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Insufficienza renale cronica Sindrome determinata dalla riduzione progressiva ed irreversibile della massa renale (cioè del numero di nefroni) funzionante,

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1 Insufficienza renale cronica Sindrome determinata dalla riduzione progressiva ed irreversibile della massa renale (cioè del numero di nefroni) funzionante, e quindi delle molteplici funzioni del rene, come indicato dalla riduzione del filtrato glomerulare (GFR) - La sindrome uremica è dovuta non solo alla riten- zione delle scorie azotate, ma anche alla perdita delle altre funzioni del rene, con alterazioni del ricambio idro-elettrolitico, dell’equilibrio acido-base, del metabolismo lipidico e glucidico, dell’omeostasi circolatoria e dell’eritropoiesi; ciò si ripercuote su tutte le cellule dell’organismo e quindi sui più svariati organi ed apparati Funzioni del rene 1) Eliminazione: Escrezione urinaria, catabolismo tubulare 2) Regolazione del volume e della composizione del liquido extracellulare (ed intracellulare) 3) Funzioni endocrino-metaboliche

2 Diagnosi di insufficienza renale Riduzione del GFR Misurazione del GFR

3 Misurazione del filtrato glomerulare Stima del filtrato glomerulare (eGFRcreat, eGFRcys, eGFRcreat-cys) Non è consigliabile basarsi solo sul valore della creatininemia per stimare il GFR Altri marcatori: cistatina C

4 cronica Diagnosi di insufficienza renale cronica Documentata riduzione del GFR da almeno 3 mesi Segni di uremia da almeno 3 mesi Riduzione bilaterale delle dimensioni dei reni (dimensioni non ridotte: nefropatia diabetica, amiloidosi renale, malattie cistiche del rene) Segni e sintomi di osteodistrofia renale Segni spesso presenti ma di per se non diagnostici Poliuria “pallida”, nicturia Ipertensione, ipervolemia, edemi Ematuria, proteinuria, cilindruria Anemia Iperfosfatemia, ipocalcemia

5 CKD - ecografia

6 CKD - TC

7 Radiografia delle mani di un paziente con osteodistrofia renale. Osteroporosi diffusa. Riassorbimento delle falangi distali, meglio evidente nel 1° e 2° dito della mano dx. Riassorbimento osseo subperiosteo delle II falangi del 2° e 3° dito, sul lato radiale. Calcificazioni dei tessuti molli sul versante radiale dell’articolazione interfalangea prossimale del 2° dito della mano sinistra

8 Cilindri grandi dell’IRC eritrocitario cereo

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10 Definizione di malattia renale cronica

11 Albuminuria Altre alterazioni del sedimento urinario Segni di alterata funzione tubulare Alterazioni istologiche

12 Alterazioni strutturali evidenziabili con tecniche di imaging Trapianto

13 La causa della CKD:  influenza la prognosi (velocità di declino del GFR)  influenza le manifestazioni cliniche e le complicanze  determina la terapia specifica e la sua efficacia

14 Malattia renale cronica: categorie di GFR (ex stadi)

15 Malattia renale cronica Categorie di albuminuria

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17 Malattia renale cronica StadioGFR Preva- lenza USA % Stima Italia N x Danno renale con GFR normale o  > Danno renale con GFR lievemente  Moderata  GFR Severa  GFR Pre-uremia/ Uremia <15 o Dialisi0.150

18 Conseguenze metabolico-cliniche alterazioni legate alla malattia di base

19 Rischio relativo di mortalità globale, mortalità CV, ESRD, AKI e progressione in base al GFR

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22 IRC lieve – moderata: significato clinico Sviluppo di insufficienza renale terminale, che richiede una terapia sostitutiva (dialisi o trapianto). Poiché gli individui con CKD sono spesso anziani ed il declino del GFR è lento, molti pazienti non raggiungono lo stadio terminale Aumento degli eventi cardiovascolariAumento degli eventi cardiovascolari La riduzione del GFR determina numerose complicazioni: - ipertensione - anemia - malnutrizione - osteodistrofia - neuropatia - riduzione della qualità della vita - ……..

23 IRC lieve – moderata: significato clinico Il problema principale è comunque l’aumento della mortalità e morbilità CV La nefropatia cronica lieve-moderata è paragonabile o addirittura peggiore del diabete (aumento del rischio di almeno 4 volte) e comporta ulteriori complicanze (ipertensione, dislipidemia) che aumentano il rischio CV

24 Cause di morte nei pazienti con ESRD Dati USA - NKF I pazienti con ESRD non muoiono di uremia, ma di malattie cardiovascolari, come la popolazione generale

25 dato globalediabetenon diabete PG2,82,882,62,6 dialisi 91,2 (X 35) 110,9 77,8 trapianto5,45,411,13,93,9 From M.J. Sarnak and A.S. Levey. J Am Soc Nephrol. 9:160A, 1998 mortalità cardiovascolare (‰ per anno) nei pazienti con ESRD Età anni - PG: popolazione generale Il rischio CV di questi pazienti è peraltro elevatissimo

26 CKD – problematiche clinico- terapeutiche Trattamento della malattia di base Prevenzione/riduzione del rischio CV Prevenzione della progressione Prevenzione e trattamento delle complicanze Terapia sostitutiva dell’IRC terminale

27 Prevenzione e terapia delle complicanze cardiovascolari Indispensabile in ogni fase della nefropatia cronica In assenza di informazioni specifiche, valgono le misure applicate per la prevenzione e terapia delle malattie CV nella popolazione generale (fumo, lipidi, pressione arteriosa, ecc.) ricordando che per la stima del rischio la nefropatia cronica è un equivalente CV Prevenzione e terapia della CKD e della sua progressione sono misure preventive del rischio CV

28 Progressione della nefropatia Nel paziente con riduzione della funzione renale si innescano in genere meccanismi autonomi che determinano la progressione dell’IRC fino allo stadio terminale, anche se la malattia di base diviene inattiva.

29 Ipertensione glomerulare ed aumento del passaggio di proteine plasmatiche attraverso la membrana glomerulare nella progressione della nefropatia

30 ALTRI FATTORI CHE INFLUENZANO LA PROGRESSIONE VERSO L’IRC TERMINALE Ipertensione arteriosa (  ) Iperglicemia (  ) Dislipidemia (  ) Obesità (  ) Iperfosfatemia Iperfosfatemia (  ) Fumo (  ) Dieta iperproteica (  ) Acidosi (  ) Anemia (  ) Malattie concomitanti, soprattutto quelle CV (  ) (  ): correggibile (più o meno facilmente)

31 Prevenzione della progressione Trattamento della malattia di base Riduzione della pressione arteriosa con farmaci attivi sulla pressione glomerulare Riduzione della proteinuria Riduzione dell’apporto di proteine (*) Correzione della dislipidemia Riduzione del peso corporeo Correzione precoce dell’anemia (*) indicata solo nelle forme proteinuriche

32 Fisiopatologia dell’IRC 1 Deficit di eliminazioneConseguenze Ritenzione dei prodotti non volatili del catabolismo cellulare che normalmente sono eliminati (o metabolizzati) dal rene Conseguenze: anoressia, nausea, prurito, pericardite, polineuropatia, encefalopatia piastrinopatia Alterazioni endocrino- metaboliche Conseguenze  calcitriolo  ipocalcemia, osteodistrofia  eritropoietina  anemia  renina  ipertensione, ritenzione di sodio, scompenso cardiaco

33 Fisiopatologia dell’IRC 2 Alterazione dell’equi- librio idroelettrolitico ed acido-base Conseguenze  acqua  ritenzione idrica, iponatremia  sodio  espansione della volemia e del compartimento interstiziale, ipertensione, edemi, scompenso cardiaco  potassio  iperkaliemia  bicarbonato  acidosi metabolica, osteodistrofia  magnesio  ipermagnesiemia, osteodistrofia  fosfato  iperfosfatemia, osteodistrofia

34 Meccanismi di adattamento alla riduzione della funzione renale A: creatinina B: urea, fosfato, potassio, acido urico, idrogeno, ecc. C: sodio, acqua

35 Teoria del “nefrone integro” Nel rene insufficiente, la normale popolazione nefronica è sostituita da un numero di nefroni ridotto ed eterogeneo per entità del danno e livello di GFR. Ciò nonostante, in ciascun nefrone le funzioni glomerulare e tubulare rimangono ben integrate, analogamente a quanto si verifica nel rene sano. In altri termini, l’aumento del SNGFR nei nefroni residui si associa ad un incremento del riassorbimento prossimale di acqua e sodio, così che al segmento distale giunga una quantità di ultrafiltrato tale da permettere la “normale” regolazione dell’escrezione di acqua e soluti (il bilancio glomerulo-tubulare viene cioè mantenuto)

36  Il mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica impone che che la riduzione del GFR globale si associ ad un proporzionale aumento dell’escrezione frazionale di acqua ed elettroliti (ovvero che vi sia una riduzione proporzionale del riassorbimento tubulare) un prezzo da pagare  Ciò richiede l’intervento dei meccanismi neuro- endocrini fisiologicamente preposti alla regolazione del bilancio idro-elettrolitico. L’attivazione cronica di questi meccanismi comporta tuttavia un prezzo da pagare in termini di alterazioni dell’omeostasi, dei sistemi neuroendocrini preposti alla sua regolazione e della funzione dei vari organi ed apparati

37 Ipertensione Conseguenze Progressione della nefropatia Complicanze cardiovascolari  dirette (ipertensive)  indirette (aterosclerotiche) Cause Ritenzione idrosodica con espansione della volemia  Ritenzione idrosodica con espansione della volemia  Iperproduzione di sostanze ipertensivanti  (renina, endotelina-1)  Attivazione del SNS afferente intrarenale  Ridotta produzione di sostanze ad azione ipotensiva  (prostaglandine, nitrossido)  Ipertensione essenziale preesistente

38 Caratteristiche dell’ipertensione nell’IRC  severa  non dipper  sodio-sensibile

39 In sintesi  Target pressorio: < 140/90 mmHg nei pazienti con AER normale, < 130/80 mmHg nei pazienti con AER aumentata, < 125/75 mmHg nella sindrome nefrosica ed in altre situazioni in cui la proteinuria marcata conferisce un rischio elevato  farmaci di prima scelta: ACE-inibitori o sartanici  spesso necessari più farmaci di classe diversa  apporto di sodio < 90 mmol/die (2 g/die ovvero NaCl 5 g/die) e/o diuretici

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41 Alterazioni del metabolismo del calcio e del fosfato ed iper- PTH secondario

42 Alterazioni del metabolismo Ca – P ed iperparatiroidismo secondario

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44 Osteodistrofia renale, forme cliniche IRC moderata e severa:  OD “ad alto turnover” (iperparatiroidismo, acidosi)  Osteomalacia (deficit di calcitriolo non trattato)  Forme miste IR terminale:  OD “ad alto turnover” (iperparatiroidismo, acidosi)  Osteodistrofia “a basso turnover”: a) ridotta secreziona di PTH (da eccesso di calcitriolo, calcio e/o chelanti del fosfato?) b) intossicazione da alluminio  Amiloidosi (beta 1 microglobulina)  Forme miste

45 Iperparatiroidismo secondario

46 46 Turnover osseo normale PTH* 150–300 pg/ml [16–32 pmoli/l] Osteite fibrosa cistica > 300 pg/ml [> 32 pmoli/l] Forme cliniche dell’osteodistrofia renale *Espresso come livelli di paratormone intatto (iPTH) Malattia da basso turnover osseo < 150 pg/ml [< 16 pmoli/l] Malattia adinamica dell’osso Lesioni miste Osteomalacia

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48 48 Calcificazione cardiovascolare (CV) Riprodotto per concessione da Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 2002;39:695–701 Calcificazione estesa nella porzione media e distale dell’arteria coronaria anteriore sinistra (donna di 70 anni affetta da nefropatia allo stadio terminale)

49 49 Calcificazioni extrascheletriche: calcificazione dei tessuti molli Spalla Pollice Riprodotto per concessione da Flöge J. Kidney Int Forum In press

50 50 Arteriolopatia uremica calcemica Riprodotto per concessione da Fine A, Zacharias J. Kidney Int 2002;61:2210–7

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52 Prevenzione e trattamento Iperparatiroidismo secondario nei pazienti con IRC lieve-moderata Controllo fosforemia ( 3.0 mg/dl mg/dl ) - Restrizione apporto dietetico di fosforo (800 mg/die) - Chelanti del fosfato Controllo calcemia (9.0 mg/dl mg/dl) - Supplementazione di calcio 1-2 gr/die

53 CHELANTI DEL FOSFORO Sali di Alluminio (usati solo per le forme acute gravi) Sali di Calcio Sali di Magnesio CHELANTI senza calcio e alluminio SEVELAMERSEVELAMER SALI di FERRO TRIVALENTISALI di FERRO TRIVALENTI CARBONATO di LANTANIOCARBONATO di LANTANIO

54 Prevenzione e trattamento Iperparatiroidismo secondario nei pazienti con IRC lieve-moderata 2 Uso metaboliti attivi Vit. D - Calcitriolo ( μg/die) : - bambini - PTH in progressivo aumento - IRC di lunga durata - 25(OH)vitaminaD 3 (se carenza di Vit. D < 20 ng/ml)

55 Ulteriori misure per il controllo di calcemia e fosforemia nei pazienti in Dialisi Dose dialitica adeguata - Kt/V urea > Dialisi: durata HD - > n.ro trattamenti HD Modulazione dei livelli di calcio e fosfato nel dializzato NB – nei pazienti in dialisi la dieta – essendo iperproteica – non permette una riduzione marcata dell’apporto di fosfato!

56 CALCIOMIMETICI Cinacalcet (Mimpara ®), confezioni da 28 cpr da 30, 60 e 90 mg – costo € 285,35, 526,80 e 790,21 ANALOGHI DEL CALCITRIOLO NON CALCEMIZZANTI: PARACALCITOLO FARMACI RECENTI PER IL TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DEL METABOLISMO Ca-P

57 Anemia In genere si manifesta quando il GFR è  30 – 40 ml/min (creatininemia  2 mg/dl) Cause –Deficit di eritropoietina –Carenza di ferro –Carenza di acido folico ed altre vitamine vitamine –Malnutrizione proteica –Infezioni-infiammazione cronica –Riduzione della vita media dei GR (da tossine uremiche) –Perdita di sangue (dialisi, emorragia occulta) –Intossicazione da alluminio (nel dializzato) Conseguenze –Riduzione della sopravvivenza –Ipertrofia/scompenso ventricolare sinistro –Riduzione della qualità della vita (capacità lavorativa fisica e psichica, funzioni cognitive, funzione sessuale)

58 Diagnosi di anemia dovuta alla CKD  Anemia normocitica e normocromica,  reticolociti bassi,  parametri del metabolismo del ferro normali,  non segni di emolisi

59 Terapia con eritropoietina Il trattamento deve mirare ad ottenere un livello di Hb > 11 ma < 12 g/dL. Valori di Hb superiori al target hanno un effetto presumibilmente benefico sulla qualità della vita, ma comportano un aumento degli eventi cerebrovascolari e della trombosi dell’accesso vascolare

60 Potassio E’ il catione più abbondante dell’organismo, regola le funzioni intracellulari e l’eccitabilità del tessuto neuromuscolare. In condizioni normali, la kaliemia è compresa tra 3,5-5,5 mEq/l. Il rapporto tra potassio intra- ed extracellulare determina l’eccitabilità neuromuscolare. Poiché solo una piccola porzione del potassio è extracellulare, l’eccita- bilità neuromuscolare si alterata per variazioni anche modeste della concentrazione del potassio nel siero > 7 mEq/L). In caso di iperkaliemia si hanno disturbi neuro- muscolari e cardiaci fino alla paralisi muscolare e/o alla morte improvvisa (per arresto sinusale). Assunzione di potassio = mE/die Eliminazione di potassio: GFR 120 ml/min = 700 mEq/die GFR 20 ml/min = 115 mEq/die

61 Iperkaliemia E’ forse la più temibile complicanza acuta nel paziente in dialisi. E’ più rara, soprattutto in forma sintomatica, nel paziente con CKD severa, ed in tal caso è dovuta al concorso di altre cause (in aggiunta al basso GFR) Il paziente in dialisi peritoneale ha un rischio minore La principale manifestazione clinica dell’iper- kaliemia grave è la morte improvvisa per arresto sinusale

62 GFR < 20 ml/min Riduzione dell’escrezione renale Farmaci: ACE inibitori AII antagonisti Antagonisti aldosterone NSAID Potassio esogeno: Cibi e bevande Sostituti del sodio Sali di potassio Farmaci Trasfusioni Potassio endogeno: Emorragie GI Ematomi Lisi tumorale Rabdomiolisi Ipercatabolismo Shift intra- extracellulare Iperkaliemia

63 ECG: bradicardia, assenza dell’onda P in D II, slargamento del QRS in tutte le derivazioni, onde T aguzze nelle derivazioni inferiori e precordiali Iperkaliemia - ECG

64 Prevenzione e terapia  Riduzione dell’apporto di potassio  chelanti del potassio  Dialisi d’emergenza di caso di iperkaliemia grave  Misure atte a combattere l’iperkaliemia e/o i suoi effetti in attesa della dialisi

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66 Omeostasi idro-elettrolitica  Il rene è in grado di mantenere l’omeostasi idro- elettrolitica in presenza di valori di GFR (  5 ml/ min) inferiori a quelli in corrispondenza dei quali la ritenzione di residui azotati diviene incompa- tibile con la vita  L’incapacità a mantenere l’omeostasi idroelettro- litica è segnalata dalla contrazione della diuresi  Il rene insufficiente diviene progressivamente in- capace di far fronte a richieste omeostatiche che si allontanano dalla norma  Il mantenimento dell’omeostasi implica un adatta- mento funzionale (tubulare) per il quale viene “pagato un prezzo”

67 sodio l’escrezione renale del sodio è regolata da un complesso meccanismo costituito da “sensori” della volemia ed effet- tori neuroendocrini che modificano il riassorbimento tubulare del Na in modo da mantenere costante il bilancio del sodio

68 Bilancio del sodio nell’IRC Il bilancio del sodio è sostanzialmente conservato finché il GFR è > 5 – 10 ml/min. assunzione netta (mEq/die) GFR (ml/min) UNaV (mmol/die) Carico filtrato (mmol/die) Riassorbimento tubulare (%) 99,594,199,290,1 FeNa (%)0,55,90,89.9

69 Effetti delle variazioni dell’introito di sodio sul volume extracellulare nell’IRC

70 Alterazioni del metabolismo dell’acqua  Cause: Riduzione del GFR Aumento del carico osmotico per singolo nefrone Alterazioni dell’architettura della midollare (soprattutto nelle malattie tubulo-interstiziali) riduzione della sensibilità tubulare all’ADH Carico osmotico medio = 600 mOsm/die Diuresi isotonica = 2 L/die

71 Concentrazione e diluizione nell’IRC La capacità di concentrazione si riduce progressiva-mente con la riduzione del GFR  GFR = 120 ml/min, osmolalità massima = 1200 mOsm/L (bastano 0,5 L di urine/die per eliminare il carico osmotico)  GFR = 15 ml/min, osmolalità massima = 400 mOsm/L (occorrono 1,5 L di urine/die per eliminare il carico osmotico)  10 ml/min, osmolalità massima = 300 mOsm/L, urine isotoniche (occorrono 2 L di urine/die per eliminare il carico osmotico) Capacità di diluizione = 12% dell’acqua filtrata (12 ml/100 ml GFR)  GFR = 120 ml/min (acqua filtrata = 170 L/die); diuresi massima = 20 L/die  GFR = 15 ml/min (acqua filtrata = 21,5 L/die); diuresi massima = 2,6 L/die

72 Alterazioni del metabolismo dell’acqua Conseguenze:  poliuria isotonica (urine pallide)  nicturia  perdita della capacità di far fronte ad un aumento dell’introito di acqua (intossicazione da acqua) ovvero ad una riduzione dell’introito oppure a perdite extrarenali (ipovolemia, peggioramento acuto della funzione renale)

73 Acidosi Produzione di H + = 1 mmol/kg bw.die Funzioni del rene: recupero dei bicarbonati filtrati rigenerazione dei bicarbonati (ammoniogenesi) eliminazione degli acidi non volatili (solfati, fosfati, anioni organici) Alterazioni: riduzione della rigenerazione dei bicarbonati ritenzione degli acidi non volatili Conseguenze: Bilancio acido positivo (circa 10 mEq/die) Bilancio acido positivo (circa 10 mEq/die)

74 Acidosi 2 Meccanismi di compenso: Aumento dell’escrezione degli acidi “titolabili” (?) Utilizzo dei tamponi contenuti nell’osso Quadro clinico: Acidosi metabolica normocloremica (pH > 7,35, HCO 3 - ~ 15 mEq/L) con “gap anionico” acidosi metabolica ipercloremica in fase iniziale e soprattutto nella nefropatia diabetica e nelle malattie tubulointerstiziali (acidosi tubulare renale di tipo IV o ipoaldosteronismo iporeninemico)

75 Uremia

76 Soluti ritenuti nell’uremia

77 Sintomi uremici Lievi ModeratiSeveri AnoressiaNausea Insonnia Irrequietezza Riduzione della capacità di attenzione, dell’ideazione e della libidoVomito Astenia Faticabilità Sonnolenza Inversione ritmo sonno-veglia Instabilità emotiva Disturbi paranoici Riduzione delle funzioni cognitive Disturbi sessuali Prurito Disorientamento Confusione mentale Disturbi del comportamento e del linguaggio Ipotermia Mioclono Asterixis Convulsioni Stupore Coma

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