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LA TERAPIA ACUTA DELLICTUS ISCHEMICO TROMBOLISI A.M. MAURO.

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1 LA TERAPIA ACUTA DELLICTUS ISCHEMICO TROMBOLISI A.M. MAURO

2 Fisiopatologia del circolo cerebrale Flusso ematico cerebrale: 50ml/100mg/min (1 L /min) Pressione di perfusione: PAM – P liquor FEC : direttamente proporzionale alla pressione di perfusione indirettamente proporzionale alle resistenze vascolari Autoregolazione che mantiene costante il circolo ( >Co2 = vasodilatazione) Quando il flusso diminuisce, meccanismi di compensazione ( aumentata estrazione di ossigeno e glucosio dai capillari) fino ad un flusso di 20ml/100mg/min Poi danno tissutale ( sotto ai 12ml/100mg/min infarto)

3 Fisiopatologia dellICTUS ischemico soglia ischemica: 20 ml/100 g/min. ISCHEMIC CASCADE insufficiente apporto di glucosio e ossigeno switch del metabolismo cellulare (aerobio – anaerobio) deplezione di ATP blocco delle pompe di membrana reazioni citotossiche calcio – mediate liberazione neurotrasmettitori eccitatori (glutammato) attivazione delle proteasi con produzione di radicali liberi DANNO CELLULARE

4 Fisiopatologia dellICTUS ischemico ISCHEMIC PENUMBRA la zona di parenchima priva di flusso è detta CORE le zone circostanti con flusso ridotto o marginale formano la PENOMBRA ISCHEMICA nella zona di penombra il parenchima resta recuperabile per molte ore PENOMBRA CORE

5 Emostasi I sistemi fisiologici che regolano la fluidità del sangue sono complessi ed articolati. Il sangue deve rimanere fluido allinterno del sistema vascolare, ma coagulare rapidamente se esposto a superfici non- endoteliali in siti di lesione vascolare. Quando però si formano trombi intravasali, per ripristinare la fluidità viene attivato un sistema di fibrinolisi.

6 Emostasi In condizioni normali un delicato equilibrio previene sia la trombosi che lemorragia e consente una fibrinolisi fisiologica. Vari sono i farmaci disponibili che interferiscono con tali processi, utilizzando meccanismi dazione diversi tra loro. Tutti però sono finalizzati ad ottenere o stesso risultato, cioè modificare lequilibrio fra reazioni pro-coagulanti e anti-coagulanti.

7 Emostasi Leffetto terapeutico di tali farmaci è necessariamente collegato al loro effetto tossico. Per esempio leffetto terapeutico di un anti-coagulante è correlato al suo effetto tossico (emorragia).

8 Emostasi I principali farmaci disponibili sono: Antiaggreganti piastrinici Anticoagulanti cumarinici Eparina e suoi derivati Fibrinolitici

9 Emostasi Lemostasi permette la cessazione della fuoriuscita di sangue da un vaso danneggiato. Le piastrine aderiscono prima a macromolecole nelle regioni sub-endoteliali del vaso leso, e poi si aggregano a formare il tappo emostatico primario.

10 Emostasi Le piastrine stimolano lattivazione locale dei fattori plasmatici della coagulazione, determinando la formazione di un coagulo di fibrina che rinforza laggregato piastrinico. Successivamente, quando si è verificata la cicatrizzazione dei tessuti, laggregato piastrinico e il coagulo di fibrina vengono degradati.

11 Formazione del Coagulo Emostatico Trombina AGGREGAZIONE Fibrina coagulo emostatico CoagulazioneAggregazione delle Piastrine 0 min10 min 5 min SECONDARIA PRIMARIA COAGULAZIONE Adattato da: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.

12 Plaque ruptur e Platelet activation and aggregation Non-occlusive thrombus Occlusive thrombus Healing and resolution Plaque growth The Development of Atherothrombosis Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6. Acute syndrome: coronary cerebrovascular peripheral

13 Trombosi La trombosi è un processo patologico in cui un aggregato piastrinico e/o un coagulo di fibrina occludono un vaso sanguigno. La trombosi arteriosa può provocare necrosi ischemica del tessuto irrorato dallateria La trombosi venosa può causare edema ed infiammazione dei tessuti drenati dalla vena. La trombosi di una vena profonda può essere complicata da embolia polmonare

14 porre termine a un sanguinamento con mezzi meccanici o chimici, o per mezzo del complesso processo coagulativo dellorganismo, che consiste in vasocostrizione, aggregazione delle piastrine e sintesi di trombina e fibrina. Emostasi primaria definisce il processo di formazione del coagulo di piastrine al sito della lesione. Avviene entro alcuni secondi dalla lesione ed è di primaria importanza per fermare la perdita di sangue Emostasi secondaria descrive le reazioni del sistema coagulativo del plasma, che risulta nella formazione di fibrina. Richiede alcuni minuti prima di essere completata. I filamenti di fibrina rinforzano il coagulo emostatico primario. Questa reazione è di particolare importanza nei vasi più grandi per prevenire il risanguinamento dopo ore o giorni dalla lesione iniziale lemostasi primaria e secondaria sono strettamente collegate. Per esempio, le piastrine attivate accelerano la coagulazione da plasma, e i prodotti della reazione coagulativa del plasma, p.es. la trombina, stimolano laggregazione piastrinica.

15 Fibrinolisi e trombolisi Il sistema fibrinolitico scioglie i coaguli intravascolari grazie allazione della plasmina, enzima che digerisce la fibrina Il plasminogeno, precursore inattivo, viene convertito in plasmina grazie alla scissione di un unico legame peptidico La plasmina è una proteasi relativamente aspecifica; digerisce i coaguli di fibrina e altre proteine plasmatiche, compresi parecchi fattori della coagulazione

16 Fibrinolisi e trombolisi La terapia con farmaci trombolitici tende a sciogliere sia i trombi patologici che i depositi di fibrina nelle sedi di lesioni vascolari Possono pertanto produrre emorragie come principale effetto collaterale

17 Fibrinolisi e trombolisi Lattivatore tissutale del plasminogeno (tissue plasminogen activator, t-PA) è liberato dalle cellule endoteliali in risposta a vari segnali, fra cui la stasi pordotta da unocclusione vascolare. E rapidamente allontanato dal sangue o inibito da inibitori circolanti, gli inibitori 1 e 2 dellattivatore del plasminogeno, è così esercita scarso effetto sul plasminogeno circolante. Il t-PA si lega alla fibrina e trasforma il plasminogeno, anchesso legato alla fibrina, in plasmina.

18 Fibrinolisi e trombolisi La plasmina legata alla fibrina non viene inibita dallα-2-antiplasmina. Tutta la plasmina che che si lega e passa in circolo viene rapidamente inibita. Nella terapia fibrinolitica, la somministrazione di attivatori del plasinogeno avviano una fibrinolisi massiva e i sistemi inibitori sopradetti vengono sopraffatti

19 Attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) Il t-PA è una serina-proteasi Ha una debole azione in assenza di fibrina Il t-PA si lega alla fibrina e attiva il plasminogeno legato In condizioni fisiologiche la specificità di legame per la fibrina limita la formazione in circolo di plasmina Concentrazioni fisiologiche di t-PA: 5-10 mg/ml

20 Attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) Durante le infusioni terapeutiche di t-PA le concentrazioni salgono a ng/ml La clereance del t-PA avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico Lemivita è di 5-10 minuti

21 Raccomandazione GRADO A Il trattamento con r-tPA e.v. Il trattamento con r-tPA e.v. (0.9 mg/Kg, dose massima 90 mg, il 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione di 60 minuti) (0.9 mg/Kg, dose massima 90 mg, il 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione di 60 minuti) è indicato entro tre ore dallesordio di un ictus è indicato entro tre ore dallesordio di un ictus LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

22 Farmacologia Laltaplase è prodotto con la tecnica del DNA ricombinante utilizzando la linea cellulare dellovaio dellhamster cinese Laltaplase è prodotto con la tecnica del DNA ricombinante utilizzando la linea cellulare dellovaio dellhamster cinese

23 Proprietà Farmacodinamiche Agente antitrombotico, codice ATC: B01AD02 Agente antitrombotico, codice ATC: B01AD02 Laltaplase (Actilyse®) è una glicoproteina che attiva il plasminogeno direttamente in plasmina Laltaplase (Actilyse®) è una glicoproteina che attiva il plasminogeno direttamente in plasmina Quando viene somministrato per via endovenosa rimane relativamente inattivo nel sistema circolatorio Quando viene somministrato per via endovenosa rimane relativamente inattivo nel sistema circolatorio Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina che porta alla dissoluzione del coagulo di fibrina Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina che porta alla dissoluzione del coagulo di fibrina

24 Proprietà Farmacocinetiche Laltaplase (Actilyse®) è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica ml/min) Laltaplase (Actilyse®) è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica ml/min) Lemivita T½ alfa plasmatica rilevante è di 4-5 minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità iniziale Lemivita T½ alfa plasmatica rilevante è di 4-5 minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità iniziale Per quanto riguarda la quantità rimanente nel compartimento sanguigno, è stata misurata una emivita T½ beta di circa 40 minuti. Per quanto riguarda la quantità rimanente nel compartimento sanguigno, è stata misurata una emivita T½ beta di circa 40 minuti.

25 LA TROMBOLISI Va effettuata in centri esperti, Va effettuata in centri esperti, dotati di caratteristiche organizzative che consentano di minimizzare lintervallo di tempo fra arrivo del paziente e inizio del trattamento, e che assicurino una monitorizzazione accurata dello stato neurologico e della pressione arteriosa per le 24 ore successive al trattamento dotati di caratteristiche organizzative che consentano di minimizzare lintervallo di tempo fra arrivo del paziente e inizio del trattamento, e che assicurino una monitorizzazione accurata dello stato neurologico e della pressione arteriosa per le 24 ore successive al trattamento LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

26 Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi SOLIDA ESPERIENZA SOLIDA ESPERIENZA NEL TRATTAMENTO DELLICTUS ACUTO NEL TRATTAMENTO DELLICTUS ACUTO LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

27 Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi ACCESSO DIRETTO ALLE UNITÀ DI EMERGENZA IN CUI IL CENTRO È INSERITO: Il medico in servizio presso lunità di emergenza deve avere lautorità di iniziare la trombolisi o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato di tale autorità; Il medico in servizio presso lunità di emergenza deve avere lautorità di iniziare la trombolisi o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato di tale autorità; Servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed eventuali consulenze (cardiologica, rianimatoria, neurochirurgica) disponibili 24/24 ore Servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed eventuali consulenze (cardiologica, rianimatoria, neurochirurgica) disponibili 24/24 ore LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

28 Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi STRUTTURA DEDICATA AD HOC OVVERO REPARTO SPECIALIZZATO NELLA GESTIONE DELLICTUS ACUTO SOTTO LA RESPONSABILITÀ DI UN NEUROLOGO O, IN ALTERNATIVA, DI UN MEDICO: DI UN MEDICO: Esperto nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto; Esperto nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto; In grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamento con alteplase; In grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamento con alteplase; A capo di team multidisciplinare comprendente èquipe infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista ed un logopedista A capo di team multidisciplinare comprendente èquipe infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista ed un logopedista LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

29 Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi REPARTO DI TERAPIA INTENSIVA O SEMINTENSIVA: Dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza; Dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza; Che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare livello di coscienza e stato neurologico generale; Che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare livello di coscienza e stato neurologico generale; Che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di PA, ritmo cardiaco, ECG, SaO2 e temperatura corporea; Che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di PA, ritmo cardiaco, ECG, SaO2 e temperatura corporea; LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

30 Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi MEDICI, NEURORADIOLOGI E RADIOLOGI (valutazione TAC) CON: Esperienza di terapia trombolitica; Esperienza di terapia trombolitica; Partecipazione a programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica nellictus; Partecipazione a programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica nellictus; Partecipazione a programmi di formazione dedicati allo studio SITS-MOST Partecipazione a programmi di formazione dedicati allo studio SITS-MOST LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

31 Controindicazioni al tPA (la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi) CONTROINDICAZIONI GENERALI : Diatesi emorragica nota; Diatesi emorragica nota; Pazienti in terapia anticoagulante orale, p.es. con warfarin; Pazienti in terapia anticoagulante orale, p.es. con warfarin; Sanguinamento in atto o recente grave; Sanguinamento in atto o recente grave; Storia o sospetto di emorragia intracranica in atto; Storia o sospetto di emorragia intracranica in atto; ESA sospetta; ESA sospetta; LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

32 Controindicazioni al tPA (la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi) CONTROINDICAZIONI GENERALI : Storia di patologie del SNC (neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico cerebrale o midollare); Storia di patologie del SNC (neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico cerebrale o midollare); Retinopatia emorragica; Retinopatia emorragica; Recenti (<10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura di vaso sanguigno non comprimibile (p.es vena succlavia o giugulare); Recenti (<10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura di vaso sanguigno non comprimibile (p.es vena succlavia o giugulare); LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16febbraio 2007)

33 Controindicazioni al tPA (la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi) CONTROINDICAZIONI GENERALI : Ipertensione arteriosa grave non controllata; Ipertensione arteriosa grave non controllata; Endocardite batterica, pericardite; Endocardite batterica, pericardite; Pancreatite acuta; Pancreatite acuta; Malattia ulcerosa del tratto gastroenterico Malattia ulcerosa del tratto gastroenterico (< 3 mesi); (< 3 mesi); LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 20075)

34 Controindicazioni al tPA (la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi) CONTROINDICAZIONI GENERALI : Aneurisma arterioso, malformazione artero-venosa; Aneurisma arterioso, malformazione artero-venosa; Neoplasia con aumentato rischio emorragico; Neoplasia con aumentato rischio emorragico; Grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee), epatite attiva; Grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee), epatite attiva; Intervento chirurgico maggiore o grave trauma (< 3 mesi); Intervento chirurgico maggiore o grave trauma (< 3 mesi); LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

35 Ulteriori controindicazioni nellictus ischemico acuto Insorgenza dellictus >3 ore o ora di insorgenza non nota; Insorgenza dellictus >3 ore o ora di insorgenza non nota; Deficit lieve o rapido miglioramento dei sintomi; Deficit lieve o rapido miglioramento dei sintomi; Ictus grave clinicamente (p.es. NIHSS>25) e/o sulla base di adeguate tecniche di neuroimmagine; Ictus grave clinicamente (p.es. NIHSS>25) e/o sulla base di adeguate tecniche di neuroimmagine; Crisi convulsiva allesordio dellictus; Crisi convulsiva allesordio dellictus; Emorragia intracranica alla TC cerebrale; Emorragia intracranica alla TC cerebrale; Sospetto clinico di ESA, anche se TC normale; Sospetto clinico di ESA, anche se TC normale; LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

36 Ulteriori controindicazioni nellictus ischemico acuto Somministrazione di eparina nelle precedenti 48 ore; Somministrazione di eparina nelle precedenti 48 ore; aPTT eccedente il limite normale superiore del laboratorio; aPTT eccedente il limite normale superiore del laboratorio; Paziente con storia di ictus e diabete concomitante; Paziente con storia di ictus e diabete concomitante; Ictus negli ultimi 3 mesi; Ictus negli ultimi 3 mesi; Conta piastrinica > /mm3; Conta piastrinica > /mm3; Ipertensione arteriosa grave non controllata: Ipertensione arteriosa grave non controllata: PAS >185 mm Hg, o PAD > 110 mmHg o terapia aggressiva necessaria per riportare la PA entro questi limiti; Glicemia 400 mg/dL Glicemia 400 mg/dL LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

37 CRITERI DI INCLUSIONE (SITS-MOST) Età18-80 anni Età18-80 anni Diagnosi clinica di ictus ischemico determinante un deficit neurologico misurabile del linguaggio, della funzione motoria, della funzione cognitiva, dello sguardo, della visione e/o neglet. Diagnosi clinica di ictus ischemico determinante un deficit neurologico misurabile del linguaggio, della funzione motoria, della funzione cognitiva, dello sguardo, della visione e/o neglet. Lictus ischemico è definito come un evento caratterizzato da un deficit neurologico focale acuto ad esordio improvviso ritenuto essere causato da ischemia cerebrale, dopo che una TAC ha escluso una emorragia. Esordio dei sintomi noto e definito entro 3 ore dallinizio della somministrazione della terapia trombolitica Esordio dei sintomi noto e definito entro 3 ore dallinizio della somministrazione della terapia trombolitica

38 CRITERI DI INCLUSIONE (SITS-MOST) I sintomi dellictus sono presenti da almeno 30 minuti in assenza di significativo miglioramento prima del trattamento. I sintomi vanno distinti da un episodio di ischemia generalizzata (es. sincope), una crisi epilettica o emicranica I sintomi dellictus sono presenti da almeno 30 minuti in assenza di significativo miglioramento prima del trattamento. I sintomi vanno distinti da un episodio di ischemia generalizzata (es. sincope), una crisi epilettica o emicranica I pazienti sono desiderosi di ricevere la terapia trombolitica e forniscono il loro consenso informato relativamente alla raccolta dei dati e delle procedure del follow-up. I pazienti sono desiderosi di ricevere la terapia trombolitica e forniscono il loro consenso informato relativamente alla raccolta dei dati e delle procedure del follow-up.

39 SOSPETTO ICTUS Valutazione generale immediata: < 10 minuti ABC e segni vitali Somministrare O2 con cannula nasale Accesso venoso: campione di sangue per conta cellule, elettroliti, coagulazione Glucostix: trattare ipoglicemia ECG, valutando eventuale aritmia Chiamare il neurologo (a meno che sia già previsto nellorganico del DEA) LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

40 SOSPETTO ICTUS Valutazione neurologica immediata: < 25 minuti Storia clinica Valutare ora inizio sintomi (<3 ore per fibrinolisi) EOG EN: livello di coscienza (eventuale GCS) livello di gravità (NIHSS o scala Hunt Hess) livello di gravità (NIHSS o scala Hunt Hess) Richiedere TC urgente senza contrasto Leggere TC (ΔT max arrivo/lettura TC<45 minuti) LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

41 Esami ematici urgenti: - emocromo con piastrine - glicemia - aPTT - INR, Attività protrombinica, (fibrinogeno) - azotemia, creatininemia - sodio, potassio - transaminasi, CPK, LDH - troponina - HCG urinaria (nelle donne in età fertile)

42 Parametri vitali: –Pressione arteriosa –temperatura –polso –respiro ECG Peso (KG) NIHSS (1° valutazione)

43 Scala di valutazione neurologica in fase acuta Scala che misura la gravità: NIH Stroke Scale (NIHSS) Tempo di somministrazione 10 minuti

44 NIH Stroke Scale = Scala di valutazione neurologica in fase acuta NIHStroke Scale: esplora Stato di coscienza Visione Movimenti extraoculari Paralisi del facciale Forza degli arti Atassia Sensibilità Linguaggio

45 NIH Stroke Scale = Scala di valutazione neurologica in fase acuta NIHSS: 15 item con score a 3 o 4 punti (42 punti totali) –NIHSS = 0esame normale –NIHSS 1-7deficit neurologici lievi –NIHSS 8-14deficit moderati –NIHSS > 15deficit gravi

46 la TC mostra emorragia parenchimale o subaracnoidea Sì NO CONSULTARE NEUROCHIRURGO

47 la TC non mostra emorragia parenchimale o subaracnoidea Probabile ictus ischemico acuto Rivedere TC: eventuali segni precoci > 1/3 ACM? EN: deficit variabile o in rapido miglioramento? Ci sono criteri di esclusione per trombolisi? Rivedere i dati: siamo > 3 ore dallesordio dei sintomi? LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

48 Se la risposta è sì ad uno o più tra i precedenti quesiti Terapia standard Considerare altre condizioni che richiedano trattamento LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

49 Se la risposta è no a tutti i precedenti quesiti IL PAZIENTE RIMANE CANDIDATO PER LA TROMBOLISI Rivedere rischi/benefici col paziente e/o la famiglia e ottenere consenso informato scritto LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

50 CONSENSO INFORMATO Consenso informato del SIST-MOST Consenso informato aziendale a trattamento farmacologico Afasia ? Paresi arto sup dx ? Alterazione dello stato di coscienza ?

51 Iniziare trattamento ( Δ T ottimale arrivo/trattamento < 60 min) r-tPA (Actilyse f 20 mg oppure f 50 mg) 0.9 mg/Kg (max 90 mg), il 10% in bolo di 1 minuto, il resto infusione di 60 minuti Monitorare stato neurologico: infusione: ogni 15 minuti per 6 ore: ogni 30 minuti per 6 ore: ogni 30 minuti per 16 ore: ogni 60 minuti per 16 ore: ogni 60 minuti LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

52 DOSAGGIO rt-PA Peso paziente in kg Mg rt-PA Dose totale (dosa massima 90 mg) mg totali x 0,1 mg totali x 0,9 mg da sommnistrare in bolo mg da somministrare in 60 minuti

53 TRATTAMENTO Controllo del quadro clinico prima dellinizio del trattamento Registrazione parametri vitali allinizio dellinfusione Calcolo del dosaggio Registrazione orario dellinizio dellinfusione Determinazione orari delle successive valutazioni

54 In caso di: peggioramento neurologico, peggioramento neurologico, grave cefalea, grave cefalea, ipertensione acuta, ipertensione acuta, nausea o vomito nausea o vomito INTERROMPERE IL TRATTAMENTO SE ANCORA IN CORSO ESEGUIRE TC DURGENZA IN QUALUNQUE MOMENTO SI MANIFESTINO I SINTOMI SOPRADESCRITTI In caso di emorragia valutazione neurochirurgica e, se indicato, svuotamento chirurgico, dopo normalizzazione dei parametri coagulativi valutazione neurochirurgica e, se indicato, svuotamento chirurgico, dopo normalizzazione dei parametri coagulativi LINEE GUIDA SPREAD (stesura 15 marzo 2005)

55 GESTIONE DEL PAZIENTE NELLE 24 ORE DOPO IL TRATTAMENTO Monitoraggio clinico –Valutazione neurologica: nelle prime 2 ore ogni 15 minuti nelle successive 6 ore (3-8° ora) ogni 30 minuti successivamente (9-24°ora) ogni 60 minuti Monitoraggio strumentale

56 GESTIONE DEL PAZIENTE NELLE 24 ORE DOPO IL TRATTAMENTO Monitoraggio dei parametri vitali: –Polso –ECG –Respiro –Saturimetria –Temperatura –Pressione arteriosa (terapia dellipertensione)

57 Monitorare PA: per 2 ore: ogni 15 minuti per 6 ore: ogni 30 minuti per 6 ore: ogni 30 minuti per 16 ore: ogni 60 minuti per 16 ore: ogni 60 minuti Misurazioni più frequenti in caso di PAS > 180 mmHg o PAD > 105 mmHg o PAD > 105 mmHg 1. PAD > 140 mmHg nitroprussiato di sodio (0.5 mcg/kg/min) 2. PAS > 230 o PAD mmHg (1) labetalolo* mg in bolo lento e.v. ripetibile ogni 20 mi fino a massimo 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2-8 mg/min (1) labetalolo* mg in bolo lento e.v. ripetibile ogni 20 mi fino a massimo 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2-8 mg/min (2) se la PA non è ben controllata con labetalolo considerare sodio nitroprussiato (2) se la PA non è ben controllata con labetalolo considerare sodio nitroprussiato LINEE GUIDA SPREAD (stesura 15 marzo 2005)

58 Saturazione mantenuta 95% (eventuale ossigenoterapia) Paracetamolo mg per os/via rettale ogni 4 ore se temperatura > 37,4°C Mantenere paziente a letto per 24 ore dopo linfusione, poi rivalutare non somministrare ASA o eparina nelle prime 24 ore

59 Non inserire catetere urinario, sondino naso-gastrico, catetere arterioso o venoso centrale per 24 ore se non assolutamente necessario TC cerebrale di controllo dopo 24 ore

60 PROTOCOLLO IN CASO DI EMORRAGIA SINTOMATICA Stop infusione rtPA (se tuttora in corso) Consultare Neurochirurgo in caso di emorragia intracranica Chiedere in urgenza: emocromo con piastrine, PT/INR, aPTT, fibrigeno, prove crociate (in genere non variazioni dei parametri emocoagulativi) Se necessario, eventuale somministrazione di plasma fresco congelato (2 unità ogni 6 ore per 24 ore dopo rt-PA), di piastrine (4 unità) o di fibrinogeno (se fibrinogeno < 150 mg/dl) Monitoraggio dopo ogni somministrazione

61 Fasi dellapprovazione del t-PA in Europa Approvazione immissione in commercio: Approvazione immissione in commercio: Germania Agosto 99 Germania Agosto 99 Richiesta mutuo riconoscimento: Settembre 2000 Richiesta mutuo riconoscimento: Settembre 2000 Opposizione di alcuni stati membri perché: Opposizione di alcuni stati membri perché: risultati del NINDS non replicati negli studi ECASS risultati del NINDS non replicati negli studi ECASS necessario aggiungere nel RCP ulteriori informazioni per garantire uso più sicuro del prodotto necessario aggiungere nel RCP ulteriori informazioni per garantire uso più sicuro del prodotto Pareri espressi da gruppo di esperti convocati ad hoc: Pareri espressi da gruppo di esperti convocati ad hoc: la meta-analisi Cochrane evidenzia che i risultati degli studi vanno nella stessa direzione la meta-analisi Cochrane evidenzia che i risultati degli studi vanno nella stessa direzione nuovo trial randomizzato < 3 ore inaccettabile (perché t-PA già nuovo trial randomizzato < 3 ore inaccettabile (perché t-PA già di routine in gran parte dei centri) di routine in gran parte dei centri) trial randomizzato nella finestra 3-4 ore accettabile (perché trial randomizzato nella finestra 3-4 ore accettabile (perché rischio/beneficio meno chiaro) rischio/beneficio meno chiaro)

62 Fasi dellapprovazione del t-PA in Europa Decisione dellEMEA (Settembre 2002) Autorizzazione allimmissione in commercio di Alteplase per il trattamento trombolitico dellictus ischemico per il trattamento trombolitico dellictus ischemico entro 3 ore dallesordio dei sintomi purché vengano entro 3 ore dallesordio dei sintomi purché vengano effettuati (a cura della B.I.): effettuati (a cura della B.I.): studio di monitoraggio post-marketing: SITS-MOST studio di monitoraggio post-marketing: SITS-MOST studio randomizzato/controllato nella finestra studio randomizzato/controllato nella finestra 3-4 ore: ECASS III 3-4 ore: ECASS III AIC in Italia: D.M. 24 luglio 2003 G.U. N° Agosto 2003

63 N° Paesi partecipanti 14 N° centri attivi 287 N° pazienti trattati 6483 Inizio: Europa: Dic 2002 Inizio: Europa: Dic 2002 Italia: Mar 2004 Italia: Mar 2004 Fine: All: Apr 2006 Fine: All: Apr 2006

64 SITS-MOST European Union + Norway, Switzerland & Iceland

65 SITS-MOST: metodi - 1 Fase Clinica : IV Fase Clinica : IV Criteri inclusione/esclusione: come nei trial precedenti Criteri inclusione/esclusione: come nei trial precedenti (riportati nel bugiardino) (riportati nel bugiardino) Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min Dati di base Dati di base demografici (età, sesso) demografici (età, sesso) tempi: ora esordio, ora arrivo, ora TC, ora terapia tempi: ora esordio, ora arrivo, ora TC, ora terapia stato neurologico alla scala NIHSS stato neurologico alla scala NIHSS TAC prima del trattamento TAC prima del trattamento

66 SITS-MOST: Metodi - 2 Variabili di esito clinico: Variabili di esito clinico: primaria - sicurezza:SICH* a 36 ore primaria - sicurezza:SICH* a 36 ore mortalità a 3 mesi mortalità a 3 mesi secondaria - efficacia: Rankin 0-2 a 3 mesi secondaria - efficacia: Rankin 0-2 a 3 mesi Statistica: analisi osservazionale e descrittiva Statistica: analisi osservazionale e descrittiva confronto storico di percentuali (con I.C. 95% ) confronto storico di percentuali (con I.C. 95% ) di SICH, morte e invalidità con quelle riportate in pazienti trattati con t-PA nei precedenti studi (RCT) pazienti trattati con t-PA nei precedenti studi (RCT) * A. PH2 o PHr2 + 4 punti NIHSS (secondo protocollo SITS-MOST) B. qualunque sanguinamento + 1 punti NIHSS (secondo RCT) B. qualunque sanguinamento + 1 punti NIHSS (secondo RCT) C. qualunque sanguinamento+ 4 punti NIHSS (secondo studiECASS) C. qualunque sanguinamento + 4 punti NIHSS (secondo studi ECASS)

67 Risultati: dati di base VariabiliSITS-MOSTN=6483 RCT Placebo N = 465 RCT t-PA N=464 Età, media (±DS) 68 (59-75) 67 (59-74) 69.6 (61-75) % donne NIHSS, media (range) 12 (8-17) 14 (9-19) 13 (8-18) Ipertensione Diabete Fibrillazione atriale Cardiopatia Precedente ictus Aspirina Glicemia, mg/dl 116 ( ) 124 ( ) 119 ( ) PAS, mmHg 150 ( ) 152 ( ) 156 ( ) PAD, mmHg 81 (74-90) 86 ( ) 84 (78-92)

68 SITS-MOST: aree grigie Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

69 SITS-MOST: aree grigie Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

70 Dati epidemiologici Incidenza ictus ischemico in Italia: Incidenza ictus ischemico in Italia: circa nuovi casi/anno circa nuovi casi/anno Pazienti potenzialmente trattabili: Pazienti potenzialmente trattabili: circa /anno circa /anno Pazienti trattati nel SITS-MOST: Pazienti trattati nel SITS-MOST: circa 300/anno circa 300/anno 0.2% del totale dei pazienti con 0.2% del totale dei pazienti con ictus ischemico ictus ischemico 1.5% dei pazienti trattabili 1.5% dei pazienti trattabili

71 Attualmente In tutta Europa, Italia compresa, meno del 2% dei pazienti con ictus ischemico vengono trattati con trombolisi Attualmente In tutta Europa, Italia compresa, meno del 2% dei pazienti con ictus ischemico vengono trattati con trombolisi Lidentificazione/implementazione di nuovi Lidentificazione/implementazione di nuovi centri specializzati nel trattamento delle malattie cerebrovascolari, nei quali eseguire la trombolisi centri specializzati nel trattamento delle malattie cerebrovascolari, nei quali eseguire la trombolisi Progetto SITS 5% : arrivare nel 2009 a Progetto SITS 5% : arrivare nel 2009 a trattare almeno il 5% dei pazienti con ictus in tutta Europa trattare almeno il 5% dei pazienti con ictus in tutta Europa

72 SITS-MOST: aree grigie Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

73 Esito clinico (%) Età > 80 (N=977) Età 80 (N=11.500) SICH*9.0(7.3-11)7.3( ) Mortalità entro 3 mesi 27.8( )13.9( ) Indipendenza a 3 mesi 27.4( )48.9( ) * 1 punto NIHSS + qualunaue sanguinamento Pazienti > 80 anni vs pazienti 80 anni (SITS-ISTR)

74 Fase Clinica: IIIb Fase Clinica: IIIb Pazienti: età > 80 anni, 3 ore dallesordio dei sintomi Pazienti: età > 80 anni, 3 ore dallesordio dei sintomi Criteri inclusione/esclusione: come nel SITS-MOST più Criteri inclusione/esclusione: come nel SITS-MOST più NIHSS > 17 NIHSS > 17 glicemia > 200 mg/dl (valori di mg/dl possono glicemia > 200 mg/dl (valori di mg/dl possono essere considerati se scendono < 200 mg/dl con terapia essere considerati se scendono < 200 mg/dl con terapia ipoglicemizzante prima della somministrazione della ipoglicemizzante prima della somministrazione della terapia in studio) terapia in studio) Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min Confronto: terapia standard Confronto: terapia standard Thrombolysis in Elderly Stroke-TEST

75 Misure di esito clinico: Misure di esito clinico: primaria - efficacia: primaria - efficacia: mRS 0-2 a 90 giorni mRS 0-2 a 90 giorni secondaria - sicurezza: secondaria - sicurezza: sopravvivenza a 90 giorni sopravvivenza a 90 giorni mortalità dovuta allictus mortalità dovuta allictus eventi avversi eventi avversi SICH: peggioramento clinico 1 punto alla NIHSS SICH: peggioramento clinico 1 punto alla NIHSS in presenza di qualunque tipo di sanguinamento in presenza di qualunque tipo di sanguinamento intracerebrale intracerebrale incidenza di erniazione cer. e di edema sintomatico incidenza di erniazione cer. e di edema sintomatico parametri vitali parametri vitali Thrombolysis in Elderly Stroke-TEST

76 SITS-MOST: aree grigie Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

77 Studi di trombolisi oltre le 3 ore Studio T esordio terapiaSelezione pazienti ECASS III3-4.5 ore clinica; TAC IST 30-6 ore clinica; TAC DIAS3-9 ore clinica; RM DW/PW

78

79 Studio in doppio cieco tra alteplase e placebo; arruolati 821 paz Conclusioni: comparato con il placebo, lalteplase intravenoso somministrato tra 3 e 4,5 ore dopo linizio dei sintomi migliora significativamente loutcome clinico nei paz con ictus ischemico

80 Anche se i nostri risultati suggeriscono che il trattamento con alteplase può essere efficace in paz trattati da 3 a 4,5 ore dopo linizio dei sintomi di stroke, i paz dovrebbero essere trattati con alteplase prima possibile per massimizzare il beneficio Having more time does not mean we should be allowed to take more time


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