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LINFOMA DI HODGKIN E LINFOMI NON HODGKIN Dr Silvia Bolis Clinica Ematologica - Ospedale S. Gerardo - Monza, IT 19/5/2015.

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1 LINFOMA DI HODGKIN E LINFOMI NON HODGKIN Dr Silvia Bolis Clinica Ematologica - Ospedale S. Gerardo - Monza, IT 19/5/2015

2 SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Patologie neoplastiche della linfocitopoiesi -espressione leucemica (LLA,LLC,HCL) -Espressione linfomatosa (Linfomi di Hodgkin,linfomi non Hodgkin -Con produzione di immunoglobuline monoclonali (gammopatie monoclonali,mieloma multiplo)

3 LINFOADENOPATIE definizione: linfonodi di dimensioni anormali (> 1,0-1,5 cm) linfonodi di consistenza anormale epidemiologia: eta’ > 40 anni: 4% rischio di tumore eta’ < 40 anni: 0.4% rischio di tumore linfoadenopatia localizzata:1 sola area interessata generalizzata:2 o piu’ aree interessate non contigue

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5 Cause piu’ frequenti di linfoadenopatia infezionitumori linfatici EBV linfoma di Hodgkin Toxoplasmosilinfoma non-Hodgkin Cytomegalovirus LLC Febbre da graffio di gattoLLA FaringiteLMA Tubercolosi Scarlattina tumori metastatici Varicella Zoster Virus melanoma HBVcarcinoma mammario HIVcarcinoma polmonare Rosoliacarcinoma gastrico parotitecarcinoma prostatico carcinoma renale malattie del collagene e vasculiti tumori del collo RA LES

6 Caso clinico Pts maschio di 23 anni Linfoadenopatia laterocervicale dx 3 cm Febbricola,dolore retrosternale se beve alcolici,tosse stizzosa All’emocromo leucocitosi neutrofila (WBC 15000 ANC 12514) VES 80

7 Thomas Hodgkin 1832 Hodgkin publishes his paper on lymphatic disease "On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen" Published in Medico-Chirurgical Transactions, the journal of the Medical and Chirurgical Society in London.

8 Hodgkin lymphoma

9 Il linfoma di Hodgkin è una neoplasia di origine linfoide B caratterizzata, dal punto di vista diagnostico, dalla presenza delle cellule di Hodgkin e di Reed-Sternberg, nel contesto di cellule infiammatorie e accessorie non neoplastiche. La natura e origine del LH è rimasta un enigma per almeno 150 anni. Linfomi di Hodgkin -definizione

10 LINFOMA DI HODGKIN Etiologia non è nota Incidenza :1 caso /100000 0.7% di tuttie le neoplasie in USA LH 11% di tutti i linfomi occidentali Descritta familiarità per la malattia Rischio stimato dalle 3 alle 9 volte in parenti di primo grado di pazienti affetti da HL Associazione Specifici alleli HLA e polimorfismi con rischio di malattia Età media 32 anni,è una delle malattie piu’ frequenti negli adolescenti e giovani adulti. Insorge in un singolo linfonodo o catena linfonodale e si diffonde per contiguità.

11 ISTOLOGIA Si esegue su biopsia di linfonodo, di massa mediastinica, ecc. Gli elementi che concorrono alla diagnosi sono: 1 – Riconoscimento di cellule patognomoniche Cellule di Reed- Sternberg: cellule di grandi dimensioni; cito-plasma ampio, acidofilo; due o più nuclei; mem-brana evidente, cromati-na finemente dispersa, voluminosi nucleoli Linfoma di Hodgkin I

12 Le cellule RS rilasciano fattori che inducono l’accumulo di linfociti reattivi,macrofagi e granulociti che tipicamente compongono piu’ del 90%delle cellule nella massa tumorale. Derivano dai cellule B dei centri germinativi o post germinativi.

13 ISTOLOGIA 2 – Popolazione cellulare di accompagnamento, costituita da elementi mononucleati Cellule di Hodgkin In base alla compo-sizione del “pabulum” citologico di accom- pagnamento, si deter-minano 4 istotipi: 1)Prevalenza linfocitaria 2)Cellularità mista 3)Deplezione linfocitaria 4)Sclerosi nodulare Linfoma di Hodgkin

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16 Transforming event(s) EBV? Germinal centre B cell RS cell Loss of apoptosis cytokines Inflammatory response Linfomi di Hodgkin -patogenesi

17 PATOGENESI L’attivazione del fattore di trascrizione NF-kb è un evento frequente nel LH classico e a sua volta attiva geni che promuovono la sopravvivenza e la proliferazione linfocitaria.In tal modo vengono salvati elementi B “crippled” che attraverso ulteriori eventi mutazionali favorirebbero la produzione di cellule RS Varie vie : -EBV - citochine e chemochine - “cross talk” patogeno tra cellule RS e reattive

18  Massa linfonodale non dolente con tendenza a riunirsi in pacchetti, ipomobile, con cute sovrastante normale.  Frequenza delle loclaizzazioni iniziali  superificiale laterocervicale o sporaclaveare (70-80%; sinistra 90%)  mediastinica 75%  ascellare 25-30%  para-aortica 30%  iliaci 20%  inguinali 15%  Milza 10%  Fegato 5%  Midollo osseo <5%  Diffusione per via linfatica > per continuità > per via ematica  Sintomi B (febbre, sudorazioni profuse, calo ponderale)  prurito “sine materia” Linfomi di Hodgkin - clinica

19 Linfoma di Hodgkin Diagnosi e stadiazione Biopsia linfonodale escissionale Esame obiettivo Ematochimica(emocromo,formula leucocitaria,piastrine,funz. renale ed epatica, VES,markers epatite B e C,HIV,elettroforesi proteica,dosaggio immunoglobuline,  2 microglobulina, profilo marziale PET TAC con mdc. Collo,Torace, Addome sup + inf. Biopsia osteomidollare

20 HD - Staging PET TAC mdc BIOPSIA OSSEA (opzionale)

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22 Stadiazione del linfoma

23 Stadiazio TNRGRD44L06A881H ne del linfoma di Hodgkin’s.

24 W.P. at presentation

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27 DIAGNOSI E TERAPIA LINFOMA HODGKIN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE Fase diagnostica Biopsia: otorinolaringoiatra chirurgo generale chirurgo toracico Esame istologico: anatomo-patologo Staging: radiologo (tac) medico nucleare ( pet) Fase pre-terapeutica Cardiologo :elettrocardiogramma+ecocardiogramma Pneumologo:spirometria Ginecologo:criopreservazione liquido seminale (presso altro ospedale) criopreservazione ovociti maturi (-casi selezionati) Chirurgo:posizionamento di catetere venoso centrale tipo porth-a-cath

28 DIAGNOSI E TERAPIA LINFOMA HODGKIN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE Fase terapeutica Programmma terapeutico:ematologo Programma radioterapico:radioterapista Follow up Controlli clinici e programmazione esami di laboratorio e strumentali:ematologo radiologo (tac) medico nucleare (pet) Controllo tossicità tardiva del trattamento radioterapista endocrinologo ginecologo cardiologo pneumologo

29 Gallamini et al. Haematologica 2006; 91(4)

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32 Relative incidence of NHL subtypes

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46 Donna, nata il 22-12-1950 Ex fumo, non patologie di nota in anamnesi. Dicembre 2008: comparsa di versamento ascitico, all’ecografia addome massa di pertinenza ginecologica. -PET stadiazione (prechirurgica): captazione a livello addomino-pelvica. Nel gennaio 2009 viene eseguita laparotomia e paracentesi (non disponibile chimico-fisico, non cellule maligne al citologico). Diagnosi di LINFOMA A CELLULE B MATURE, FOLLICOLARE, G1/3 su annessectomia sx, biopsie omentali e peritoneali. -TAC stadiazione (post chirurgica): massa mesenterica 22 x 8 x 9 cm, colata lomboartica e linfonodo 33 mm sede mammaria dx. -BOM: infiltrato linfomatoso 30% STADIO IV A extranodale FLIPI2: 3 (int-alto)

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49 LINFOMA FOLLICOLARE Insorge dalle cellule B dei centri germinativi ed è strettamente associato ad alterazioni cromosomiche che coinvolgono bcl2 T 14;18 è patognomonica -giustappone il locus IgH sul cromosoma 14 e il locus BCL2 sul cromosoma 18 -iperespressione di BCL2 che antagonizza apoptosi

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55 Waldenstrom’s Macroglobulinemia Indolent NH lymphoma Usually > 60years Characterised by proliferation of lymphoplasmatic and plasma cells monoclonal immunoglobulin M

56 Asymptomatic WM IgM > 30g/l Bone marrow lymphoma cells > 10% No symptoms No anaemia No viscosity problems No enlarged lymph nodes or spleen Risk of progression to symptomatic WM 6% per year Only 55% of patients with smouldering WM will progress within 5 years >> Follow up every 4-6 months Kyle RA et al.Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9(1):17-18.

57 Waldenström macroglobulinemia: genetics dictates clinical course Treon et al, Blood. 2014;123(18):

58 Waldenstrom macroglobulinemia Clinical manifestations Clone derivedIg derived

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60 Anemia Thrombocitopenia B-symptoms Adenopathy / Splenomegaly Neuropathy Hyperviscosity Cryoglobulinemia Waldenström Macroglobulinemia: Common Symptoms

61 IL TRATTAMENTO E’ RICHIESTO? ¼ dei pazienti è diagnosticato per caso ½ dei pazienti che non necessitano di trattamento alla diagnosi non ne avrà bisogno nei 3 anni successivi 1 paziente su 10 non avrà bisogno di trattamento per 10 anni

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63 RITUXIMAB: meccanismo d’azione R si lega selettivamente all’antigene di superficie CD20 dei linfociti B provocando la morte cellulare attraverso: CDC attività citotossica complemento mediata ADCC attività citotossica anticorpo dipendente cellulo mediata Apoptosi

64 Mechanism of action of Rituximab CD20 + B cell CD20 + B cell CD20 Macrophage, monocyte or NK cell Fc  RIIIa Rituximab Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)


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