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1 AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

2 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo il MECCANISMO D’AZIONE INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA INIBIZIONE DEL METABOLISMO

3 La maggior parte di questi antibiotici interagisce con i ribosomi batterici, diversi dai ribosomi eucariotici, ed hanno azione specifica contro i batteri. RibosomiCoefficiente di sedimentazione Subunitàn° proteine specie di RNA batterici70S30S + 50S~ 5023, 16, 5 S eucariotici80S40S + 60S~ 8028, 18, 5.8, 5S INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA

4 catena polipeptidica in accrescimento Subunità 50S Cloramfenicolo: si lega alla subunità 50S e inibisce la formazione del legame peptidico Eritromicina: si lega alla subunità 50S e previene la traslocazione sul ribosoma Tetracicline: interfe- riscono con l'attacco del tRNA al complesso: mRNA-ribosoma. Subunità 30S tRNA mRNA Streptomicina: modifica la struttura della subunità 30S e causa delle distorsioni nella catena del messaggero che non può essere letto correttamente direzione dello scorrimento del mRNA sul ribosoma

5 INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA

6 AMINOGLICOSIDI Streptomicina Kanamicina Amikacina Neomicina Gentamicina Tobramicina Netilmicina

7 Sono antibiotici ad ampio spettro attivi nei confronti di batteri sia Gram- positivi che Gram-negativi. Sono generalmente molto polari e non passano facilmente gli involucri esterni dei batteri. Però sinergizzano con i  -lattamici e quando la parete è danneggiata viene facilitato l’assorbimento dell’aminoglicoside. Gli aminoglicosidi consistono di due o più aminozuccheri uniti da un legame glicosidico a un nucleo esoso che generalmente è in posizione centrale. AMINOGLICOSIDI

8 STRUTTURA E CARATTERISTICHE CHIMICHE Sono delle basi deboli solubili in acqua. Sono policationi a pH corporeo e passano in quantità ridotte la membrana cellulare. Provengono da: Micromonospora actinomyctes Gentamicina (gentamicin and netilmicin) Streptomyces griseus Streptomicina (streptomicina e diidrostreptomicina) Kanamicina (kanamycina, amikacina, e tobramicina) Neomicina (neomicina) Apramicina (farmaco veterinario)

9 Gli aminoglicosidi inibiscono la sintesi proteica legandosi alla porzione 16S rRNA del ribosoma batterico interferendo con il legame della FORMIL- METHIONYL-tRNA nelle subunità 30S. Questo impedisce l’inizio della sintesi proteica portando a morte le cellule batteriche. MECCANISMO DI AZIONE

10 IPOTESI SULL’AZIONE BATTERICIDA DEGLI AMINOGLICOSIDI

11 AMINOGLICOSIDI – Meccanismo d’azione

12 AMINOGLICOSIDI – Spettro antibatterico Poiché la loro penetrazione dipende da un trasporto attivo ossigeno-dipendente, gli aminoglicosidi hanno un’azione minima sui microrganismi anaerobi

13 AMINOGLICOSIDI – Farmacocinetica

14 AMINOGLICOSIDI – Indicazioni terapeutiche

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16 AMINOGLICOSIDI – Tossicità

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18 Fig. 1. Proposed mechanism of aminoglycoside (AG) toxicity at the level of the hair cell in the cochlea and utricle of the inner ear. After the AG enters the hair cell through mechano-electrical transducer channels, it forms a complex with a transition metal, in this case iron (Fe). These redox active complexes generate ROS/RNS including the superoxide anion radical, hydrogen peroxide, hydroxyl radical, peroxynitrite anion, etc. These reactants activate JNK (c-Jun N-terminal kinase) which then translocate (straus locates) to the nucleus to activate genes in the cell death pathway; these products are then transferred to the mitochondria (mito) where they promote the release of cytochrome c (Cyt c). In the cytosol, Cyt c triggers the activation of a series of caspases followed by apoptosis (programmed cell death) via what is referred to as caspase-dependent cell death. In addition to this caspase-dependent apoptotic pathway, AG may also kill cells via caspase-independent mechanisms AMINOGLICOSIDI – Ototossicità

19 AMINOGLICOSIDI Fattori di rischio per la Tossicità

20 MECCANISMI DI RESISTENZA 1)Produzione di enzimi che inattivano gli aminoglicosidi per adenililazione, acetilazione e fosforilazione 2)Incapacità ad entrare nella cellula batterica 3)Target proteico alterato

21 RESISTENZA BATTERICA AGLI AMINOGLICOSIDI

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25 For Waksman the discovery of streptomycin in 1944 and its effect on the tubercle bacillus accomplished with the collaboration of A. Schatz and confirmation by E. Bugie was a rich and satisfying fulfillment of many of his personal and altruistic aims. Ever practical, he established effective and congenial relations with Merck and Company, which developed liquid culture methods for production of bulk quantities of the microbial products during World War II. Patenting and licensing the promising ones, notably streptomycin, provided funds, 80 percent of which was assigned to Rutgers University to support research and eventually an associated Institute of Microbiology. He also soon arranged to have animal tests and clinical trials carried out at the Mayo Clinic to expedite the possible use in treating tuberculosis. Of the 20 percent of license funds accruing in his own name, one-half was later consigned to a foundation for research support.

26 The first clinical trial with a randomized intake in the history of medicine was started in 1946 by the British Medical Research Council. Because only a limited amount of SM was available in the United Kingdom, patients with advanced pulmonary disease could ethically be randomized to treatment with bed rest alone or bed rest plus 2 g SM daily. The results (Table 1) showed a substantial immediate advantage to the SM arm, but most patients developed Sm/resistant strains, and the results of a 5-year follow-up indicated that they had little eventual benefit compared with the control arm.

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29 STREPTOMICINA TOSSICITA’ Neurotossicità VIII n.c. Reazioni allergiche Blocco neuromuscolare Intolleranza locale (meningite chimica )

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31 AMFENICOLI Cloramfenicolo Tiamfenicolo

32 CLORAMFENICOLO Il cloramfenicolo è un antibiotico a largo spettro d’azione che è usato largamente in applicazioni topiche in oftalmologia e dermatologia.

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34 Cloramfenicolo - Spettro antibatterico

35 Cloramfenicolo - Farmacocinetica

36 Cloramfenicolo - INDICAZIONI

37 Cloramfenicolo - Tossicità

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39 Clortetraciclina Ossitetraciclina Tetraciclina Demeclociclina Metaciclina Doxiciclina Minociclina TETRACICLINE

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46 DOXICICLINA – Spettro antibatterico

47 DOXICICLINA – Farmacocinetica

48 DOXICICLINA – Indicazioni

49 DOXICICLINA – Tossicità

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52 Famiglia di antibiotici, estrattivi e semisintetici, caratterizzati da Anello lattone a elementi, a cui sono legati degli aminozuccheri e zuccheri. MECCANISMO D’AZIONE Esplicano la loro azione a pH alcalino Inibizione della sintesi proteica per legame delle sostanze a livello ribosomiale 50S, ed inibizione della traslocazione e peptidiltranferasi MACROLIDI

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54 A 14 atomi di carbonio A 15 atomi di carbonio A 16 atomi di carbonio Eritromicina Oleandomicina Roxitromicina Claritromicina Fluritromicina Azitromicina Spiramicina Iosamicina Miocamicina Rokitamicina

55 MACROLIDI

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57 ERITROMICINA INDICAZIONI Infezioni streptococciche - Infezioni stafilococciche - Profilassi malattia reumatica (II a scelta) - Infezioni da Mycoplasma P. - Polmonite da Legionella P - Difterite - Pertosse - Tetano - Sifilide - Acne - Amebiasi TOSSICITA’ Disturbi gastrointestinali Epigastralgie, Nausea, Vomito Epatotossicità Aumento transaminasi, ittero, febbre, leucocitosi (Estolato) Reazioni allergiche - Interferenze farmacologiche (Inibitore enzimatico) Instabile a pH gastrico. Formulata come estolato. Metabolizzata ed eliminata per via biliare

58 A 14 atomi di carbonio

59 CLARITROMICINA (Clacid  ) Stabile in ambiente gastrico. L'attività della Claritromicina è potenziata in vivo dalla sua favorevole distribuzione (alta concentrazione nei tessuti e organi e penetrazione intracellulare), che le conferisce un vantaggio nel trattamento di microorganismi che proliferano nelle cellule come Legionella, Clamydia e Toxoplasma. La sua biotrasformazione epatica avviene attraverso meccanismi enzimatici che possono andare incontro a saturazione. Dosi elevate aumentano l’emivita FARMACO DI PRIMA SCELTA NELLA ERADICAZIONE DI H.Pylori RESISTENZA Modificazioni ribosomiali riducenti l’affinità di legame

60 A 15 atomi di carbonio

61 AZITROMICINA (Zitromax  ) L’azitromicina è un macrolide con attività di poco inferiore rispetto all’eritromicina sui batteri Gram positivi, ma ha un’efficacia maggiore su alcuni Gram negativi compreso H. influenzae. A somiglianza della claritromicina, è stabile in ambiente gastrico. Le concentrazioni plasmatiche sono molto basse, ma quelle tessutali sono molto più alte. Ha una lunga emivita tessutale (70 ore) ed è consigliata la monosomministrazione giornaliera

62 A 16 atomi di carbonio Antibiotico naturale. Biodisponibilità 30% dopo somministrazione orale. Eliminata nel latte, nel sudore e nella saliva. Scarsa penetrazione BFP. IMPIEGO ELETTIVO NELLA TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Stesse indicazioni della eritromicina Iosamicina Miocamicina Rokitamicina Spiramicina

63 KETOLIDI INDICAZIONI La telitromicina possiede una spiccata attività nei confronti dei patogeni respiratori, in particolare, lo streptococco pneumoniae e lo streptococco pyogenes. Usata nel trattamento di infezioni dell’apparato respiratorio quali polmoniti di comunità, esacerbazione delle bronchiti croniche, sinusiti acute, tonsilliti e faringiti. EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI Diarrea, nausea, vomito, flatulenza, dolore addominale, alterazioni del gusto, vertigini e cefalea, stomatite, vampate, palpitazioni, sonnolenza, insonnia, nervosismo, rash, orticaria, prurito, offuscamento della vista ed eosinofilia. Raramente sono stati osservati ittero colestatico, parestesie, aritmie, ipotensione, colite da antibiotico. Controindicata durante l’allattamento, in soggetti con QT lungo e in concomitante terapia anti-aritmica. TELITROMICINA Meccanismo correlato a quello dei macrolidi. Legano anche i ribosomi mutati (cocchi resistenti)

64 LINCOMICINA (Lincocin , Cillimicina  ) Streptomyces linconensis LINCOSAMIDI Inibizione della sintesi proteica per legame alla subunità 50S del ribosoma batterico

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67 STREPTOGRAMINE

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69 QUINUPRISTIN - DALFOPRISTIN (Synercid  ) (RP 59500)

70 QUINUPRISTIN - DALFOPRISTIN (Synercid  ) (RP 59500)

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