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Terapia della Malattia Tromboembolica Venosa LINEE GUIDA SISET 2003/04 Paolo Prandoni, Paolo Simioni Università di Padova Palazzo del Bo Università di.

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1 Terapia della Malattia Tromboembolica Venosa LINEE GUIDA SISET 2003/04 Paolo Prandoni, Paolo Simioni Università di Padova Palazzo del Bo Università di Padova

2 Criteri Generali di Terapia (1A) Eparina standard od a basso peso molecolare seguita da anticoagulazione orale per almeno tre mesi Terapia trombolitica e/o tromboembolectomia in pazienti selezionati con embolia polmonare critica Applicazione di filtro cavale in pazienti con controindicazione alla terapia antitrombotica

3 Terapia della TVP non associata ad EP clinicamente sintomatica: Eparine a basso p.m.

4 Conseguenze biologiche del ridotto legame a proteine e cellule MACROFAGI MACROFAGI Emivita più lunga PROTEINE PROTEINEMaggiore predicibilità dose-risposta PIASTRINE PIASTRINE Minore incidenza di HIT OSTEOBLASTI OSTEOBLASTI Monore incidenza di osteoporosi TROMBINA TROMBINARidotto rapporto anti-Iia/anti-Xa

5 A Meta-analysis Comparing Low- molecular-weight Heparins with Unfractionated Heparin in the Treatment of Venous Thromboembolism Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181–8

6 Recidive sintomatiche Emorragie maggiori Mortalità totale RR=0.85 (0.65–1.12) RR=0.63 (0.37–1.05) RR=0.76 (0.59–0.98) Meglio LMWH RR Meglio UFH Eparine a basso p.m. vs Eparina standard nel Trattamento della MTV acuta (N=1447) Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181–8

7 Principali Eparine a basso p.m. e Indicazioni di Dosaggio FARMACODOSAGGIO GIORNALIERO Enoxaparina100 U/Kg/12 hr or 150U/Kg/24 hr Dalteparina200 U/Kg/24 hr Nadroparina85 U/Kg/12 hr or 170 U/Kg/24 hr Tinzaparina175 U/Kg/24 hr Reviparina100 U/Kg/12 hr

8 Linee Guida Generali per il Trattamento della TVP con Eparine a basso p.m. (1A) Somministrare prontamente dosi adattate al peso corporeo Proseguire la terapia per almeno 5 giorni, iniziando entro 1-3 giorni la terapia anticoagulante orale, e sospenderla solo allorquando lINR abbia raggiunto il range desiderato ( ) per due giorni consecutivi Valutare la possibilità di dimissione precoce e/o trattamento ambulatoriale

9 Terapia Ambulatoriale della TVP con Eparine a basso p.m. Studio TASMAN e Nord-Americano (1996) TASMAN Nord-Americano LMWHUFHLMWH UFH (n=202)(n=198)(n=247) (n=253) Recidive Recidive14 (6.9%)17 (8.6%)13 (5.3%)17 (6.7%) Emorr. maggiori Emorr. maggiori1 (0.5%)4 (2.0%)5 (2.0%)3 (1.2%) Mortalità Mortalità14 (6.9%)16 (8.1%)11 (4.4%)17 (6.7%)

10 Terapia Ambulatoriale della TVP AutoriEparinaCondiz. Paz (No) Grau 98NadroparinaTVP39 Harrison 98Dalt/TinzapTVP89 Mattiasson 98DalteparinaTVP240 Wells 98DalteparinaTVP/EP184 Kovacs 00DalteparinaEP108 Labas 01EnoxaparinaTVP96 Lapidus 02TinzaparinaTVP332 Beer 03NadroparinaEP104

11 Controindicazioni alla terapia domiciliare (1A) Concomitanza di EP sintomatica Emorragia recente o predisposizione congenita od acquisita ad emorragie Grave insufficienza epatica o renale Necessità di ricovero per condizioni diverse dalla TVP Incerta compliance

12 Requisiti essenziali per il trattamento domiciliare della TVP Adeguate infrastrutture Vicinanza di una struttura ospedaliera Istruzione del paziente (www.sosflebite.com)

13 Terapia dellEmbolia Polmonare

14 Linee Guida di Trattamento I pazienti con EP critica dovrebbero ricevere, in assenza di controindicazioni, la tempestiva somministrazione di trombolitici (Alteplase 10 mg in bolo seguito da 90 mg in due ore), associati o seguiti da terapia anticoagulante convenzionale (1A) I pazienti con EP non critica dovrebbero essere trattati, almeno inzialmente, con eparina non frazionata (2A)

15 Ann Intern Med 2004; 140: Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta- analysis of randomized, controlled trials Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW

16 Terapia dellEP: Eparine a basso p.m. vs Eparina standard

17 Decorso dellEP Konstantinides S et al. Circulation 1997;96:882–8 Goldhaber SZ et al. Lancet 1999;353:1386–9 Ribeiro A et al. Circulation 1999;10:1325–30 Grifoni S et al. Circulation 2000;101:2817–22

18 Konstantinides S et al. N Engl J Med 2002;347:1143–50 Heparin Plus Alteplase Compared with Heparin Alone in Patients with Submassive Pulmonary Embolism Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W

19 UFH + Alteplase (n = 118) UFH da sola (n = 137) Evento= morte in ospadale o necessità di escalation della terapia Probability of event-free survival (%) Giorni Event-free survival Konstantidines S et al. N Engl J Med 2002;347:1143–50

20 Terapia della Malattia Trombo-Embolica in Pazienti con Cancro

21 Recurrent Venous Thromboembolism and Bleeding Complications During Anticoagulant Treatment in Patients with Cancer and Venous Thrombosis Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B et al. Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8

22 Incidenza Cumulativa di Recidiva Cancro Assenza di cancro Tempo (mesi) HR=3.2; P< Cumulative incidence of recurrent VTE (%) Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8 HR = hazard ratio

23 Incidenza Cumulativa di Emorragie Maggiori Cancro Assenza di cancro Tempo (mesi) 0 HR=2.2; P=0.019 Cumulative incidence of major bleeding (%) Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8

24 (%) 8.8% 17.4% 5.6% 3.6% Risultati principali dello Studio CLOT HR=0.48; P= Lee et al, NEJM 2003

25 Altri Studi di Confronto tra Eparina a basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro Meyer et al. (CANTHANOX Study) Ann Intern Med 2002; 162: Hull RD et al. (LITE Study) I.S.T.H Deitcher et al. (ONCENOX Study) I.S.T.H. 2003

26 Raccomandazioni per la Terapia della MTV in Pazienti con Cancro I pazienti neoplastici con MTV dovrebbero essere trattati con eparina a basso p.m. per tutta la durata di attività della malattia tumorale (1A) La dose raccomandata è dose terapeutica piena per 1 mese, seguita da 2/3 della dose iniziale (2A)

27 Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria

28 TAO (INR ) > 3 mesi LMWH o UFH 5-7 giorni Terapia iniziale Terapia a lungo-termine * Trattamento della MTV (1A) * LMWH in gravidanza e pazienti con cancro

29 Recidiva Tromboembolica e Durata Ottimale della Terapia: Studi principali Studi Clinici Randomizzati Schulman S et al. N Engl J Med 1995;332:1661–5 Schulman S et al. Engl J Med 1997;336:393–8 Kearon C et al. N Engl J Med 1999;340:901–7 Agnelli G et al. N Engl J Med 2001;345:165–9 Pinede L et al. Circulation 2001;103:2453–60 Agnelli G et al. Ann Intern Med 2003;139:19–25 Studi Prospettivi di Coorte e Studi di Popolazione Prandoni P et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7 Hansson P-O et al. Arch Intern Med 2000;160:769–74 Heit JA et al. Arch Intern Med 2000;160:761–68 Eichinger et al. Arch Intern Med 2004;164:92-6

30 Lezioni da 10 anni di Studi 5-10% dei pazienti con MTV secondaria a fattori di rischio transitori recidivano dopo il completamento di 3 mesi di TAO 15 – 30% dei pazienti con MTV idiopatica recidivano dopo il completamento di 3 mesi di TAO. Tale percentuale non si modifica prolungando il trattamento fino a 6 o 12 mesi Lincidenza annuale di emorragia maggiore associata a TAO è 1.5 – 2.0%. La case-fatality rate di un episodio di emorragia maggiore è 2-3 volte più alta di quella associata a recidiva tromboembolica

31 Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria: Raccomandazioni 6 settimane: TVP distale isolata (1A) 3 mesi: TVP/EP secondaria a fattori reversibili (1A) Almeno 6 mesi: Primo episodio di TVP/EP idiopatica, anche in soggetti con FVL o protrombina variante allo stato eterozigote (1A) Almeno 12 mesi: MTV recidivante; primo episodio in presenza di: cancro attivo; omozigosi per F V Leiden o variante protrombinica G20210A; doppia eterozigosi; sindrome da anticorpi antifosfolipidi; deficienza di AT, proteina C o S (2B)

32 Ridker PM et al. N Engl J Med 2003;348:1425–34 Long-term, Low-intensity Warfarin Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism (PREVENT Study) Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR et al.

33 PREVENT Results Recurrent VTE Composite endpoint Years of follow-up Cumulative rate of events (%) Placebo Low-intensity warfarin P<0.001P=0.01 Ridker PM et al. N Engl J Med 2003;348:1425–34

34 Kearon C et al. N Engl J Med 2003;349: Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism (ELATE Study) Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, et al.

35 ELATE Results Kearon C et al, NEJM 2003;349:631-9

36 Nuove Prospettive Studi Multicentrici Italiani Adattamento della durata della TAO in rapporto alla persistenza di materiale trombotico visibile con US (Studio AESOPUS) o alla positività del D-dimero (Studio PROLONG)


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