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Andrea Dardis, PhD University Hospital “Santa Maria della Misericordia” Udine, Italy Genetica della malattia di Gaucher 55 CONGRESSO NAZIONALE SNO Como,

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1 Andrea Dardis, PhD University Hospital “Santa Maria della Misericordia” Udine, Italy Genetica della malattia di Gaucher 55 CONGRESSO NAZIONALE SNO Como, Aprile 2015

2  Circa 60 disordini dovuti a un difetto a carico di specifici enzimi lisosomiali o di proteine lisosomiali non enzimatiche transmembrana che determinano un accumulo di metaboliti non degradati all’interno dei lisosomi. LE/Lysosomes ER enzima Proteine di trasporto Vengono classificate in base al substrato accumulato Malattie da accumulo lisosomiale (LSD)

3 Malattia di Gaucher La malattia di Gaucher è la più frequente delle malattie d’ accumulo lisosomiale -1:600 (Ebrei Ashkenazi); 1:40,000 (Italia). Dovuta al deficit dell’ enzima b-glucosidasi acida (glucocerebrosidase) deputata alla degradazione del glucosilceramide. Eredità autosomica recessiva Accumulo di substrato (glucosilceramide ) al interno dei lisosomi.

4 Malattia di Gaucher

5 Gaucher disease Age at onset Childhood/ Infancy Childhood Adulthood Splenomegaly + → → +++ Hepatomegaly + → → +++ Skeletal disease/ - → → +++ bone crises Primary CNS disease Absent → +++ (1 st to 5 th decade) Lifespan 6 to 80+ years ~2 years 2 to 60 years Clinical Features Type 1 Type 2Type 3 Adulthood

6 Gaucher disease

7 Il gene 1q21 GBApsGBA psMTXMTX ATGATG Frequenti eventi di ricombinazione fra gene e pseudo-gene

8 MOLECULAR ANALYSIS OF GBA GENE Study of 188 unrelated alleles: 40 different mutations found, 5 alleles unknown  The most frequent genotypes are N370S/L444P (13.8%), N370S/N370S (10.6%) and L444P/L444P (8.5%)  The common N370S is present only in GD Type 1 patients

9 MOLECULAR ANALYSIS OF GBA GENE  Patients affected with the neuronopathic forms presented a restricted number of severe alleles The L444P is associate with the neurological phenotype

10 10 MOLECULAR ANALYSIS OF GBA GENE Study of 188 unrelated alleles: 40 different mutations found, 5 alleles unknown

11 [D409H; H255Q] Espressione in vitro dell’allele complesso La presenza di una seconda mutazione sullo stesso allele puo modificare il fenotipo

12 Analisi di aplotipi in 37 alleli D409H; H255Q L’allele D409H; H255Q è stato originato da un evento mutazionale comune N of alleles Santamaria R et al; Hum Mutat ; 29:58-67

13 Espressione in vitro delle muove mutazioni missenso In presenza di mutazioni non riportate in letteratura importante stabilire la patogenicità. Non sempre l’attività in vitro coincide con il fenotipo

14 Correlazione genotipo/fenotipo N370S/N370S Tipo 1 N370S/Altro L444P/mutazione “mild” Tipo 1 L444P/L444P Fenotipo Neurologico L444P/mutazione severa [D409H;H255Q]/[D409H;H255Q] Fenotipo Neurologico N188S/… Epilesia mioclonica R1311C/R131C Tipo 2 Solo possibile per mutazioni più frequenti

15 Diagnosi prenatale E’ possibile quando c’è un paziente diagnosticato in famiglia I genitori, entrambi portatori, hanno una probabilità ¼di avere un figlio affetto Mamma (portatrice) Papa (portatore) sanomalato portatore Diagnosi prenatale

16 Campione : Villo coriale (12^sett.) o amniociti (16^sett) Diagnosi biochimica : Analisi dell’ attività enzimatica Diagnosi molecolare : Analisi delle mutazioni del gene GAA presenti nella famiglia. Solo utile in famiglie in cui le 2 mutazioni sono state caratterizzate. Esclusione della contaminazione con DNA materno Diagnosi prenatale

17 17 GBA in 68 pazienti affetti da PD e 145 individui sani Frequenza di portatori nei pazienti affetti da Parkinson 17.4% vs 1% in soggetti sani Patient codeAllele 1Allele 2 512T369Mwt 522E326Dwt 549E326Kwt 710T369Mwt 1015E326Kwt 1051N370SWt 1117N370Swt 1157N370Swt 1173L444Pwt 1182I188Kwt 1191W184Rwt 1197W248Gfs*6wt Essere portatori di mutazioni in GBA risulta essere il principale fattore di rischio di carattere genetico associato all’ insorgenza di Parkinson

18 Bruno Bembi Giovanni Ciana Lucilla Parnetti Roberto Eleopra Ringraziamenti Stefania Zampieri Erika Malini Annalisa Pianta Milena Romanello Silvia Cattarossi Irene Zanin I pazienti e le loro famiglieI pazienti e le loro famiglie

19 MucopolisaccaridosiSfingolipidosiGlicoproteinosialtro MPS I (Hurler, Scheie) FabryFucosidosi Def Multiplo Sulfatasi MPS II (Hunter) Farber  − mannosidosi Def. Lipasi acida MPS III A (Sanfilippo A) Gangliosidosi GM1  -mannosidosi Galattosialidosi MPS III B (Sanfilippo B) Gangliosidosi GM2 (Tay Sachs) Schindler Glicogenosi II MPS III C (Sanfilippo C) Gangliosidosi GM2 (Sandhoff) SialidosiDannon MPS III D (Sanfilippo D) Gangliosidosi GM2 (def GM2A) Mucolipidosi II MPS IV A (Morquio A) Gaucher (def  glu) Mucolipidosi III MPS IV B (Morquio B) Gaucher (def Sap C) Mucolipidosi IV MPS VI (Maroteaux-Lamy) Krabbe Ceroidolipofuscinosi I MPS VII (Sly) Leucodistrofia metacr. (def ARSA) Ceroidolipofuscinosi II Leucodistrofia metacr (def. SapD) Ceroidolipofuscinosi 3 Niemann Pick A e B Ceroidolipofuscinosi 5 Niemann Pick C Ceroidolipofuscinosi 6 Ceroidolipofuscinosi 8 Deficit enzimatico Deficit di proteine non enzimatiche


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