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INFERENZA STATISTICA STATISTICA DESCRITTIVA. Statistica inferenziale PopolazioneCampione Statistica inferenziale Probabilità

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Presentazione sul tema: "INFERENZA STATISTICA STATISTICA DESCRITTIVA. Statistica inferenziale PopolazioneCampione Statistica inferenziale Probabilità"— Transcript della presentazione:

1 INFERENZA STATISTICA STATISTICA DESCRITTIVA

2 Statistica inferenziale PopolazioneCampione Statistica inferenziale Probabilità

3 Il campionamento statistico

4 Per campione statistico si intende quel gruppo di unità elementari (non necessariamente persone), sottoinsieme particolare della popolazione o universo, individuato in essa in modo da consentire, con un rischio definito di errore, la generalizzazione allintera popolazione.

5 Popolazione Campione rappresentativo Stima campionaria Parametro della popolazione

6 Il campione rappresentativo riproduce in miniatura la popolazione Procedimento casuale Campione rappresentativo Il campione casuale è estratto con procedimento tale che tutte le unità della popolazione hanno la stessa probabilità di essere estratte Con ricollocamento (estrazioni indipendenti) Senza ricollocamento o in blocco (estrazioni indipendenti se n/N<0.05)

7 Tavola dei numeri casuali Se dobbiamo selezionare un campione di 100 unità da una popolazione di 1231 unità si sceglie a caso il primo numero di 4 cifre e si includono nel campione tutte le cifre <= è il seme scelto a caso, ma non fa parte del campione. Invece 1220 fa parte del campione E possibile utilizzare generatori di sequenze pseudocasuali

8 Schema senza ricollocamento o in blocco Ciascuna unità campionata viene tolta dalla popolazione e non può essere estratta nuovamente Lo spazio campionario, ovvero linsieme di tutti i possibili campioni è: BA CA CB DA DB DC EA EB EC ED Vi sono in tutto =10 campioni, dati dalle combinazioni senza ripetizione di 5 elementi a 2 a 2. Schema con ricollocamento o ripetizione Ciascuna unità campionata viene riposta nella popolazione e può essere estratta nuovamente Lo spazio campionario, ovvero linsieme di tutti i possibili campioni è: AA AB AC AD AE BA BB BC BD BE CA CB CC CD CE DA DB DC DD DE EA EB EC ED EE Vi sono in tutto 5 2 =25 campioni, dati dalle disposizioni con ripetizione di 5 elementi a 2 a 2. Problema: Da una popolazione composta da 5 unità statistiche si voglia estrarre un campione casuale di numerosità 2.

9 Metodi di campionamento Campioni probabilistici Campione casuale semplice Campione sistematico Campione stratificato A due o più stadi Campione a grappoli Campioni non probabilistici Per quote Campioni di unità già disponibili Campioni di volontari

10 Qualora si disponga di elenchi degli elementi di una popolazione da campionare per individuare le n unità del campione tra gli N della Popolazione si sceglie dagli elenchi una unità ogni K (N/n) elementi, a partire da una qualunque unità scelta a caso fra le prime K. Campionamento sistematico Si voglia estrarre un campione di 10 unità da una popolazione di Si sceglie un passo di 1000/10=100. Supponiamo che il numero scelto a caso tra 1 e 100 sia 77. Le unità campionate sono le seguenti: 77; 177; 277;377;477;577;677;777;877;977

11 Supponiamo di avere una popolazione di 7448 unità stratificate per sesso e classe di età Campionamento stratificato La popolazione è divisa in strati internamente omogenei e quindi si procede con campionamento casuale da ciascuno strato.

12

13 126=0.25*500 53=0.11*500

14 Campionamento a grappoli Campionamento a più stadi La popolazione è divisa in grappoli (gruppi di unità statistiche elementari) si estrae un campione casuale di grappoli E una tecnica di campionamento che risulta molto vantaggiosa quando la popolazione da studiare è molto numerosa e gli elementi possono essere raggruppati in diversi sottoinsiemi. Essa consiste in una prima fase caratterizzata da uno o più campionamenti a grappolo, seguita da una seconda fase in cui, allinterno dei clusters selezionati, si procede al campionamento delle unità seguendo una delle metodiche precedentemente enunciate (es. campionamento casuale semplice e campionamento stratificato) Le indagini sulle famiglie dellIstat seguono un piano di campionamento in cui i comuni (unità primarie) vengono stratificati e scelti a caso (I° stadio) e da ogni comune campionato viene scelto un campione di famiglie (2° stadio)

15 Classificazione degli studi biomedici Studi osservazionali e studi sperimentali

16 Obiettivo di uno studio biomedico Stabilire una relazione di causa-effetto tra caratteristica/trattamento e malattia. Occorre che lo studio sia opportunamente pianificato

17 Il protocollo di studio 1.È un documento scientifico in quanto descrive tutti gli aspetti metodologici medici e statistici dello studio; 2.È un manuale operativo in quanto descrive tutti i dettagli per la sua conduzione; 3.È un documento legale in quanto vincola gli sperimentatori a seguire le procedure in esso contenute, ufficialmente approvate dagli autori e da autorità indipendenti competenti (comitato etico). In questo senso il protocollo ha lo scopo di proteggere i pazienti da procedure non adeguatamente valutate ed approvate e pertanto potenzialmente pericolose.

18 Il protocollo di studio Deve coprire le seguenti aree fondamentali: 1.Razionale dello studio; 2.Obiettivi, formulati in termini di ipotesi medico- statistiche; 3.Disegno dello studio, incluso dimensionamento del campione; tecniche per ridurre gli errori sistematici e tecniche per il controllo della variabilità; 4.Trattamenti in studio e concomitanti; 5.Criteri di inclusione/ esclusione dei soggetti; 6.Procedute di gestione, controllo qualità e analisi statistica dei dati; 7.Aspetti logistici, amministrativi e legali

19 Approcci alla Ricerca in ambito clinico Due apporcci principali –Studi sperimentali: Trials randomizzati Allocazione casuale dei soggetti ai diversi trattamenti e osservazione nel tempo per osservare loutcome Operativamente complessi, analiticamente semplici –Studi osservazionali Operativamente semplici, analiticamente complessi

20 Tipi di studio Studi osservazionali Studi descrittiviStudi analitici Ecologici (di correlazione) Trasversali (di prevalenza) Caso controllo Di coorte (o follow-up) Studi sperimentali Trial clinici randomizzatii Trial sul campo Trial di comunità

21 Studi osservazionali Si propongono di studiare la relazione tra una caratteristica ed un evento, senza intervenire in alcun modo sulle condizioni in cui lo studio viene condotto, cioè limitandosi a selezionare il campione e poi osservare Il fine dellosservazione è determinare lentità e le circostanze dellassociazione tra caratteristica ed evento

22 Obiettivi di uno studio osservazionale Esempio: Studio della relazione tra mortalità per ictus e possibili fattori determinati Esempio:Studio dellandamento della mortalità per ictus in un determinato paese

23 Studi analitici I Studi ecologici: Le unità di analisi sono le popolazioni o i gruppi di persone piuttosto che gli individui Ecological fallacy: In un paese fu dimostrata lesistenza di una relazione tra la media delle vendite di un farmaco anti-asmatico e il verificarsi di un numero insolitamente alto di morti per asma (Pearce et al. 1998)

24 Studi analitici II Studi trasversali o cross-sectional: Le unità di analisi sono gli individui Le misurazioni dellesposizione e delleffetto sono effettuate nello stesso tempo FATTORI DI CRITICITA: Lesposizione precede o segue leffetto?

25 Prospettico OGGI si sceglie il campione in base alla caratteristica Si ricerca levento Studi Cross Sectional Retrospettivo OGGI si sceglie il campione in base allevento Si ricerca la caratteristica

26 TIME Basic Schematic for Cross-Sectional Study Data for analysis Major Issues: 1)Temporal Sequencing 2)Selection Bias 3)Confounding

27 Studi analitici III Studi caso-controllo Le unità di analisi sono gli Individui distinti in: CASI Persone con una particolare malattia CONTROLLI Persone non colpite da malattia

28 Studi caso-controllo: Una volta selezionati, si studiano i gruppi a confronto retrospettivamente verificando se, nel passato e fino ad oggi, cè stata o meno lesposizione alla caratteristica in studio. Sono detti anche studi RETROSPETTIVI Il campione viene selezionato sulla base dellevento e non della caratteristica di interesse Begin with the outcome and look for features of people who share that outcome, then compare characteristics with subjects who do not (Stephen H., Gehlbach, Interpreting the Medical literature, 1993)

29 Studio caso-controllo ControlloCaso E-aba+b E+cdc+d a+cb+dN

30 Basic Schematic for Case-Control Study Time Period Event No Event Cases Controls Time Period Major Issues: 1)Selection Bias 2)Confounding 3)Only indirect estimates of time effects

31 SELEZIONE DEI CONTROLLI I controlli non devono essere selezionati in relazione alla condizione di esposizione alle possibili cause I controlli devono essere mediamente simili ai casi sotto ogni profilo tranne che per la condizione patologica e per i fattori eziologici associati: se lo studio riguarda le causa di malattia coronarica in donne in età post-menopausa di circa anni, allora il gruppo controllo dovrà essere composto da donne di quella classe di età. In alcuni studi i controlli sono reclutati in modo da essere appaiati a ciuscun caso: per esempio, se una donna di 53 anni fosse un caso, il ricercatore dovrebbe reclutare un controllo di età similare (57 anni, ma non 74). Il MATCHING riduce il rischio di confondimento ( in questo caso delletà) OVERMATCING: lappaiamento su un numero eccessivo di caratteristiche può nascondere una relazione causale realmente esistente

32 Disegno case-crossover E un disegno particolare caso-controllo, in cui ogni soggetto deceduto (caso) è matchato con se stesso, dove i controlli sono giorni in cui levento di interesse non si è verificato. La selezione di tali giorni può essere effettuata utilizzando lapproccio stratificato per tempo, ovvero suddividendo il periodo di studio in finestre mensili e scegliendo allinterno di ogni mese gli stessi giorni della settimana del caso come giorni di controllo (ad esempio, se un soggetto è deceduto il 28 maggio 2001, lunedì, sono scelti come giorni di controllo tutti gli altri lunedì del maggio 2001). Tale approccio consente di controllare per disegno: 1. i trend temporali di medio-lungo periodo, 2.leffetto giorno della settimana 3. tutte le caratteristiche individuali costanti nel tempo, o variabili su una scala maggiore del mese. Altre variabili possono essere aggiustate in fase di modellizzazione, dove il modello usato è la regressione logistica condizionata, stratificata sul soggetto.

33 Basic Schematic for Case-Crossover Study Time Period ATime Period B Event Compare exposure in Time Period A vs. Time Period B only among patients with an event and exposure in either period Major Issues: 1)Largely used for exposures with immediate effects 2)Small number

34 Studi analitici IV Studi di coorte o di follow up (PROSPETTICI CONCORRENTI): Questi studi partono con un gruppo di persone libere da malattia che vengono classificate in sottogruppi a seconda dellesposizione a una causa potenziale di malattia. Vengono specificate e misurate le variabili di interesse e lintera coorte viene seguita per un periodo, detto follow-up, per osservare come il successivo sviluppo di nuovi casi di malattia sia diverso tra i gruppi con e senza esposizione Il campione viene selezionato sulla base della caratteristica di interesse

35 FATTORI DI CRITICITA: Impegnativi e costosi perché richiedono spesso lunghi periodi di follow-up affinché la malattia si manifesti POSSIBILE SOLUZIONE: –STUDIO DI COORTE RETROSPETTIVA O PROSPETTICO NON CONCORRENTE: la coorte storica è identificata sulla base di registrazioni di esposizioni precedenti. Esempio: per esaminare il possibile ruolo causale della pioggia radioattiva nello sviluppo del cancro negli ultimi 30 anni si utilizzano le registrazioni dellesposizione di membri delle forze armate alla pioggia radioattiva nelle sedi di test di bombe nucleari Studi di coorte o di follow up (PROSPETTICI CONCORRENTI):

36 Studio di coorte Evento assente Evento presente E-aba+b E+cdc+d a+cb+dN

37 TIME Look-back Window Index Entry Date for Exposure End of Follow-up Date Observation Window Basic Schematic for Cohort Study Major Issues: 1)Selection Bias 2)Confounding

38 PassatoOggiFuturo Prospettico concorrente Si sceglie il campione in base alla caratteristica Si attende levento Prospettico non concorrente Si sceglie il campione in base alla caratteristica Si ricerca levento dal passato ad oggi Prospettico cross- sectional Si sceglie il campione in base alla caratteristica Si ricerca levento Retrospettivo Si ricerca la caratteristica Si sceglie il campione in base allevento Retrospettivo cross-sectional Si sceglie il campione in base allevento Si ricerca la caratteristica Ricapitolando:

39 How Do I Know Which Study Design is Best? Level of Evidence Study Type Level 1 RCTs Level 2 Cohort Studies Level 3 Case-Control Studies Level 4 Case Series Level 5 Expert Opinion Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, 2002

40 Randomized Clinical Trial: Design (Melot, CCM, 2009)

41 Validity and Biases in Clinical Trials (Melot, CCM, 2009)

42 La randomizzazione risolve tre categorie di Bias 1.Distorsione da selezione Sbilanciamento non casuale tra i trattamenti nella distribuzione dei fattori capaci di influenzare lend-point, cioè i fattori sub-sperimentali, compresi quelli prognostici 2.Distorsione di valutazione Sbilanciamento non casuale tra i trattamenti nel modo in cui i soggetti sono seguiti e valutati nel corso dello studio 3. Distorsione di analisi. Sbilanciamento che interviene in fase di analisi dei dati in favore di un trattamento

43 Studi sperimentali: esempi Sono pianificati esperimenti per confrontare gli effetti di vari trattamenti su alcuni tipi di unità sperimentali 1.Sperimentazioni di interventi di profilassi per confrontare lefficacia nei bambini di differenti vaccini contro il morbillo. Ogni bambino riceve un vaccino e può essere considerato unità sperimentale 2.Studio dei benefici specifici a diversi programmi di educazione sanitaria. Ogni programma è applicato a unarea diversa e costituisce unità sperimentale

44 CARATTERISTICHE DEGLI STUDI SPERIMENTALI 1.I gruppi di unità sperimentali cui applicare i trattamenti devono risultare simili rispetto ai fattori di possibile distorsione nella sperimentazione. La soluzione è la RANDOMIZZAZIONE 2.Ogni trattamento deve essere assegnato a più di una unità sperimentale. Questo principio si chiama REPLICAZIONE. Possibili vantaggi: 1.Garantisce una sufficiente precisione dei risultati. Lerrore campionario della differenza tra due medie decresce aumentando il numero di repliche allinterno dei gruppi. 2.La variabilità campionaria può essere stimata solo con un numero adeguato di ripetizioni 3.La replica consente la verifica di ipotesi sugli effetti di una vasta gamma di fattori sperimentali 3.Si deve cercare di ridurre la variabilità casuale tra unità sperimentali. La soluzione è ripartire le unità sperimentali in gruppi internamente omogenei (BLOCCHI)

45 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Esperimenti che prevedono il confronto con un gruppo di controllo 1.Studi di Fase I: studi preliminari sulla sicurezza e tollerabilità dei farmaci, spesso condotti su volontari sani 2.Studi di Fase II: condotti su pz affetti dalla patologia in esame, destinati a selezionare la dose e la frequenza di somministrazione del farmaco da portare nei più ampi studi di Fase III. 3.Studi di Fase III: hanno lobiettivo di dimostrare 1) lefficacia terapeutica e 2) la sicurezza e tollerabilità del farmaco in un campione rappresentativo della popolazione. 4.Studi di Fase IV: riguardano il controllo dei modelli prescrittivi dei farmaci già in commercio e, normalmente, assumono la forma di indagini piuttosto che di esperimenti comparativi.

46 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Esperimenti multicentrici 1.Necessari nello studio di affezioni croniche, dove sono richiesti molti pazienti 2.Nello studio di condizioni morbose rare

47 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Definizione dei pazienti Un congruo numero di pazienti consente di effettuare separatamente i confronti tra trattamenti per diverse categorie di pazienti. Tuttavia, i sottogruppi di pazienti non devono essere piccoli perché in tal caso diviene difficile far emergere differenze reali, non casuali tra effetti dei trattamenti. Quindi ogni sottogruppo considerato a priori per buoni motivi va definito nel protocollo e preso in considerazione nella pianificazione della numerosità campionaria

48 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Definizione dei trattamenti 1.Meglio regimi terapeutici flessibili, che possono essere modificati in base alle nuove condizioni del paziente 2.Meglio prevedere sin dallinizio le possibili varianti di un regime terapeutico generale, piuttosto che introdurre un grado di standardizzazione che non può essere accettato su vasta scala né durante lesperimento né dopo

49 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Valutazione delle risposte 1.Lefficacia di ogni trattamento viene valutata paragonando una o più risposte per ogni paziente a certi intervalli di tempo dallinizio del trattamento. Tali risposte sono sintomi riferiti dal paziente, indizi evidenziati dal medico, esami biochimici. 2.La conoscenza del trattamento da parte del paziente, medico, personale coinvolto nello studio può influenzare le risposte. Soluzioni: ESPERIMENTO CIECO e DOPPIO CIECO

50 Bibliografia consigliata Baccheri A., Della Cioppa G. 2004, Fondamenti di Ricerca clinica. Springer Pockock S., 1986.Trial Clinici. Centro Scientifico Editore Rothman KJ, Epidemiology An Introduction. Oxford University Press


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