p<0.01) e i TAT (p<0.05).

47 HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO La possibile associazione tra HRT e rischio tromboembolico è stata oggetto di alcuni recenti studi caso-controllo (Daly E, and coll. Lancet 1996; 348: Jick H, and coll Lancet 1996; 348: Pérez Gutthann S, and coll Br Med J 1997; 314: ). Il rischio sembra essere maggiore nel primo anno di trattamento (Grodstein F, Lancet 1996; 348: ; McKenna MJ. Lancet 1996; 348:1668.) senza differenze significative tra dose di estrogeni utilizzata, preparati a base di solo estrogeno o combinati e tra somministrazione orale o transdermica. La HRT determina da 1 a 3 casi aggiuntivi di TVP per 1000 donne per anno ( Hoibraaten E, Thromb Haemost 2000; 84: e Hulley S et al, JAMA 2002;288:58-66).

48 HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO: STUDIO HERS l Le donne con infarto del miocardio hanno mostrato un rischio 2 volte maggiore di sviluppare un episodio di TVP durante il periodo di osservazione l Il rischio aumentava fino a 6 volte durante i primi 90 gg dallinfarto (RR 5.9, 95% CI ; p<0.001). Il rischio di TVP si riduceva del 50% nelle donne che assumevano ASA (RR 0.5, 95% CI ) o statine (RR 0.5, 95% CI ) durante lo studio. (Grady D,et al. Ann Intern Med 2000; 132: ).

49 Negli studi HERS e WHI, la HRT determina un rischio di TVP maggiore nelle donne trattate con HRT, rispetto a quelle trattate con placebo. HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO

50 FV Leiden o FII A20210 HRT OR + _ 3.8 _ Rosendaal, 2002 HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO: effetto delle mutazioni FV Leiden e FII A20210 Donne di età compresa tra i 45 e i 64 anni

51 AA + Aa aa Malati Soglia

52 AA + Aa aa AA Aa aa Malati Soglia Malati Soglia

53 Malati Gene A Gene A + B Gene A + B + C Gene A + B + C + D Gene A + B + C + D + E Soglia Suscettibilità/predisposizione

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55 l lUso di anticoagulanti nelle donne gravide asintomatiche con trombofilia l lDurata dellanticoagulazione dopo un primo episodio di TVP l lUso di anticoagulanti nelle donne con anamnesi positiva in gravidanza e nel postpartum l lUso di anticoagulanti nelle donne che fanno uso di estrogeni l lSituazioni a rischio elevato Punti controversi


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